CN106349149B - 一种由nhpi与酮类化合物直接偶联制备pino衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种由NHPI与酮类化合物直接偶联制备PINO衍生物的方法，该方法是在氮气保护下，酮类化合物与N‑羟基邻苯二甲酰亚胺和K2S2O8，在四烷基季铵盐催化下一锅反应，生成PINO衍生物；该方法在温和条件下一步反应高产率合成PINO衍生物，且成本低，操作简单，满足工业生产要求。

Description

一种由NHPI与酮类化合物直接偶联制备PINO衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种PINO衍生物的制备方法，特别涉及一种由NHPI与酮类化合物直接偶联制备PINO衍生物的方法，属于有机合成领域。
背景技术
多年来，自由基化学一直都是研究的热点，因为它在有机合成和工业应用中的确起着重要作用。本领域公知，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)能产生高反应活性的N-氧邻苯二甲酰亚胺(PINO)自由基，可以用作催化剂或参与各种类型的偶联反应。一些PINO化合物可以很容易地转化为相应的醇或羟胺类化合物，两者都是药物合成中非常有用的中间体。
目前，有报道采用有机过氧化物来以完成反应的相关报道，如下反应式。
然而，在这个报道的合成N-氧邻苯二甲酰亚胺(PINO)化合物的反应中用到了具有安全隐患的过氧化物，反应温度较高，产率较低，不仅成本高、破坏环境，也增加了潜在的危险。
发明内容
针对现有的合成PINO衍生物的方法存在采用高活性过氧化物作为氧化剂，且产率低，成本高，安全系数低，难以适用工业化生产等缺陷，本发明的目的是在于提供一种NHPI与酮类化合物原料在温和条件下一步反应高产率合成PINO衍生物的方法，该方法成本低，操作简单，满足工业生产要求。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种由NHPI与酮类化合物直接偶联制备PINO衍生物的方法，该方法是在氮气保护下，式1酮类化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺和K2S2O8，在四烷基季铵盐催化下一锅反应，生成式2PINO衍生物；
其中，
R1为芳基、芳杂环或烷基；
R2为芳基、烷基或氢。
优选的方案，R1为苯基、取代苯基、芳杂环或C1～C4烷基；R1较优选为苯基、氯苯基、氟苯基、烷氧基苯基、噻吩基或甲基。
优选的方案，R2为苯基、取代苯基、C1～C4烷基或氢；R2较优选为烷氧基苯基、甲基、乙基、丙基或氢。
最优选的方案，酮类化合物为以下结构式中一种：
优选的方案，反应的条件为：在70℃～90℃温度下反应8～16h；较优选在80℃温度下反应12h。
优选的方案，反应采用DCE和/或MeCN为溶剂，最优选为DCE。
优选的方案，四烷基季铵盐为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵中至少一种；较优选为四丁基碘化铵。
优选的方案，四烷基季铵盐用量为酮类化合物摩尔量的10～30％。
优选的方案，酮类化合物与NHPI的最佳反应摩尔比为1∶2。K2S2O8的相对用量为2.0equiv。
本发明的技术方案，在氮气保护下，酮类化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺和K2S2O8，在四丁基碘化铵催化下反应，生成PINO衍生物，反应方程式如下：
基于大量的实验总结以及参考先前文献报道，本发明提出了如下合理的反应机制。以苯丙酮和N-羟基邻苯二甲酰亚胺为原料，K2S2O8为氧化剂，四丁基碘化铵为催化剂，进行具体说明。
首先，四丁基碘化铵与K2S2O8离子交换生成过硫酸季铵盐，在加热作用下分解成季铵硫酸根自由基，季铵硫酸根自由基捕获N-羟基邻苯二甲酰亚胺的氢质子，生成N-氧基邻苯二甲酰亚胺自由基；一分子N-氧基邻苯二甲酰亚胺自由基捕获苯丙酮的α氢，生成苯丙酮自由基，一分子N-氧基邻苯二甲酰亚胺自由基与苯丙酮自由基偶联反应，生成目标产物；季铵硫酸根自由基捕获氢质子后生成季铵硫酸氢盐，与碘负离子交换后，转化成四丁基碘化铵，继续催化K2S2O8产生自由基；具体反应式如下：
通过在反应中加入BHT(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)或加入TEMPO，反应几乎得不到目标产物，进一步验证该反应为自由基反应机理；反应式如下。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明的技术方案首次以过硫酸钾为氧化剂，以季铵盐为催化剂，由酮类化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺一步高产率合成PINO衍生物，克服了现有技术中必须使用安全性能低的过氧化物作为氧化剂，且产率较低的缺陷。
2)本发明的技术方案通过一锅法一步反应生成PINO衍生物，步骤简单，流程短，产率高，有利于工业化生产。
3)本发明的技术方案反应条件温和，反应选择性高，满足工业生产要求。
4)本发明的技术方案可以在酮类化合物上修饰各种取代基团，很容易地转变成相应的醇或羟胺物产品，在药物中间体的应用具有重要意义。
具体实施方式
以下实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
以下实施例中的目标产物均为本领域常规的产物，都存在已有文献报道，本发明的实施例旨在重点介绍本发明的新型合成方法，目标产物表征可借鉴现有文献报道，这里不再介绍。
实施例1～8均按以下反应方程式进行：
将酮类化合物(0.5mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.0mmol)、K2S2O8(2.0equiv)、TBAI(10mol％)、DCE(2.0mL)加入到10mL反应容器中，通入氮气保护，加热至80℃反应12h，产物采用色谱柱分离。
实施例1
酮类化合物：
PINO衍生物：产率75％。
实施例2
酮类化合物：
PINO衍生物：产率72％。
实施例3
酮类化合物：
PINO衍生物：产率69％。
实施例4
酮类化合物：
PINO衍生物：产率55％。
实施例5
酮类化合物：
PINO衍生物：产率68％。
实施例6
酮类化合物：
PINO衍生物：产率67％。
实施例7
酮类化合物：
PINO衍生物：产率48％。
实施例8
酮类化合物：
PINO衍生物：产率40％。
对照试验组1～17：
将苯丙酮(0.5mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.0mmol)、K252O8(2.0equiv)、四烷基季铵盐、溶剂(2.0mL)加入到10mL反应容器中，通入氮气保护，加热至反应12h，产物采用色谱柱分离；各对照试验组的具体反应条件如表1所示。
具体反应方程式如下：
表1
TBAB(四丁基溴化铵)、TBAI(四丁基碘化铵)、TBAC(四丁基氯化铵)、TBAF(四丁基氟化铵)、TBAHS(四丁基硫酸氢铵)。
从上述表中可以看出，四烷基季铵盐催化剂的选择对反应的影响比较大，在其它条件相同的情况下，TBAB、TBAI、TBAC、TBAF作为催化剂，催化效率呈现一定规律变化，采用TBAI具有最佳的催化效率，如实验组1～4所示。而其它四烷基季铵盐催化剂的催化效率比TBAI也要低，如试验组5所示。而采用碘化铵无催化作用。
从上表还可以看出，溶剂的选择也直接影响反应的产率，发现采用DCE和乙腈等中等偏弱极性非质子溶剂中可以进行反应，而在强极性非质子溶剂和质子溶剂中几乎得不到产物，如实验组6～11。
从上表还可以看出，反应温度最好是在70℃以上，最好是在80～90℃反应。

Claims (4)

1.一种由NHPI与酮类化合物直接偶联制备PINO衍生物的方法，其特征在于：在氮气保护下，式1酮类化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺和K2S2O8，在四烷基季铵盐催化下一锅反应，生成式2 PINO衍生物；
其中，
R1为苯基、取代苯基、五元芳杂环或C1～C4烷基；
R2为苯基、取代苯基、C1～C4烷基或氢；
所述反应的条件为：在70℃～90℃温度下反应8～16h；
所述反应采用DCE和/或MeCN为溶剂；
所述的四烷基季铵盐为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵中至少一种。
2.根据权利要求1所述的由NHPI与酮类化合物直接偶联制备PINO衍生物的方法，其特征在于：
R1为苯基、氯苯基、氟苯基、烷氧基苯基、噻吩基或甲基；
R2为烷氧基苯基、甲基、乙基、丙基或氢。
3.根据权利要求1所述的由NHPI与酮类化合物直接偶联制备PINO衍生物的方法，其特征在于：所述的四烷基季铵盐为四丁基碘化铵。
4.根据权利要求1所述的由NHPI与酮类化合物直接偶联制备PINO衍生物的方法，其特征在于：所述的四烷基季铵盐用量为酮类化合物摩尔量的10～30％。
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