CH642976A5 - Verfahren zur herstellung von steroidhormon-antitumorderivaten. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Ste-roidhormon-Antitumorderivaten. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Modifizierung eines Antitumormittels zur Verbesserung der Antitumorwirksamkeit und zur Verringerung der Toxizität. Dabei wird das Antitumormittel an ein Carbonsäurederivat eines spezifischen Steroidhormons gebunden.
Bei den meisten verabreichten oder in Körperorgane und -gewebe überführten Medikamenten ist das Verhältnis des das erkrankte Organ oder die erkrankten Zellen erreichenden Medikaments zum Gesamtmedikament äusserst gering, während der Anteil des zersetzten oder ausgeschiedenen Medikaments, welches die erkrankten Organe oder Zellen nicht erreicht, recht gross ist. Die meisten bekannten Antitumormittel zerstören Tumor- oder Krebszellen, aber sie schädigen s
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auch in hohem Masse normale Zellen. Es ist daher schwierig, die bekannten Antitumormittel über längere Zeiträume zu verabreichen und die Tumorzellen oder Krebszellen vollständig zu zerstören.
Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem Antitumormittel, welches selektiv nur Tumor- oder Krebszellen angreift. Die Erfinder haben daher nach Methoden gesucht, um das physiologisch aktive Material selektiv an die Zielorgane oder -zellen zu binden. Es wurde festgestellt, dass Ste-roidhormon-Antitumorderivate, bei denen ein physiologisch aktives Material, insbesondere ein Antitumormittel, an ein Steroidhormonderivat gebunden ist, diese Aufgabe in hervorragendem Masse lösen.
Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verbesserung der Antitumorwirksamkeit und zur Verringerung der Toxizität von Antitumormitteln zu schaffen, und zwar durch Modifizierung derselben mit einem speziellen Steroidhormonderivat. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur selektiven Bindung einer modifizierten oder nichtmodifizierten, reaktiven Gruppe eines Antitumormittels an ein spezifisches Steroidhormonderivat zu schaffen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss durch Steroid-hormon-Antitumorderivate gelöst, welche Tumor- oder Krebszellen selektiv angreifen und erhalten werden durch Umsetzung der Gruppe X eines Steroidhormonderivats der folgenden allgemeinen Formel
ST-O-C-R' X
II
O
wobei ST einen Steroidhormonrest mit einem Cyclopentano-phenanthren-Kohlenwasserstoffskelett, welches mit der Carboxylgruppe über eine esterbildende OH-Gruppe am D-Ring gebunden ist, bedeutet; und wobei R' eine Ci-C3-Alkylen-gruppe und X ein Halogenatom, eine Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe oder ein Salz derselben bedeuten, mit einer modifizierten oder nichtmodifizierten, reaktiven Gruppe eines Antitumormittels, und zwar unter Ausbildung einer Brückengruppe der folgenden Formeln
-O-, -COO-, -CONH-, -NH- oder -N-.
Die Steroidhormon-Antitumorderivate der vorliegenden Erfindung werden im folgenden als Antitumorderivate bezeichnet. Das spezielle Steroidhormon wird selektiv an spezielle Zellen gebunden, und das an das Steroidhormon gebundene Antitumormittel zerstört diese speziellen Zellen. Daher wird bei Verabreichung des erfindungsgemässen Anti-tumorderivats das Antitumormittel aufgrund des Steroidhor-monträgers selektiv den Steroidhormon-Empfangszellen zugeführt, so dass die Organe und Zellen im Körpergewebe, welche das Steroidhormon selektiv binden, zerstört werden. Diese Wirksamkeit der Kombination eines speziellen Steroidhormons und eines physiologisch aktiven Materials, z.B. eines Antitumormittels, ist für einen mit dem Gebiet der Medizin vertrauten Durchschnittsfachmann ohne weiteres verständlich. Die für die jeweiligen Steroidhormone empfänglichen Zellen sind hinreichend bekannt. Andererseits existiert eine Vielzahl klinischer und pharmakologischer Daten, welche die Beziehungen zwischen den Antitumormitteln und den Tumor- oder Krebszellen beleuchten.
Die Steroidhormone sind vorzugsweise Verbindungen mit einem Cyclopentanophenanthren-Kohlenwasserstoffskelett und mit einer OH-Gruppe im D-Ring, speziell Steroide mit einem Cyclopentanophenanthren-Kohlenwasserstoffskelett mit bis zu 35 Kohlenstoffatomen (einschliesslich der Substi-tuenten). Insbesondere geeignet sind Steroidhormone mit einem Gonan-, Östran- oder Androstan-Kohlenwasserstoff-skelett mit einer OH-Gruppe am D-Ring, insbesondere in 17-Position.
Geeignete Substituenten an dem Ringskelett sind Alkyl-gruppen, wie Methyl und Äthyl; Halogenatome, wie Chlor, Brom, Fluor, Jod; Äthinyl-, Hydroxyl-, Ketogruppen (insbesondere im Ring), Acylgruppen, wie Acetoxy, Propionyloxy; Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy; Benzoyloxygruppen oder Doppelbindungen im Skelett. Diese Substituenten können in bis zu vier Positionen vorliegen. Sie können insbesondere in 3-Position vorhanden sein. Isomere, insbesondere a,ß-Positions-Isomere, kommen in Frage. Allgemein eignen sich alle Substituenten, welche in natürlichen oder künstlichen Hormonen auftreten.
Geeignete Steroidhormone sind:
1,3,5(10)-Östratrien-3,17ß-diol (3,17 ß-Östratrien); 1,3,5( 10)-Östratrien-3,17a-diol (3,17a-Östratrien); 3,17ß-Dihydroxy-1,3,5(10)-östratrien-16-on ( 16-Ketoöstra-diol);
1,3,5( 10)-Östratrien-3,16a, 17ß-triol (Östratriol); 1,3,5(10)-Östratrien-3,16ß, 17ß-triol ( 16-Epiöstriol); 1,3,5(10)-Östratrien-3,16a, 17a-triol ( 17-Epiöstriol); 17ß-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-3-acetat; 17ß-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-3-propionat; 17ß-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-3-benzoat; 17a-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-3-benzoat; 16a, 17ß-Dihydroxy-1,3,5(10)-östratrien-3-benzoat; 16a-Methyl-3-methoxy-1,3,5(10)-östratrien-16ß, 17ß-diol; 17ß-Hydroxy-4-androsten-3-on (Testosteron); 17ß-Hydroxy-17a-methyl-4-androsten-3-on (Methyltesto-steron);
9a- Fluor-11 ß, 17 ß-dihydroxy-17 a-methy l-4-androsten-3-on (Fluoxymesteron);
17ß-Hydroxy-l 7a-methyl-5ß-androsten-3-on (Oxandrosten); 17ß-Hydroxy-5a-androsten-3-on (Androstanon); und 17ß-Hydroxy-17a-methyl-1,3,5(10)-östratrien-3-on (Me-thylöstrenon).
Die Derivate der Steroidhormone, bei denen die OH-Gruppe in 3-Position in eine Acylgruppe umgewandelt ist, z.B. in eine Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxy-gruppe, sind insbesondere bevorzugt. Die Umwandlung kann leicht herbeigeführt werden durch Umsetzung der OH-Gruppe in 3-Position des Steroidhormons mit einem Säure-halogenid.
Das Steroidhormon oder das axylierte Derivat desselben wird in das Derivat mit der Gruppe
-O-C-R' X
II o umgewandelt, bevor das Antitumormittel gebunden wird. Die Position, in der die Gruppe
-O-C-R' X
II
O
eingeführt wird, muss derart gewählt werden, dass die aktive Position des Steroidhormons nicht beeinträchtigt wird. Im allgemeinen befindet sich diese Position am D-Rings wobei die übliche Steroidnomenklatur zugrundegelegt wird.
Die Steroidhormonderivate können erhalten werden durch Umsetzung einer Brückenverbindung mit dem Steroid-
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hormon oder dem Derivat desselben. Die Brückenverbindung sollte keine Toxizität hervorrufen. Die eine Esterbindung bewirkende Brückenverbindung reagiert mit der OH-Gruppe am D-Ring des Steroidhormons.
Die Brückenverbindung kann eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel sein
X'(CH2)„COOH
wobei n für 1 bis 4 und X' für ein Halogenatom (Br, Cl) steht, z.B. a-Monochloressigsäure, a-Monobromessigsäure und ß-Monobrompropionsäure, Monobrombuttersäure; oder eine Verbindung der Formel
X'(CH2)nCOX"
wobei n für 1 bis 4; X' für ein Halogenatom (Br, Cl) und X" für ein Halogenatom (Br, Cl) stehen, wie a-Monochlorace-tylchlorid und a-Monobromacetylbromid; oder eine Verbindung der folgenden Formeln
OH(CH2)„COOH oder HOOC(CH2)nCOOH
wie Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Glykolsäure oder ein Säurehalogenid derselben oder ein Säureanhydrid derselben; oder eine Verbindung der Formel
HN2(CH2)„COOH
wie ct-Aminoessigsäure und ß-Aminopropionsäure; oder Methylsuccinat oder Methylglutarat.
Andererseits reagiert die X-Gruppe der Brückenverbindung mit der reaktiven Gruppe des Antitumormittels. Daher sollte die Gruppe X derart ausgewählt werden, dass man leicht das Steroidhormon-Antitumorderivat erhalten kann. Der Durchschnittsfachmann kann die Gruppe X, welche mit der reaktiven Gruppe des Antitumormittels oder einer in eine reaktive Gruppe umwandelbaren Gruppe des Antitumormittels in hohem Masse reagiert, leicht auswählen.
Es ist ferner möglich, die Brückenverbindung zunächst mit dem Antitumormittel umzusetzen und dann das modifizierte Antitumormittel mit der OH-Gruppe am D-Ring des Steroidhormons umzusetzen.
Die erfindungsgemässen Antitumormittel werden in hohem Masse zu den Tumor- oder Krebszellen transportiert und dort gebunden. Die Antitumormittel können unter allen bekannten Antitumormitteln ausgewählt werden. Geeignete Antitumormittel werden im folgenden beispielhaft aufgezählt:
(A) Alkylierungsmittel
(I) Stickstofflosttyp p-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-L-phenylalanin; 5-Bis-(2-chloräthyl)-amino-2,4-dioxopyrimidin; N,N-Bis-(2-chloräthyl)-N',0-propylen-phosphorsäureester-diamid;
Tris-(2'-chloräthyl)-aminohydrochlorid; N-(2-Chloräthyl)-N' -(2-chloräthyl)-N ' ,0-propylen-phos-phorsäureesterdiamid; Chlorambucil und 4-Hydroperoxy-isophosphamid.
(II)Äthylenimine 2,4,6-Triäthylenimino-s-triazin; N,N',N"-Triäthylen-thiophosphoramid; 2,3,5-Tris-äthylenimino-1,4-benzochinon; und 2,5-Bis-( I -aziridinyl)-3-(2-carbamoyloxy-1 -methoxyäthyI)-6-methyl-1,4-benzochinon.
(III) Nitrosoharnstoffe 1,3-Bis-(2-chloräthyl)-1 -nitrosoharnstoff; 1 -(2-Chloräthyl)-3-(4-methy lcyclohexy 1)-1 -nitrosoharnstoff;
1-(4-Amino-2-methylpyrimidin-5-yl)-methyl-3-(2-chlor-äthyl)-3-nitrosoharnstoff-hydrochlorid;
2-(N' -Methyl-N' -nitrosoureido)-2-desoxy-D-glucopyra-nosid;
Methyl-2-[N ' -(2-chloräthyl)-N ' -nitrosoureido]-2-desoxy-D-glucopyranosid; und
1-(2-Chloräthyl)-3-cyclohexyl-l-nitrosoharnstoff;
(B) Antimetabolite 4-Aminopteroyl-glutaminsäure;
4-Amino-N10-methylpteroyl-glutaminsäure; 6-Mercaptopurin;
6-Mercaptopurinribosid;
2-Amino-6-hydroxy-8-azapurin;
0-Diazoacetyl-L-serin;
6-Diazo-5-oxo-L-norleucin;
5-Fluoruracil;
5-Fluoruridin;
5-Fluor-2' -desoxyuridin;
1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil;
Cytosinarabinosid;
N4-Acyl-cytosinarabinosid;
2,2' -Anhydro-1 ß-arabinofuranocylcytosin-hydrochlorid; Methyl-1 -(5-fluor-1 H-2-oxo-pyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyra-nuronat; und 5-Azacytidin.
(C) Antibiotika Mitomycin C,
Bleomycin A2,
Daunorubicin,
Doxorubicin,
Sarkomycin, und Rubidazon.
(D) Naturprodukt-Antitumormittel Vincristin,
Vinblanstin,
Mytansin,
VP-16,
VM-26.
Die Brückenverbindung reagiert mit der OH-Gruppe am D-Ring des Steroidhormons in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators in einem Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethyl-sulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Pyridin oder Aceton. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von —50° bis 200°C, vorzugsweise im Bereich von —20 bis 100°C. Die Reaktionszeit Hegt gewöhnlich im Bereich von 0,5 bis 48 Stunden und vorzugsweise im Bereich von 1 bis 24 Stunden.
Als Katalysatoren kommen Säuren in Frage, wie p-Toluol-sulfonsäure, und Amine, wie Pyridin und Triäthylamin.
Das Antitumormittel reagiert mit dem Reaktionsprodukt in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators in einem Lösungsmittel, wie DMSO, DMF, Äther, Pyridin, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Tetrahydrofuran (THF). Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von —20° bis 100°C und vorzugsweise im Bereich von — 10 bis 80°C. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 2 bis 100 Stunden. Bei Reinigung des Reaktionsproduktes erhält man das angestrebte Steroidhormon-Antitumorde-rivat. Als Katalysator kann man Triäthylamin, BF3 oder Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, einsetzen.
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Die gleiche Verbindung kann ferner hergestellt werden durch Umsetzung der Brückenverbindung mit dem Antitumormittel und nachfolgende Umsetzung des Reaktionsproduktes mit der OH-Gruppe am D-Ring des Steroidhormons unter Bildung einer Esterbindung.
die Struktur der gebildeten Steroidhormon-Antitumorderi-vate wurde durch das IR-Spektrum, das Massenspektrum, die Elementaranalyse, die Schmelzpunktsbestimmung oder dergl. bestätigt.
Ferner wurden Tests hinsichtlich der akuten Toxizität, der Bindefunktion in bezug auf Tumor- oder Krebszellen und der Antitumorwirkung durchgeführt. Die erfindungsgemässen Steroidhormon-Antitumorderivate haben eine äusserst geringe Toxizität, eine ausgezeichnete Bindefunktion in bezug auf Tumor- oder Krebszellen und eine ausgezeichnete Antitumorwirksamkeit. Insbesondere haben die erfindungsgemässen Steroidhormon-Antitumorderivate eine bemerkenswert geringere Toxizität im Vergleich zu bekannten Anti-tumormitteln. Die Gründe für diesen Effekt sind nicht geklärt, und sie werden derzeit untersucht. Es wird angenommen, dass diesem Effekt ein unbekannter Mechanismus zugrundeliegt, neben dem bekannten Rezeptormodell.
Je nach der Art des Antitumormittels können verschiedene Antitumoreffekte der erfindungsgemässen Steroidhormon-Antitumorderivate erwartet werden. Insbesondere sind die erfindungsgemässen Mittel wirksam gegen Uteruskrebs, Brustkrebs, Prostatakarzinome, Schilddrüsenkarzinome, Magenkrebs, Krebs des Rektums, Kehlkopfkarzinom, Speiseröhrenkarzinom, Lungenkrebs, Hautkrebs, Leukosar-kome, Pankreaskrebs, maligne Lymphogranulomatose, Harnblasenkrebs, Ovarsarkome, Gehirntumore, Darmkrebs und Granuloma malignum.
Wenn die erfindungsgemässen Steroidhormon-Antitu-morderivate als therapeutische Medikamente verwendet werden sollen, so können medizinische Präparate nach den herkömmlichen Verfahren auf dem Gebiet der Antitumormittel hergestellt werden. Die erfindungsgemässen Steroid-hormon-Antitumorderivate können zu geeigneten Präparaten für Injektion, orale Verabreichung, intravaginale Verabreichung oder Auftrag verarbeitet werden. Bei Herstellung von Präparaten in fester Form für orale Verabreichung (Tabletten, Pillen, Granulat, Pulver, Kapseln) kann man einen Binder zumischen oder ein Verdünnungsmittel, einen Füllstoff, ein Gleitmittel, ein oberflächenaktives Mittel oder ein Sprengmittel. Bei Herstellung von Präparaten in flüssiger Form für orale Verabreichung kann man wässrige Suspensionen, ölige Suspensionen, Lösungen, Sirup oder Schüttelmischungen herstellen. Bei Herstellung von Suppositorien kann man eine hydrophobe oder hydrophile Grundlage verwenden und einen Stabilisator, ein Sprengmittel oder einen Farbstoff zusetzen. Bei Herstellung von Injektionsflüssigkeiten kommen insbesondere wässrige Lösungen in Frage, wobei man ein Solubilisiermittel, einen Nährstoff, einen Stabilisator oder ein oberflächenaktives Mittel zusetzen kann. Zur Verbesserung oder Aufrechterhaltung des medizinischen Effekts kann man eine Base, eine Säure oder ein Salz einverleiben.
Die erfindungsgemässen Mittel werden hergestellt unter Einverleibung des Wirkstoffs in einer Menge von 0,001 bis 90 Gew.% und vorzugsweise 0,01 bis 60 Gew.%. Die erfindungsgemässen Steroidhormon-Antitumorderivate können oral verabreicht werden oder durch perkutane Adsorption, durch intramuskuläre Injektion, intraperitoneale Injektion, intravenöse Injektion, intrarektale Injektion, lokale Verabreichung und subkutane Injektion.
Die Dosis des erfindungsgemässen Steroidhormon-Antitu-morderivats liegt im Bereich von etwa 0,01 bis 50 mg/kg/ Tag/(Person) im Falle der oralen Verabreichung und im
Bereich von etwa 0,001 bis 20 mg/kg/Tag/(Person) im Falle von intravenöser Verabreichung.
Die erfindungsgemässen Steroidhormon-Antitumorderi-vate zeigen die folgenden Charakteristika:
(1) Wenn Krebs in einem Gewebe gebildet wird, welches einen Rezeptor für das Steroidhormon aufweist, so kommt es zu einem selektiven Angriff des Produkts an den Tumor- oder Krebszellen des Gewebes, und diese Tumor- oder Krebszellen werden zerstört. Somit sind die Mittel schon in sehr geringen Mengen wirksam.
(2) Das Produkt hat im Vergleich zur Verabreichung bekannter Antitumormittel wesentlich geringere Nebenwirkungen. Es kann daher während einer langen Zeitdauer verabreicht werden, so dass die Tumorzellen oder Krebszellen vollständig zerstört werden.
(3) Das Steroidhormon, das als Trägerkomponente dient, hat eine wohldefinierte Struktur und seine physiologische Wirksamkeit ist weitgehend bekannt. Somit kann man den Wirkstoff verabreichen, ohne dass Anlass zu Befürchtungen besteht.
(4) Die Struktur und Aktivität der Antitumorkomponente ist ebenfalls bekannt, so dass der Wirkstoff auch verabreicht werden kann, ohne dass man von dieser Seite Befürchtungen hegen müsste.
(5) Man kann die Rezeptoren der Tumor- oder Krebszellen untersuchen. Daher kann man die jeweils günstigsten Steroidhormone oder die Derivate derselben auswählen, welche als Trägerverbindungen in Frage kommen. Man kann daher die Therapie bei verschiedenen Krebsarten unter Auswahl der jeweils günstigsten Trägerverbindungen vornehmen.
(6) Die erfindungsgemässen Steroidhormon-Antitu-morderivate können in herkömmlicher Weise verabreicht werden, und zwar insbesondere durch orale Verabreichung, Injektion oder Suppositorien.
(7) Die erfindungsgemässen Produkte haben eine ausgezeichnete Wirksamkeit im Sinne einer Bekämpfung von Krebs beim Menschen und stellen eine bedeutende medizinische Entwicklung dar.
Die erfindungsgemässen Produkte eignen sich auch als Stabilisatoren für Hochpolymere, insbesondere für Polyole-fine.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
( 1 -1 ) Herstellung von 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monobromacetat
10 g l,3,5(10)-Östratrien-3,17ß-diol werden in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) aufgelöst, worauf man 8,8 g Pyridin zugibt. Eine Lösung von 22,5 g Monobromace-tylbromid in 74 g Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise zu der erhaltenen Lösung bei etwa -5 bis -7°C gegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach der Umsetzung wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Das Lösungsmittel wird vom Filtrat abdestilliert und der Rückstand wird in Äther aufgenommen und aus Äther umkristallisiert, wobei man l,3,5(10)-Östratrien-3,17ß-bis-(monobrom-acetat) erhält. 2 g des Produktes werden in 900 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wird auf -5°C abgekühlt. Eine Lösung von 0,24 g K2CO3 in 20 ml Wasser wird tropfenweise zur erhaltenen Lösung gegeben, worauf die Umsetzung während 30 min durchgeführt wird und worauf 1000 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden und der dabei gebildete Niederschlag abgetrennt und getrocknet wird. Die Elementaranalyse, die Schmelzpunktsbestimmung und das
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IR-Spektrum sind wie folgt:
Elementaranalyse
Ber.: C 61,07%; H 6,41% Br 20,33%
Gef.: C 61,0%; H 6,5%; Br 20,1%
Fp. 182 bis 183°C IR-Spektrum: siehe Tabelle 2.
(1-2) Herstellung von 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östatrien-17ß-monobrompropionat
2,0 g 1,3,5( 10)-Östratrien-3,17ß-dioI werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und 2 g p-Toluolsulfon-säuremonohydrat werden als Reaktionskatalysator hinzugegeben. Dann gibt man 2,2490 g Monobrompropionsäure hinzu, und die Mischung wird etwa 16 h bei 80°C am Rück-fluss gehalten. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft, der Rückstand wird in Wasser gegeben und drei- bis viermal mit Wasser (jeweils etwa 100 ml) gewaschen, um p-Toluolsulfon-säure zu entfernen. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum eines Exsikkators getrocknet, wobei man 2,42 g Rohprodukt (Ausbeute 80,90%) erhält, welches sodann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan und Äthylacetat im Volumenverhältnis 50:30 gereinigt wird. Die Elementaranalyse und die Schmelzpunktsbestimmung liefern die folgenden Ergebnisse:
Elementaranalyse
Ber.: C 62,4%; H 6,64; Br 19,66%
Gef.: C 61,2%; H 6,5%; Br 20,0%
Fp. 114 bis 117°C.
(1-3) Herstellung von 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-monochlorpropionat
2,0 g l,3,5(10-Östratrien-3,17ß-diol werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, worauf man 2,0 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat als Reaktionskatalysator hinzugibt, gefolgt von 3 g Monochlorpropionsäure. Danach wird die Mischung bei 180°C über Nacht am Rückfluss gehalten. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum bei Zimmertemperatur abgedampft, der Rückstand wird in Wasser gegeben und dreimal mit Wasser (jeweils etwa 100 ml) gewaschen, um p-Toluolsulfonsäure zu entfernen. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum eines Exsikkators getrocknet, wobei man 2,5 g Rohprodukt erhält. Dieses wird durch Umkristallisieren aus Äthyläther gereinigt, wobei man Kristalle erhält. Die Elementaranalyse und die Schmelzpunktsbestimmung liefern die folgdenden Werte:
Elementaranalyse
Ber.: C 69,5%; H 7,45%; Cl 9,79%
Gef.: C 68,5%; H 7,5%; Cl 9,5%
Fp. 120 bis 125°C.
(l-4)Herstellung von 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-monochloracetat
2,0 g 1,3,5(10)-Östratrien-3,17ß-diol werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, und 2,0 g p-Toluolsul-fonsäure-monohydrat werden als Reaktionskatalysator hinzugegeben. Dann gibt man 2,6 g Monochloressigsäure hinzu, und die Mischung wird über Nacht bei 80°C am Rückfluss gehalten. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel im
Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Wasser (jeweils etwa 100 ml) gewaschen, um p-Toluolsulfon-säure zu entfernen. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum eines Exsikkators getrocknet, wobei man 2,5 g Rohprodukt erhält. Dieses wird durch Umkristallisieren aus Äthyläther gereinigt, wobei man Kristalle erhält. Die Elementaranalyse und die Schmelzpunktsbestimmung liefern die folgenden Werte:
Elementaranalyse
Ber.: C 68,87%; H 7,17%; Cl 10,19%
Gef.: C 68,0%; H 7,0%; Cl 10,0%
Fp. 187 bis 190°C.
In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei man die entsprechenden Ausgangsverbindungen einsetzt:
3-Hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-17a-monobromacetat; 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17a-monochloracetat; 3-Hydroxy-l, 3,5(10)-östratrien-l 7a-(ß-monobrom)-propionat;
3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(ß-monochlor)-propionat;
3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(y-monobrom)-buty rat; 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(y-monochlor)-butyrat; 3-Hydroxy-l, 3,5(10)-östratrien-17a-(y-monochlor)-butyrat; 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(S-monobrom)-valerat; und
3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17a-(8-monochlor)-valerat.
Beispiel 2
(2-1) Herstellung von 3-Acetoxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-monobromacetat
10 g 17ß-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-3-acetat werden in 400 ml wasserfreiem THF aufgelöst und dann mit 10 g Pyridin versetzt. Eine Lösung von 15 g Monobromacetyl-bromid in 75 g Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise zu der erhaltenen Lösung bei etwa —5 bis —7°C gegeben. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen. Nach der Umsetzung wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgelöst und aus Äther umkristallisiert, wobei man 14 g 3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monobromacetat erhält. Dieses Produkt wird umkristallisiert.
Die Elementaranalyse liefert die folgenden Ergebnisse:
Elementaranalyse
Ber.: C 60,7%; H 6,20%; Br 18,4%
Gef.: C 61,0%; H 6,19%; Br 18,3%.
Im IR-Spektrum werden keine Absorptionsbande bei 3600 bis 3200 cm-1 beobachtet.
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt, wobei man die entsprechenden Ausgangsverbindungen einsetzt:
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monochloracetat; 3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17 a-monochloracetat; 3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17a-monobromacetat; 3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(ß-monobrom)-propionat;
3-Acetoxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-(ß-monochlor)-propionat;
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3-Acetoxy-1,3,5( 10)-östratrien-17a-(ß-monobrom)-propionat;
3-Acetoxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-(y-monobrom)-butyrat; 3-Acetoxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-(y-monochlor)-butyrat; 3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17a-(y-monobrom)-butyrat; 3-Acetoxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-(ö-monobrom)-valerat; 3-Acetoxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-(8-monochlor)-valerat; 3-Acetoxy-1,3,5( 10)-östratrien-17a-(5-monobrom)-valerat; 3-Propionyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-monobromacetat; 3-Propionyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-17a-monochloracetat; 3-Propionyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-monochloracetat; 3-Propionyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(ß-monobrom)-propionat;
3-Propionyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-l 7ß-(ß-monochlor> propionat;
3-Propionyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-(y-monobrom)-butyrat;
3-Propionyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-l 7ß-(ö-monobrom)-valerat;
3-Oxo-4-androsten-17ß-monobromacetat; 3-Oxo-4-androsten-17ß-monochloracetat; 3-Oxo-4-androsten-17ß-(ß-monobrom)-propionat; 3-Oxo-4-androsten-17ß-(ß-monochlor)-propionat; 3-Oxo-4-androsten-17ß-(y-monobrom)-butyrat; 3-Oxo-4-androsten-17ß-(5-monobrom)-valerat; 17a-Methyl-3-oxo-5ß-androstan-17ß-monobromacetat; 17a-Methyl-3-oxo-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-monobrom-acetat: und
17a-Methyl-3-oxo-4-androsten-17ß-monobromacetat.
(2-2) Herstellung von 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monobromacetat
10g (3,67 mMol) l,3,5(10-Östratrien-3,17ß-diol werden in 100 ml THF aufgelöst und 10 ml einer wässrigen Lösung von 1,47 g NaOH werden zugegeben. Die Mischung wird bei etwa 30°C gerührt und wird dabei transparent. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Konsistenz variiert zwischen Sirupform und weissen Kristallen. Zur Entfernung des Wassers werden die Kristallein 100 ml Methanol aufgelöst und unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad 3 h bei 80°C getrocknet. Das erhaltene 3-Natriumoxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-ol wird in 100 ml THF aufgelöst und 50 ml einer Ätherlösung von 5,5 g (39,1 mMol) Benzoylchlorid werden tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird das erhaltene Natriumchlorid abgetrennt, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und das nichtumgesetzte Benzoylchlorid wird mit 200 ml einer 0,1N NaOH-Lösung in Wasser zersetzt, worauf die Mischung bei Zimmertemperatur gerührt wird. Nach 15 min werden die gebildeten, weissen Kristalle über ein G 3-Filter abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet und danach umkristallisiert. Das Produkt wird dünnschichtchromatographisch an Silikagel analysiert, wobei man ein Gemisch des Lösungsmittels aus Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis 50:30 verwendet. Man erhält einen Hauptfleck bei einem Rf-Wert von 0,34.
Die Elementaranalyse, die Schmelzpunktbestimmung und das IR-Spektrum zeigen, dass es sich um 17ß-Hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-3-benzoat handelt.
Elementaranalyse
Ber.: C 79,68%: H 7,44%
Gef.: C 79,1%; H 7,6%;
Fp. 190 bis 194°C (bekannter Fp. 191 bis 196°C)
IR-Spektrum: siehe Tabelle 3.
In 100 ml THF werden 7,0 g (18,6 mMol) dieses Produkts und 2,0 g (25,3 mMol) Pyridin aufgelöst, und die Mischung wird auf etwa —5°C abgekühlt. Eine Lösung von 15,5 g von 30% Monobromacetylbromid-Tetrachlorkohlenstoff in 50 ml THF wird allmählich tropfenweise zu der erhaltenen Mischung gegeben. Danach wird die Mischung 2 h bei — 5°C gerührt und sodann in einem Eisbad während 1 h gerührt und sodann 16 h im Kühlschrank stehengelassen. Nach der Umsetzung wird der erhaltene, weisse Niederschlag über ein G 4-Filter abgetrennt und unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 30°C getrocknet, und 200 ml Äthyläther werden hinzugegeben und die Mischung wird gerührt, wobei man 5,3 g weisse Kristalle erhält. Diese werden in 50 ml Methanol aufgelöst (bei 30°C). Beim Abkühlen erhält man 5,0 g weisse Kristalle. Das Produkt wird dünnschichtchromogra-phisch an Silikagel analysiert, wobei man als Entwickler ein Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis 50:30 verwendet. Man erhält nur einen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,77. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 145 bis 146°C. Der Rf-Wert (Durchflussrate) des Produktes ist verschieden von dem Rf-Wert (Druch-flussrate) des Ausgangsmaterials, d.h. des 17ß-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-3-benzoats (Rf-Wert = 0,34). Im IR-Spektrum wird keine Absorptionsbande bei 3600 bis 3200 cm-1 gefunden. Dies zeigt, dass es sich bei dem Produkt um 3-Benzoyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-monobromacetat handelt.
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt, wobei man von den entsprechenden Ausgangsmaterialien ausgeht:
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-l 7a-monobromacetat; 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monochloracetat; 3-Benzoyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-monochloracetat; 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(ß-monobrom)-propionat;
3-Benzoyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-(ß-monochlor)-propionat;
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(y-monobrom)-butyrat;
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(y-monochlor)-butyrat;
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(S-monobrom)-valerat; und
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-monochlor)-valerat
Beispiel 3
Herstellung von 3-Acetoxy-l,3,5(10)-östratrien-l 7ß-hemi-succinat
14 g 17ß-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-3-acetat, 15 g Bernsteinsäureanhydrid und 140 ml wasserfreies Pyridin werden bei Zimmertemperatur vermischt und 17 h gerührt und umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 1,51 Eis-Wasser gegossen und mit 3N HCl neutralisiert und dann mit Wasser verdünnt. Die ausgefällten Kristalle werden abgetrennt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 16,5 g 3-Acetoxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-hemisuccinat. Das IR-Spektrum des umkristallisierten Produktes zeigt keine Absorptionsbande bei 3600 bis 3200 cm-1. Die Elementaranalyse liefert die folgenden Ergebnisse:
Elementaranalyse
Ber.: C 69,6%; H 7,2%
Gef.: C 69,9%; H 7,2%
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise
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hergestellt, wobei man entsprechende Ausgangsmaterialien einsetzt:
3-Propionyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-hemi-succinat; 3-Benzoyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-hemi-succinat; 3 -Oxo-4-androsten-17 ß-hemi-succinat; und 3-Oxo-5-androsten-17ß-hemi-succinat.
Beispiel 4
Herstellung von 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monohydroxyacetat
In 50 ml wasserfreiem THF werden 2 g 17ß-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-3-benzoat aufgelöst und 0,80 g Glykol-säure werden zugegeben sowie 1,8 g p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung wird 16 h auf einem Wasserbad bei 80°C am Rückfluss gehalten. Nach der Umsetzung wird die Mischung abgekühlt und die nichtumgesetzte p-Toluolsulfonsäure und die Glykolsäure werden unter Verwendung von 20 g eines schwach basischen lonenaustauscherharzes (Amberlite A-21) abgetrennt, wobei man eine blassgelbe, transparente Lösung erhält. THF wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2,0 g weisse, gelbe Kristalle erhält. Diese werden aus einem gemischten Lösungsmittel von Äthanol und Äthyläther im Volumen Verhältnis 1:1 umkristallisiert, wobei man 1,5 g weisse Kristalle erhält. Die Elementaranalyse und das IR-Spektrum zeigen, dass es sich dabei um 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monohydroxyacetat handelt.
Elementaranalyse
Ber.: C 74,65; H 6,91%
Gef.: C 75,0%; H 6,8%
Das IR-Spektrum zeigt Absorptionsbanden bei 1730 und 1230 cm-1. Hierdurch wird bestätigt, dass der Ester gebildet wurde.
Die folgenden Verbindungen können in gleicher Weise hergestellt werden, wobei man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt:
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17y-(monohydroxy)-acetat;
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(ß-monohydroxy)-propionat;
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(y-monohydroxy)-butyrat;
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monohydroxyacetat; 3-Propionyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monohydroxy-acetat;
3-Oxo-4-androsten-17ß-monohydroxyacetat; 17a-Methyl-3-oxo-5ß-androstan-17ß-monohydroxyacetat; 17a-Methyl-3-oxo-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monohydroxy-acetat;
und 17a-Methyl-3-oxo-4-androsten-17ß-monohydroxy-acetat.
Beispiel 5
Herstellung von 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-[methyl-2-{N ' -(2-chloräthyl)-a-N ' -nitrosoureido}-2-desoxy-a-D-glucuronoyloxy]-acetat
In 50 ml DMSO werden3,31 g 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östra-trien-17ß-monobromacetat aufgelöst, worauf man 3,8 g Silber-methyl-N-benzyloxycarbonyl-a-D-glucosaminuronat zugibt und bei Zimmertemperatur während 3 Tagen im Dunkeln umsetzt. Der Niederschlag von AgBr wird über ein G-4-Filter zweimal abfiltriert und dann mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird bei 70°C eingeengt, wobei ein Sirup erhalten wird. Sodann gibt man 100 ml destilliertes Wasser hinzu, um DMSO zu entfernen. Die Mischung wird auf 5°C abgekühlt und 1 h stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und der Rückstand wird mit Wasser, sodann mit Petroläther und schliesslich mit Äthyläther gewaschen. Das Produkt wird unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet, wobei man 5,31 g eines pulverigen Produkts erhält. 5,0 g des Produktes werden in 150 ml THF aufgelöst und die Lösung wird in einen 500-ml-Autoklaven gegeben und mit 5,0 g 10% Pd/Kohle versetzt. Der Autoklav wird mit Wasserstoffgas gespült, und die Mischung wird gerührt, wobei Wasserstoff während 64 h eingeleitet wird, derart, dass der abgelesene Druck auf 0,3 kg/cm2 gehalten wird.
Die Beendigung der Hydrierung wird festgestellt anhand der Beseitigung des Flecks des Ausgangsmaterials auf einer Silikagel-Dünnschichtplatte. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abgetrennt und mit einer geringen Menge THF gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad getrocknet. Petroläther wird zu dem Produkt gegeben und die ausgefällten Kristalle werden abgetrennt und getrocknet. Zur Entfernung wasserlöslicher Verunreinigungen wird das Produkt in Wasser dis-pergiert, und die zurückbleibenden, weisslich-gelben Kristalle werden abgetrennt und getrocknet. Man erhält 3,8 g des Produktes.
3,8 g des Produktes werden in einem Gemisch von 150 ml Acetonitril und 20 ml Wasser dispergiert. Die Dispersion wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 0,93 g
2-Chloräthylisocyanat versetzt und schliesslich 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird das Iso-cyanat eliminiert und man erhält eine transparente Lösung. Das Reaktionsgemisch wird unter einem verminderten Druck bei 30°C eingeengt, und 100 ml Wasser werden zu dem Rückstandgemisch gegeben, worauf beim Rühren während
1 h weisse Kristalle gebildet werden. Diese werden abfiltriert und getrocknet (Ausbeute 92,8%) und durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei man als Entwickler ein Gemisch von 45 ml Äthylacetat und 45 ml Cyclohexan sowie 10 ml Äthanol verwendet. Man erhält ein Produkt hoher Reinheit in einer Ausbeute von 40%.
In einem gemischten Lösungsmittel aus 3,2 ml Essigsäure und 6 ml Äthanol werden 200 mg des Produktes aufgelöst. NaN02-(4 ml Wasser und 344 mg NaN02)-Lösung wird tropfenweise zu der erhaltenen Lösung bei 5°C unter Rühren gegeben, und die Reaktion wird während 16 h durchgeführt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 30°C auf ein Volumen von 2 ml eingeengt, und dann gibt man 50 ml Wasser hinzu, wobei gelblich-rote Kristalle ausgeschieden werden. Diese werden abfiltriert und getrocknet (Ausbeute 91%). Das Produkt wird durch Sili-kagel-Chromatographie gereinigt, wobei man als Entwickler ein Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis 50:50 verwendet. Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt bestätigen, dass es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
Elementaranalyse
Ber.: C 55,00%; H 6,26%; N 6,43%
Gef.: C 54,7%; H 6,3%; N 6,0%
Fp. 106 bis 120°C (Zers.)
IR-Spektrum siehe Tabelle 4.
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt, wobei die entsprechenden Ausgangsmaterialien eingesetzt werden:
3-Acetoxy-l ,3,5( 10)-östratrien-17ß-[methyl-2-{N' -(2-chlor-
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äthyl)-N ' -nitrosoureido}-2-desoxy-a-D-glucuronoyloxy]-acetat;
3-Propionyl-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-[methyl-2-{N' -(2-chloräthyl)-N ' -nitrosoureido}-2-desoxy-a-d-glucuronoyl-oxy)-acetat;
3-Benzoyloxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-[methyl-2-{N'-(2-chloräthyl)-N ' -nitrosoureido}-2-desoxy-a-D-glucuronoyl-oxy]-acetat;
3-Oxo-4-anstrosten-17ß-[methyl-2-{N ' -(2-chloräthyl)-N ' -nitrosoureido}-2-desoxy-a-D-glucuronoyloxy]-acetat; 3-Hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-[methyl-2-{N' -(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido}-2-desoxy-a-D-glucuronoyl-oxy]-acetat;
17a-Methyl-3-oxo-5ß-androstan-17ß-[methyl-2-{N' -(2-chloräthyl )-N '-nitrosoureido}-2-desoxy-a-D-glucuronoyl-oxy]-acetat;
17a-Methyl-3-oxo-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-[methyl-2-{N' -(2--chloräthyl)-N ' -nitrosoureido}-2-desoxy-a-D-glucuronoyl-oxy)-acetat; und
17a-Methyl-3-oxo-4-androsten-17ß-[methyl-2-{N' -(2-chloräthyl)-N ' -nitrosoureido}-2-desoxy-a-D-glucuronoyl-oxy]-acetat.
Beispiel 6
Herstellung von 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-{N'-(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido}-2-desoxy-D-glucuro-noyloxy]-acetat
In 70 ml DMSO werden 3,465 g 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-monobromacetat aufgelöst und 4,634 g Silber-benzyl-N-benzyloxycarbonyl-a-D-glucosaminuronat werden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wird 3 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln gerührt und umgesetzt. Der Niederschlag von AgBr wird mit einem G-4-Filter zweimal abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird auf ein Volumen von 10 ml bei 70°C eingeengt, und 100 ml destilliertes Wasser werden zur Entfernung von DMSO aus dem Filtrat zugegeben. Das Reaktionsprodukt wird auf 5°C abgekühlt und 1 h stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, Petroläther und dann mt Äthyläther gewaschen und dann bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 6,1 g eines pulverigen Produkts erhält.
In 70 ml THF werden 3,5 g der erhaltenen Verbindung aufgelöst und 3,5 g 10% Pd/Kohle werden zugegeben. Wasserstoffgas wird mit einer Geschwindigkeit von 15 ml/min unter heftigem Rühren während 60 h eingeleitet. Nach der Umsetzung wird der Katalysator über ein G-4-Filter filtriert und mit einer geringen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur zur Trok-kene eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther vermischt, und der Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Zur Entfernung der wasserlöslichen Verunreinigung wird das Produkt in Wasser dispergiert und der weisslich-gelbe Rückstand wird abgetrennt und getrocknet, wobei man 2,0 g der Verbindung erhält.
In einem Gemisch von 30 ml Acetonitril und 2 ml Wasser werden 0,8 g des Produktes bei 40°C aufgelöst, und die Lösung wird auf 10 bis 20°C abgekühlt und mit 0,20 ml 2-Chloräthylisocyanat versetzt. Dann wird die Mischung 60 min gerührt und umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 40°C bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser unter Rühren vermischt, wobei man einen weissen Niederschlag erhält. Dieser wird abgetrennt und mit Äther, Äthylacetat und schliesslich mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. In 6 ml Äthanol werden 0,2 g des erhaltenen Produkts aufgelöst und 3,2 ml Essigsäure werden zugegeben. Die Mischung wird bei 5°C stehengelassen und dann mit einer wässrigen Lösung von NaNÜ2 (4 ml Wasser; 344 mg NaN02) unter Rühren versetzt, worauf das Gemisch 18 h unter Rühren umgesetzt wird. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem s Druck eingeengt, und der Rückstand wird mit 50 ml Wasser vermischt, wobei ein Niederschlag erhalten wird. Dieser wird abgetrennt und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Das Produkt wird durch Silikagel-Chromatogra-10 phie gereinigt, wobei als Entwickler ein Lösungsmittelgemisch aus Cyclohexan und Essigsäure im Volumenverhältnis 50:50 verwendet wird. Es wird dabei mit einer Säule gearbeitet, welche mit Silikagel mit mehr als 100 Maschen/2,5 cm gefüllt ist. Die Durchflussrate beträgt 0,172 cm/min. Die Ele-15 mentaranalyse, das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt bestätigen, dass es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
Elementaranalyse
20 Ber.: C 54,33%; Gef.: C 53,9%;
H 6,09%; N 6,56%; Cl 5,54% H 5,9%; N 6,5%; Cl 5,5%
Fp. 110 bis 115°C (Zers.)
IR-Spektrum siehe Tabelle 5.
25
Die folgenden Verbindungen können in gleicher Weise hergestellt werden, wobei man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt:
30 3- Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-{N' -(2-chloräthy 1)-N' -nitrosoureido}-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat; 3-Propionyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-{N' -(2-chlor-äthy 1)-N ' -nitrosoureido}-2-desoxy-d-glucuronoy loxyl]-acetat;
35 3-Benzoyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-{N'-(2-chlor-äthyl)-N'-nitrosoureido}-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat;
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-l 7ß-[2-{N' -(2-chloräthyl)-N' -nitrosoureido}-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-propionat;
40 3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-{N'-(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido}-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-butyrat; 3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-{N' -(2-chloräthyl)-N' -nitrosoureido}-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-valerat; 3-Oxo-4-androsten- 17ß-[2-{N' -(2-chloräthy 1)-N' -nitroso-
45 ureido}-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat; ,
17a-Methyl-3-oxo-5ß-androstan-17ß-[2-{N' -(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido}-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat; 17a-Methyl-3-oxo-1,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-{N' -(2-chlor-äthyl)-N'-nitrosoureido}-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-
50 acetat; und o
17a-Methyl-3-oxo-4-androsten- 17ß-[2-{N' -(2-chloräthyl)-N ' -nitrosoureido}-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat.
Beispiel 7
55 Herstellung von 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-(N'-methyl-N'-nitrosoureido)-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat
In 70 ml DMSO werden 13,465 g 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß.-monobromacetat aufgelöst und 4,634 g Silber-
60 benzyloxy-N-benzyloxycarbonyl-D-glucosaminuronat werden zu der Lösung gegeben und 3 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln umgesetzt. Das ausgefällte AgBr wird über ein G-4-Filter zweimal abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird bei 70°C auf ein Volumen von 10 ml ein-
65 geengt und mit 100 ml destilliertem Wasser versetzt, um das DMSO vom Filtrat zu entfernen. Die Lösung wird auf 5°C abgekühlt und 1 h stehengelassen, wobei ein Niederschlag ausgefällt wird. Dieser wird abfiltriert und mit Wasser, Petrol-
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äther und dann mit Äthyläther gewaschen und schliesslich bei vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet, wobei man 6,1 g eines pulverigen Produkts erhält.
In 70 ml THF werden 3,5 g des Produktes aufgelöst und 3,5 g 10% Pd/Kohle werden zugegeben. Wasserstoffgas wird in die Mischung eingeleitet, und zwar in einer Menge von 15 ml/min unter heftigem Rühren, und dann wird während 60 h umgesetzt. Nach der Umsetzung wird der Katalysator über ein G-4-Filter abfiltriert und mit einer geringen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther vermischt und der Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Zur Entfernung der in Wasser löslichen Verunreinigungen wird das Produkt in Wasser dispergiert und das zurückbleibende, weisslich-gelbe Festprodukt wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält 2,0 g der Verbindung.
In einem Gemisch von 30 ml Acetonitril und 2 ml Wasser werden 0,8 g des Produktes bei 40°C aufgelöst und die Lösung wird auf 10 bis 20°C abgekühlt und mit 0,16 ml Me-thylisocyanat versetzt. Danach wird die Mischung 60 min gerührt und umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 40°C bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit50 ml Wasser unter Rühren vermischt, wobei ein weisser Niederschlag erhalten wird. Dieser wird abgetrennt und mit Äther gewaschen und sodann mit Äthylacetat und schliesslich mit Wasser und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 137°C.
In 6 ml Äthanol werden 0,2 g des gebildeten Produkts aufgelöst und 3,2 ml Essigsäure werden zugegeben. Die Mischung wird bei 5°C stehengelassen. Eine wässrige Lösung von NaNÛ2 (4 ml Wasser, 344 mg NaNCh) wird unter Rühren zu der Mischung gegeben und diese wird 18 h gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser vermischt, wobei ein Niederschlag gebildet wird. Dieser wird durch Filtrieren abgetrennt und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Das Produkt wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, wobei als Entwickler ein Lösungsmittelgemisch aus Cyclohexan und Essigsäure im Volumen Verhältnis 50:50 verwendet wird. Die Säule wird mit dem Silikagel mit mehr als 100 Maschen/2,5 cm gefüllt. Die Entwicklung läuft mit einer Geschwindigkeit von 0,172 cm/min ab. Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt bestätigen, dass es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
Elementaranalyse
Ber.: C 56,9%; H 6,1%; N 7,1%
Gef.: C 57,3%; H 6,3%; N 6,9%
Fp. 109 bis 115°C IR-Spektrum siehe Tabelle 6.
Die folgenden Verbindungen können in gleicher Weise hergestellt werden, wobei man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt:
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-(N' -methyl-N ' -nitro-
soureido)-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat;
3-Propionyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-(N' -methyl-N' -
nitrosoureido)-2-desoxy-D-glucuronoyIoxy]-acetat;
3-Benzoyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-(N'-methyl-N'-
nitrosoureido)-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat;
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-(N'-methyl-N ' -nitro-soureido)-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-propionat; 3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-(N' -methyl-N ' -nitro-soureido)-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-butyrat; 3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17 ß-[2-( N ' -methyl-N ' -nitro-soureido)-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-valerat; 3-Oxo-4-androsten-17ß-[2-N'-methyl-N'-nitrosoureido)-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat; 17cc-Methyl-3-oxo-5ß-androstan-17ß-[2-(N ' -methyl-N ' -nitrosoureido)-2-desoxy-D-gIucuronoyloxy]-acetat; 17a-Methyl-3-oxo-1,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-N' -methyl-N' -nitrosoureido)-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat; und 17a-Methyl-3-oxo-4-androsten-17ß-[2-(N ' -methyl-N' -nitro-soureido)-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat.
Beispiel 8
(8-1) Herstellung von 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat
In 5 ml destilliertem Wasser werden 100 mg 5-Fluor-2,4-dioxopyrimidin (5-Fu) dispergiert, worauf man ene wässrige KOH-Lösung (10 ml Wasser, 50,8 mg KOH) langsam zugibt. Nach der Zugabe wird das Gemisch 30 min gerührt, wobei eine transparente Lösung erhalten wird, welche einen pH von 8 bis 9 aufweist. Dann gibt man eine wässrige Lösung von 2,6% AgN03 tropfenweise hinzu, und die Mischung wird 1 h im Dunkeln gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei erhält man das Silbersalz des 5-Fu (Ausbeute 93,4%).
In 10 ml DMSO werden 130 mg des Silbersalzes von 5-Fu und 215 mg 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monobrom-acetat während 2 Tagen im Dunkeln umgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser versetzt, worauf der Niederschlag abgetrennt und mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt wird durch Silikagel-Chroma-tographie gereinigt, wobei ein Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis 50:50 eingesetzt wird. Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt zeigen, dass es sich um die angestrebte Verbindung handelt (Ausbeute 89,4%).
Elementaranalyse
Ber.: C 65,14%; H 6,10%; N 6,33%
Gef.: C 64,6%; H 6,5%; N 5,9%
Fp. 282 bis 286°C (Zers.)
IR-Spektrum siehe Tabelle 7.
(8-2) Herstellung von 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat
5,0 g 3-Benzoyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-monobrom-acetat werden in 50 ml DMF aufgelöst, und die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 1,29 g 5-Fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-l-yl (5-Fu) und 1,5 g Triäthylamin in 50 ml DMF bei Zimmertemperatur gegeben und 24 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach der Reaktion wird das DMF unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad von 50°C abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt und die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Man erhält ein weisslich-gelbes Produkt, welches ausfällt. Die Kristalle werden abzentrifugiert und zweimal mit gleichen Mengen Wasser gewaschen, und die Kristalle werden abzentrifugiert und unter verminderdem Druck getrocknet. 100 ml Äthanol werden zugegeben und die in Äthanol lösliche Komponente wird abgetrennt und unter vermindertem Druck zur Trok-kene gebracht, wobei man 4,5 g weisse Kristalle erhält. Das
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Produkt wird dünnschichtchromatographisch untersucht, wobei man Silikagel verwendet und als Entwickler ein Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis 50:50. Man erhält einen Hauptfleck mit einem Rf-Wert von 0,32. Die rohen Kristalle werden aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan umkristallisiert. Das Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie unter den gleichen Bedingungen analysiert, wobei man einen einzigen Fleck bei einem Rr-Wert von 0,32 erhält. Die Elementaranalyse, der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum zeigen, dass es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
Elementaranalyse
Ber.: C 67,2%; H 5,60%; N 5,06%
Gef.: C 67,0%; H 5,62%; N 5,0%
Fp. 205 bis 208°C IR-Spektrum siehe Tabelle 8.
(8-3) Herstellung von 3-Propionyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-l-yl)-acetat
2,84 g 3-Propionyloxy-1,3,5(10)-östratrien- 17ß-monobrom-acetat und 1,5 g des Silbersalzes von 5-Fu werden in 50 ml DMSO dispergiert und 48 h bei Zimmertemperatur im Dunkeln umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das erhaltene Silbersalz mit einem G-4-Filter abfiltriert. Das Filtrat wird auf einem Wasserbad bei 80°C unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird mit 50 ml Aceton vermischt und die unlöslichen Bestandteile werden über ein G-4-Filter abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht. Der erhaltene, sirupöse Rückstand hat eine hohe Viskosität. Er wird mit 100 ml destilliertem Wasser vermischt, und die Mischung wird 1 h gerührt, wobei weisse Kristalle erscheinen. Diese werden über ein G-4-Filter abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen, um das DMSO zu entfernen. Die gebildeten Kristalle werden unter vermindertem Druck in einem Exsikkator getrockent. Man erhält 3,0 g des Rohprodukts. Die Kristalle werden in einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Volumenverhältnis 50:50 aufgelöst und das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt. Die Elementaranalyse, der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum bestätigen, dass es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
Elementaranalyse
Ber.: C 65,00%; H 6,22%; N 5,62%
Gef.: C 66,0%; H 6,18%; N 5,65%
Fp. 190 bis 198°C IR-Spektrum Tabelle 9.
(8-4) Herstellung von 3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-l7ß-( 5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat
2,8 g 3-Acetoxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-monobromacetat und 1,5 g des Silbersalzes von 5-Fu werden in 50 ml DMSO aufgelöst und 3 Tage im Dunkeln umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über ein G-4-Filter filtriert, um AgBr abzutrennen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 80°C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Aceton vermischt, und die Mischung wird über ein G-4-Filter abfiltriert, um die unlöslichen Bestandteile abzutrennen. Das Filtrat wird ferner unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit 100 ml destilliertem Wasser unter Rühren während 2 h vermischt, wobei ein weisser Niederschlag erhalten wird. Dieser wird aus einem Gemisch von
Äthylacetat und Äthyläther umkristallisiert. Das Umkristallisieren wird wiederholt, wobei man 2,4 g weisse Kristalle erhält. Die Elementaranalyse und der Schmelzpunkt bestätigen, dass es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
Elementaranalyse
Ber.: C 64,44%; H 5,99%; N 5,78%
Gef.: C 64,9%; H 5,90%; N 5,65%
Fp. 20 Ibis 204°C.
(8-5) Herstellung von 3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat
In 3 ml DMF werden 100 mg 5-Fluor-2,4-dioxo-pyrimidin (5-Fu) aufgelöst und 85,6 mg Triäthylamin werden zugegeben, und die Mischung wird 30 min bei 5°C gerührt. Eine Lösung von 302 mg 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monobromacetat in 3 ml DMF wird tropfenweise zu dem erhaltenen Gemisch gegeben. Die Mischung wird 1 h bei 5°C gerührt und dann 22 h bei Zimmertemperatur gerührt und umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das gebildete organische Salz abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 80°C zur Trockene gebracht. Die ausgeschiedenen, weissen, feinen Kristalle werden mit 20 ml destilliertem Wasser vermischt, und die Mischung wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und abgekühlt, und die gebildeten, weissen Kristalle werden abfiltriert und unter vermindertem Druck in einem Exsikkator getrocknet. Man erhält 150 mg Kristalle, welche aus einem Gemisch von Methylalkohol und Äther im Volumenverhältnis 1:1 umkristallisiert werden. Man erhält dabei 120 mg weisse Kristalle. Das Produkt wird dünnschichtchromatographisch an Silikagel analysiert, wobei man ein Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis 50:50 einsetzt. Man beobachtet nur einen einzigen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,24, wobei man mit Schwefelsäure oder mit Jod entwickelt. Die Ergebnisse der Elementaranalyse und der Schmelzpunktsbestimmungen bestätigen, dass es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
Elementaranalyse
Ber.: C 65,14%; H 6,10%; N 6,33%
Gef.: C 65,5%; H 6,2%; N 6,2%
Fp. 282 bis 286°C (Zers.).
Das erhaltene 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(2,4-dioxo-5-fluorpyrimidin-l-yl)-acetat (350 mg) wird in 2 ml wasserfreiem Pyridin aufgelöst und 2 ml Essigsäureanhydrid werden zugegeben. Die Mischung wird 16 h in einem Kühlschrank stehengelassen und umgesetzt. Nach der Reaktion wird die Mischung unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 30°C zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird mit destilliertem Wasser vermischt und die Mischung wird 1 h gerührt, wobei weisse Kristalle ausgefällt werden. Diese werden mit einem G-4-Filter abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck in einem Exsikkator getrocknet. Man erhält 330 mg weisse Kristalle, welche aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthyläther umkristallisiert werden. Das Produkt wird dünnschichtchromatographisch an Silikagel analysiert, wobei man als Entwickler ein Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis 50:50 verwendet. Man erhält nur einen einzigen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,38. Die Elementaranalyse, der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum bestätigen, dass es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
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Elementaranalyse
Ber.: C 64,44%; H 5,99%; N 5,78%
Gef.: C 64,10%; H 5,92%; N 5,49%
Fp. 200 bis 204° C IR-Spektrum Tabelle 10.
(8-6) Herstellung von 3-Propionyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxopyrimidin-1 -yl)-acetat
In 2,5 ml wasserfreiem Pyridin werden 350 mg 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat aufgelöst. Dann werden 3 ml Propionsäureanhydrid zugegeben und das Gemisch wird 2 Tage im Kühlschrank stehengelassen und umgesetzt. Nach der Reaktion wird die Mischung unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 30°C zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird mit destilliertem Wasser vermischt und die Mischung wird 2 h gerührt, wobei weisse Kristalle erhalten werden. Diese werden über ein G-4-Filter abgetrennt, und das Produkt wird aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthylacetat und Äthyläther umkristallisiert. Man erhält 2,9 g Kristalle.
Die folgenden Verbindungen können nach diesem Verfahren ebenfalls erhalten werden, wobei man jedoch die entsprechenden Ausgangsverbindungen einsetzt:
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,3-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat;
3-Propionyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-py rimidin-1 -yl)-acetat;
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat;
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-propionat;
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-butyrat;
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-valerat;
3-Oxo-4-androsten-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat;
17a-Methyl-3-oxo-5ß-androstan-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat;
17cc-Methyl-3-oxo-l ,3,5( 10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-py rimidin-1 -yl)-acetat;
17a-Methyl-3-oxo-l,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat;
17cx-Methyl-3-oxo-4-androsten-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -y l)-acetat;
3-Acetoxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-(5-fluor-uridin-3-yl)-acetat;
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2-desoxy-uridin-3-yl)-acetat; und
3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-[l -(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil-3-yl)-acetat.
Beispiel 9
Herstellung von Bis-[3-hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-oxycarbonylmethyl]-4-amino-10'°-methylpteroylglutamat
In 5 ml DMSO werden 200 mg Silber-4-amino-1010-methylpteroylglutamat aufgelöst. Dann werden 235 mg 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monobromacetat zugegeben und die Mischung wird 2 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln gerührt. Nach der Umsetzung wird der Niederschlag von AgBr über ein G-4-Filter abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 80°C eingeengt, worauf das ölige Produkt mit destilliertem Wasser vermischt wird und ein gelber Niederschlag gebildet wird. Die Mischung wird 1 h gerührt, wobei DMSO in der Wasserphase gewonnen wird. Der Niederschlag wird über ein G-4-Filter abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck in einem Exsikkator getrocknet. Man erhält 258,5 mg des Rohprodukts (theoretische Menge: 322,2 mg; Ausbeute an Rohprodukt: 80,23%).
In 25 ml THF werden 200 mg des Rohprodukts aufgelöst und dann gibt man 10 ml destilliertes Wasser hinzu, gefolgt von 1,2 g lonenaustauscherharz (Diaion WA-20: Ionenaustauscherkapazität 25 mÄq/ml: d 0,60 g/cm3) (50 x 10~4 Mol), worauf man die Mischung etwa 1 h bei Zimmertemperatur rührt. Der pH-Wert der Lösung ändert sich von 6 bis 7 nach 7 bis 8. Das lonenaustauschharz wird über ein G-4-Filter abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad eingeengt, um THF zu entfernen. Der Rückstand wird durch Gefriertrocknen (Lyo-philisierung) getrocknet, wobei man 200 mg eines gelben, pulverigen Produkts erhält. Das IR-Spektrum, die Elementaranalyse, die Ninhydrinreaktion und der Schmelzpunkt bestätigen, dass es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
Elementaranalyse
Ber.: C 66,75%; H 6,49%; N 10,38%
Gef.: C 66,2%; H 6,5%; N 9,8%
Fp. 183 bis 194°C IR-Spektrum Tabelle 11.
Die folgenden Verbindungen können in gleicher Weise hergestellt werden, wobei man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt:
Bis-[3-hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-l 7ß-oxocarbonyl-
methyl]-4-aminopteroylglutamat;
Bis-[3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-oxocarbonyl-
methyl]-4-amino-N'°-methylpteroylglutamat;
3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(6-diazo-5-oxo-L-
norleucyloxy)-acetat; und
3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(o-diazoacetyl-L-seryloxy)-acetat.
Beispiel 10
Herstellung von 3-Glykoloyl-l,2,3,4,6,l 1-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -(3 -hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17 ß-oxycarbonylmethy 1)-amino-2' ,3 ' ,6' -tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid
In 5 ml DMF werden 100 mg 3-Glykolyl-l,2,3,4,6,l 1-hexa-hydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphtha-cenyl-3 ' -amino-2' ,3 ' ,6' -tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid aufgelöst und dann gibt man 600 mg 10% Triäthylamin-DMF unter Eiskühlung zu der Lösung. Die Mischung wird 15 min gerührt und dann mit 1 g 10% 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östra-trien-17ß-monobromacetat/DMF-Lösung versetzt. Die Mischung wird ferner 30 min gerührt und dann mit 400 mg einer 10%igen Lösung von Triäthylamin und DMF versetzt und unter Kühlung mit Eis 6 h weitergerührt und dann noch während 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionssystem nimmt eine dunkelrote Färbung an und enthält einen weissen Niederschlag. Dieser wird über ein G-4-Filter abfiltriert und mit 200 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit 200 ml Wasser vermischt und der pH wird mit konz. Salzsäure auf 1 bis 2 eingestellt. Die Mischung wird 1 h gerührt, wobei die Äthylacetatphase als hellrote, transparente Lösung erscheint. Die wässrige Phase erscheint als blassrote, transparente Lösung.
Die Äthylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
642 976
Phase wird mit 200 ml Äthylacetat vermischt, um die Extraktion zu wiederholen. Dieser Vorgang wird nochmals wiederholt. Die Äthylacetatphasen (600 ml) werden vereinigt und mit 200 ml destilliertem Wasser dreimal gewaschen. Die Äthylacetatphase wird sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad zur Trockene eingedampft. Die erhaltenen Rohkristalle werden in 10 ml eines Gemisches aus Äthylacetat, Cyclohexan und Äthanol im Volumen Verhältnis 40:40:20 aufgelöst. Das Produkt wird durch Zentrifugalchromatographie (Silikagel) vom Typ CLC-3 gereinigt, wobei man das erwähnte Gemisch-Lösungsmittel verwendet. Man erhält 23,1 mg des gereinigten Produkts. Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum, das UV-Spektrum und der Schmelzpunkt bestätigen, dass es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
Elementaranalyse
Ber.: C 65,90%; H 6,19%; N 1,64%
Gef.: C 65,1%; H 6,0%; N 1,7%
Fp. 117 bis 120°C IR-Spektrum Tabelle 12.
Beispiel 11
Herstellung von 3-Glykoloyl-l,2,3,4,6,l 1-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -(3-benzoyloxy-l ,3,5( 10)-östratrien-17ß-oxycarbonyl-methyl)-amino-2' ,3 ' ,6' -tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid
In 5 ml DMF werden 100 mg3-Glykoloyl-l,2,3,4,6,l 1-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -amino-2' ,3 ' ,6' -tridesoxy-a-L-lyxo-hexapy-ranosid aufgelöst und 600 mg einer 10%igen Lösung von Triäthylamin in DMF werden zugetropft. Die Mischung wird 15 min bei Zimmertemperatur gerührt und 200 mg einer 10%igen Lösung von Triäthylamin in DMF werden zugegeben, und dann wird die Mischung 20 h bei Zimmertemperatur gerührt. Während der Reaktion wird ein weisser Niederschlag gebildet. Nach der Umsetzung gibt man 300 ml destilliertes Wasser und 400 ml Äthylacetat hinzu, und der pH der Mischung mit konz. Schwefelsäure auf 3 eingestellt. Die Mischung wird gerührt und die Äthylacetatphase wird abgetrennt.
Die wässrige Phase wird mit 400 ml Äthylacetat vermischt, um das Produkt weiter zu extrahieren. Dieser Vorgang wird nochmals wiederholt; die Diäthylacetatphasen werden vereinigt ( 1200 ml) und zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen. Die Lösung zeigt einen pH von 6,5 bis 7. Die Äthylacetatphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sodann zur Trockene eingedampft, und zwar auf einem Wasserbad von 40°C. Man erhält 108,7 mg dunkelrote Kristalle. Die Kristalle werden in 20 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und Cyclohexan und Äthylalkohol im Volumenverhältnis 45:45:20 aufgelöst und durch Silikagel-Säulenchro-matographie gereinigt. Man erhält 45,1 mg des Produktes. Die Dünnschichtchromatographie an Silikagel mit dem gleichen Lösungsmittel liefert nur einen einzigen Fleck bei Rf: 0,4. Die Elementaranalyse, der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum liefern die folgenden Werte:
Elementaranalyse
Ber.: C 67,5%; H 5,9%; N 1,5%
Gef.: C 67,9%; H 6,0%; N 1,5%
Fp. 130 bis 140°C IR-Spektrum Tabelle 13.
Beispiel 12
Herstellung von 3-Glykoloyl-l,2,3,4,6,l 1-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3'-(3-acetoxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-oxy-carbonylmethyl)-s amino-2',3',6'-tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid
In 5 ml DMF werden 100 mg 3-Glykoloyl-l,2,3,4,6,l 1-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,10-dioxo-1 -naphtacenyl-3 ' -amino-2' ,3 ' ,6' -tridesoxy-a-L-lyxo-hexapy-ranosid aufgelöst, und dann werden 600 mg einer 10%igen io Lösung von Triäthylamin in DMF zu der Lösung getropft. Die Mischung wird 15 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 200 mg einer 50%igen 3-Acetoxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-monobromacetatlösung in DMF versetzt. Die Mischung wird weitere 15 min gerührt, dann werden 200 mg is einer 10%igen Lösung von Triäthylamin in DMF zugegeben und die Mischung wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Umsetzung gibt man 300 ml destilliertes Wasser und 400 ml Äthylacetat hinzu. Der pH wird mit konz. Salzsäure auf etwa 3 eingestellt und die Mischung wird gerührt. 20 Die Äthylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatphasen (1200 ml) werden zweimal mit je 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat 25 getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft (bei 40°C). Man erhält 120 mg dunkelrote Kristalle. Diese werden druch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei man ein Gemisch aus Äthylacetat, Cyclohexan und Äthylalkohol im Volumenverhältnis 45:45:20 ver-30 wendet. Die Ausbeute beträgt 55 mg. Die Elementaranalyse und das IR-Spektrum liefern die folgenden Werte:
Elementaranalyse
Ber.: C 65,6%; H 6,1%; N 1,6% Gef.: C 64,0%; H 6,0%; N 1,6%
IR-Spektrum Tabelle 14.
Beispiel 13
Herstellung von 3-Glykoloyl-l ,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-45 3'-(3-propionyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-oxycarbonyl-methyl)-amino-2' ,3 ' ,6' -tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid
In 5 ml DMF werden 100 mg3-Glykoloyl-l,2,3,4,6,l 1-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -amino-2' ,3 ' ,6'-tridesoxy-a-L-lyxo-hexapy-50 ranosid aufgelöst, und 600 mg einer 10%igen Lösung von Triäthylamin in DMF werden tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird 15 min bei Zimmertemperatur gerührt und sodann mit 220 mg einer 50%igen Lösung von 3-Propionyl-oxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-monobromacetat in DMF ver-55 setzt und die Mischung wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Umsetzung gibt man 300 ml destilliertes Wasser hinzu, und der pH der Mischung wird dann auf etwa 3 eingestellt. Das Produkt wird dreimal mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase (1200 ml) wird 60 zweimal mit destillierem Wasser gewaschen, sodann abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 40°C unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält 130 mg dunkelrote Kristalle. Die rohen Kristalle werden durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt. 65 Man verwendet ein Gemisch aus Äthylacetat, Cyclohexan und Äthylalkohol im Volumenverhältnis 45:45:20 und erhält 50 mg des Produktes. Die Elementaranalyse und das IR-Spektrum liefern die folgenden Ergebnisse.
642 976
14
Elementaranalyse
Ber.: C 65,9%; H 6,3%; N 1,5%
Gef.: C 65,0%; H 6,1%; N 1,5%
IR-Spektrum Tabelle 15.
Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten, wobei man das entsprechende Ausgangsmaterial einsetzt:
3-GIykoloyl-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-m-ethoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -(3-butoxy-1,3,5(10)-ö-stratrien-17 ß-oxycarbonylmethyl)-amino-2 ' ,3 ' ,6 '-tri-desoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid.
Beispiel 14
Herstellung von 3-Acety 1-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -(3-acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-oxycarbonylmethyl)-amino-2',3'-6'-tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid
In 2 g DMSO werden 50 mg (88,65 uMol) 3-Acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -amino-2 ' ,3 ' ,6 ' -tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid aufgelöst und 98,7 mg (99,67 jj.Mol)
einer 10,02%igen Lösung von Triäthylamin in DMF werden zugegeben. Das Gemisch wird 1 h unter Kühlen mit Eis gerührt und sodann mit 400 mg (101,52 uMol) einer 9,98%igen Lösung von Östradiol-17ß-monobromacetat in DMF versetzt. Die Mischung wird 30 min gerührt und 400 mg (396,05 p.Mol) einer 10,02%igen Lösung von Triäthylamin in DMF werden in vier Portionen unterteilt und diese werden jeweils alle 10 min zugegeben. Die Mischung wird 1 h unter Kühlung mit Eis und sodann bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 1 h beginnt die Ausfällung. Die Mischung wird 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird das wasserunlösliche Material durch ein G-4-FiIter abfiltriert und 200 ml Wasser werden zum Filtrat gegeben. Der pH der Lösung wird mit 0,1 N HCl auf 1 eingestellt. Das Produkt wird dreimal mit 150 ml Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die extrahierte Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 54,1 mg eines dunkelroten Festkörpers erhält.
Das Produkt wird in 4 ml eines Gemisches von Cyclohexan, Äthylacetat und Äthanol im Volumenverhältnis 45:45:10 aufgelöst. Das Produkt wird durch Zentrifugal Chromatographie vom CLC-3-Typ (Silikagel) gereinigt, wobei man das obige Lösungsmittelgemisch verwendet. Man erhält 18,9 mg des gereinigten Produktes. Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt bestätigen, dass es sich um die angestrebte Verbindung handelt.
Elementaranalyse
Ber.: C 67,2%; H 6,36%; N 1,67%
Gef.: C 66,9%; H 6,31%; N 1,70%
Fp. 145 bis 150°C IR-Spektrum Tabelle 16.
Die folgenden Verbindungen können nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden, wobei man die entsprechenden Ausgangsstoffe einsetzen muss:
3-Acetyl-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -[3-propionyloxy-
1,3,5(10)-östratrien- 17ß-oxycarbonylmethyl]-amino-2' ,3 ' ,6' -
tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid; und
3-Acetyl-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-
methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -[3-benzoyloxy-
1,3,5(10)-östratrien-17ß-oxycarbonylmethyl]-amino-2' ,3 ' ,6' -
tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid.
Beispiel 15
Herstellung von 2,4-Bis-(äthylenimino)-6-(3-benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-oxycarbonylmethyloxyäthyl)-amino-s-triazin
In 50 ml THF werden 5 g 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östra-trien-17ß-monohydroxyacetat aufgelöst und die Mischung wird auf —5°C abgekühlt, und dann werden 10 ml einer Lösung von 13,3 mMol BF3 in Äthyläther allmählich zugegeben. Eine Lösung von 1,36 g 2,4,6-Triäthylenimino-s-triazin in 5 ml THF wird allmählich zu der erhaltenen Lösung gegeben und die Mischung wird 2 h bei — 5°C gerührt und dann noch 4 h auf einem Wasserbad bei 18°C. Nach der Reaktion gibt man eine wässrige 0,01 N NaOH-Lösung allmählich zu dem Reaktionsgemisch, um das BF3 zu zersetzen und den pH auf 8 bis 9 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad getrocknet, wobei man einen gelben Festkörper erhält. Dieser wird wiederholt aus einem Lösungsmittelgemisch aus 200 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser extrahiert. Diese Arbeitsweise wird wiederholt. Das Reaktionsgemisch wird sodann eingeengt und unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad getrocknet, wobei das Äthylacetat entfernt wird. Man erhält 6,0 g rohe Kristalle. Das Produkt wird zur Beseitigung des restlichen 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-monohydroxyacetats durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt, wobei man als Entwickler ein gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und n-Propanol im Volumenverhältnis 35:65 verwendet. Die Elementaranalyse, das IR-Spektrum und die Molekulargewichtsbestimmung liefern die folgenden Ergebnisse: Molekulargewicht: 645 (Siedepunktserhöhung in Nitrobenzol); theoretischer Wert 637.
Elementaranalyse
Ber.: C 67,71%; H 6,58%; N 13,17% Gef.: C 65,9%; H 6,0%; N 14,0%
IR-Spektrum
Die Absorptionsbande bei 3080 cm-1 wurde gefunden (C-H-Streckschwingung des Aziridinylrings).
Die folgenden Verbindungen können nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden, wobei die entsprechenden Ausgangsverbindungen eingesetzt werden:
2,3-Bis-(äthylenimino)-5-(3-benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-oxycarbonylmethyloxyäthyl)-amino-l,4-benzochinon; N,N'-Bis-(äthylenimino)-N'-(3-benzoyloxy-l,3,5(10)-östrat-rien-17ß-oxycarbonylmethyloxyäthyl)-amino-thio-phosphamid; und
2-(Äthylenimino)-3-(2-carbamoyloxy-1 -methoxyäthyl)-6-methyl-5-(3-benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien- 17ß-oxycarbo-nylmethyloxyäthyl)-amino-1,4-benzochinon.
Beispiel 16
Im folgenden werden einige Mittel mit den erfindungsgemässen Wirkstoffen angegeben.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
642976
Mittel 1 Gew.-Teile
Wirkstoff 50
Mannit 35
Sorbit 25
Carboxymethylcellulose 5
Magnesiumstearat 5
Talkum 40
Die Komponenten werden vermischt und pulverisiert und zu Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm gepresst.
Mittel 2 Gew.-Teile
Wirkstoff 100
Lactose 500
Zucker-Fettsäureester 10
Stärke 100
Wasser (1% Natriumcarboxy-Methylcellulose) 100
Die Komponenten werden geknetet und durch ein Pelleti-siergerät extrudiert, wobei ein Granulat erhalten wird. Dieses wird getrocknet und gesiebt. Die Teilchen mit einer Grösse von 10 bis 24 Maschen/2,5 cm werden für orale Verabreichung verwendet.
Mittel 3
Das Granulat des Mittels 2 wird in eine handelsübliche Kapsel gefüllt. Man erhält eine 0,5 cm3-Kapsel.
Mittel 4
Gew.-Teile
Wirkstoff
0,2
nichtionisches oberflächenaktives Mittel
3,0
physiologisches Natriumchlorid
96,8
Die Komponenten werden gemischt und erhitzt und sterilisiert, wobei man eine Injektionsflüssigkeit erhält.
Versuch 1
Akute Toxizität und Antitumoraktivität (in vivo)
(1) Akute Toxizität (LDso)
Zur Messung des LDso-Wertes werden acht ICR-JCL Mäuse (weiblich, 5 Wochen alt) als jeweils eine Gruppe in einem transparenten Polykäfig gehalten, und der jeweilige Wirkstoff wird in Olivenöl aufgelöst und durch intraperitoneale Injektion (i.p.), orale Verabreichung (p.o.) und subkutane Injektion (s.c.) in einer Dosis an die Mäuse verabreicht, und dann wird der LDso-Wert nach dem graphischen Litch-field-Wilcoxon-Verfahren nach 7 Tagen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 18 zusammengestellt.
(2) Bindefunktion an östrogenempfindlichen Zellen
Die Bindefunktion des Wirkstoffs an Tumorzellen wird nach einem Verfahren getestet, welches in Biochemical Experiment test Hormone (I) (Nippon Seikagaku) (Tokyo Kaga-kudojin, Seite 217-252,25. April 1977) beschrieben wurde. Östradiol wird mit Tritium (3H) markiert und mit Uterus von Kaninchen inkubiert, um eine Bindung herbeizuführen.
Dann wird die Probe zum System gegeben und die Menge des freigesetzten 3H-Östradiols, welches durch das zugegebene Östradiol ersetzt wurde, wird bestimmt. Man ermittelt auf diese Weise die prozentuale Bindung des 3H-Östradios (%) für die Fälle von 0,10nM oder 100 nM Proben. Der kleinere
Wert zeigt jeweils eine höhere Bindungsfestigkeit an die östrogenempfindlichen Zellen.
(3) Antitumorwirkung (in vivo)
Menschliche Brustkrebszellen mit Steroidhormon-Rezeptor werden subkutan unter das Vorderbein von Mäusen (BALB/C-nu/nu) (5 Wochen alt) implantiert, wobei jeweils ein solider Tumor gebildet wird. Danach wird eine Dispersion oder Lösung des Wirkstoffs in Olivenöl oral oder intraperitoneal verabreicht, und zwar an jedem zweiten Tag lOmal oder an jedem Tag 20mal. 25 Tage nach der anfänglichen Verabreichung werden die Tumore entnommen. Die Wirksamkeit der Inhibierung des Tumorwachstums wird gemessen und aus (A) dem jeweiligen durchschnittlichen Gewicht des entnommenen Tumors bei 10 Mäusen (Wirkstoff verabreicht) und (B) dem durchschnittlichen Gewicht des entnommenen Tumors bei 10 Vergleichsmäusen errechnet.
Tumorinhibition (%) = (1-b) x 100
Die Versuche (1), (2), (3) wurden für verschiedenste Wirkstoffe durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Bei der Prüfung der akuten Toxizität zeigt sich, dass die Toxizität des erfindungsgemässen Antitumorderivats wesentlich geringer ist als die Toxizität der entsprechenden Antitumorverbindung selbst. Die Toxizität von Antitum r-derivaten mit acylierter Östradiolgruppe anstelle einer Hydroxylgruppe in 4-Position ist nochmals erniedrigt.
IR-Spektrum-Tabellen
Tab. 2 IR-Bande (cm-1)
3460,2920, 1725,1515,1580,1494, 1395,1297, 1286,1245, 1225, 1182,1148,1130,994,960,918, 872,812,782
Tab. 3 IR-Bande (cm-1)
3550,1724,1595,1579,1492,1445,1260,1215,1210,1060, 698
Tab. 4 IR-Bande (cm-1)
3460,3380,2960,2930,2850,1750,1735, 1630, 1571,1530, 1482, 1430, 1305, 1267, 1180,1080,965, 900, 870,795,760
Tab. 5 IR-Bande (cm-1)
3460,3380,2960,2930,2850, 1750, 1735, 1630, 1530, 1482, 1430,1305,1267,1180,1080,1050, 1010,965,900, 870,795, 760
Tab. 6 IR-Bande (cm-1)
3400,2930,1750,1737, 1625,1575,1525,1492,1482,1480, 1300,1260,1220,1170, 1080,1050,970,760
Tab. 7 IR-Bande (cm-1)
3320, 3060, 2920,2860, 1745, 1725,1690, 1670,1610,1580, 1500, 1445,1420,1380, 1284, 1245, 1210,1134,1000,975, 919,870,817,785,690,670
Tab. 8 IR-Bande (cm-1)
3400,3180,3060,2910,2860,1748,1728,1700,1685, 1660, 1595, 1578,1487,1446, 1415, 1377,1338, 1259, 1240,1205, 1168, 1142,1054, 1018,995,969, 890,786,772,709,702
Tab. 9 IR-Bande (cm-1)
3400,3201,3060,2920, 1742, 1720, 1695, 1608,1587, 1489, 1465,1431,1410,1378, 1340,1240,1205,1170,1145,998, 893,785
5
1«
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642976
16
Tab. 10 IR-Bande (cm-1)
3400,3200,3060,2920,1742, 1720,1695, 1608,1587,1489, 1465,1430, 1410, 1378, 1340,1240, 1205,1170,1145,998, 893,785
Tab. 11 IR-Bande (cm-1)
3350,2920,1735,1600, 1505,1440,1280,1200
Tab. 12 IR-Bande (cm-1)
3400,2940,2910,2840,1720,1610, 1575,1440,1410,1280, 1255, 1200, 1075, 1010, 800
Tab. 13 IR-Bande (cm-1)
3420,2940,2915,2860, 1730,1720,1615, 1578, 1490,1440, 1410, 1375,1280,1260,1208,1100,1080,1060, 1018,795,705
Tab. 14 IR-Bande (cm-1)
3400,2940,2910,2840,1740,1720, 1615, 1575, 1490,1440, 1410, 1375, 1345, 1280,1255, 1225,1200, 1110, 1075,1010, 985,950, 865,800,755
Tab. 15 IR-Bande (cm-1)
3400,2940,2910,2840,1740, 1725, 1615,1575, 1490,1440, 1410, 1375,1345, 1280,1255,1225,1200,1110,1080,1010, 985,950, 865, 805,750
Tab. 16 IR-Bande (cm-1)
3430,2920, 2850, 1735, 1725,1660,1617,1580,1500, 1445, 1380,1285, 1260,1230,1120,988,950,815,790
Tabellen
Test Bindung von 3H-Östradiol
Nr.
0 10 (nM) IOO(nM)
%
%
%
1
54
36
16
2
54
45
30
3
54
55
55
4
55
56
56
5
55
37
17
6
54
28
16
7
54
36
25
8
54
55
53
9
56
35
19
In Tabelle 17 werden die folgenden Verbindungen verwendet:
Test-Nr.
1 1,3,5(10)-Östratrien-3,17ß-diol
2 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-[methyl-2-{N'-(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido}-2-desoxy-a-D-glucuro-noyloxy]-acetat
3 Methyl-2-N'-(2-chloräthyI)-N'-nitrosoureido-2-desoxy-a-D-glucopyranosid
4 3-Acetyl-1,2,3,4,6,1 l-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -amino-2 ' ,3 ' ,6' -tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid
5 3-Acetyl-1,2,3,4,6,11 -hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3-[3-hydroxy-
1,3,5( 10)-östratrien- 17ß-oxycarbonylmethyl]-amino-2' ,3 ' ,6' -tridesoxy-cc-L-lyxo-hexapyranosid
6 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-[2-(N'-methyl-N'-nitrosoureido)-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat
7 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat
8 5-FIuor-2,4-dioxo-pyrimidin
9 Bis-[3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-oxycarbonyl-methyl]-4-amino-10'°-methylpteroylglutamat
Tabelle 18
Test
Akute Toxizität
Tumorinhibition ("<•)
Nr.
LDso
i.p.
p.o.
i.p.
p.o.
Dosis
Effizienz
Dosis
Effizienz
(mg/kg)
(mg/kg)
(mg/kg)
(%)
(mg/kg)
(%)
1
48
210
3
18
10
13
10
58
40
60
2
180<
1000c
1
90
10
73
3
92
40
89
3
180<
1000<
1
90
10
79
3
92
40
82
4
660<
1000<
5
92
10
77
10
97
40
84
5
264
1000<
10
20
10
69
50
63
40
86
6
242
900
10
30
15
30
20
50
30
60
7
605 <
2000 <
10
90
20
100
8
680
3000<
15
83
15
70
30
90
30
81
9
800
3000 <
15
84
15
72
30
93
30
87
10
740
3000<
15
81
15
72
30
91
30
83
11
235<
3000<
5
98
10
80
50
93
12
94
230
5
48
10
31
20
65
50
42
13
730
10
20
10
20
14
3000<
10
63
50
71
15
3000<
10
53
50
79
16
3000<
10
69
50
83
17
3000<
10
70
50
79
18
5
20
0,5
47
1
59
1
78
19
15<
2000<
0,1
90
1
72
0,5
99
5
85
20
15<
2000<
0,1
74
1
78
5
87
21
6.2
15,9
0.1
51
1
61
0,5
57
3
72
22
100<
1000<
0,1
70
1
85
0,5
80
3
90
In Tabelle 18 werden die folgenden Verbindungen verwendet:
Test-Nr.
1 2-[N'-(2-Chloräthyl)-N'-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glu-copyranosid
2 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-{2-[N' -(2-chlor-äthyl)-N ' -nitrosoureido]-2-desoxy-D-glucuronoyloxy}-acetat
3 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-{methyl-2-[N ' -(2-chloräthyl)-N'-nitrosoureido]-2-desoxy-a-D-glucuro-noyloxy}-acetat
4 3-Hydroxy-l,3,5( 10)-östratrien-17ß-[2-(N'-methyl-N'-nitrosoureido)-2-desoxy-D-glucuronoyloxy]-acetat s
10
15
20
25
30
'35
40
45
50
55
60
65
5 2-(N ' -Methyl-N ' -nitrosoureido)-2-desoxy-D-glucopyra-nosid
6 5-Fluor-2,4-dioxo-pyrimidin
7 3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-1 -pyrimidin-1 -yl)-acetat
8 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-1 -pyrimidin-1 -yl)-acetat
9 3-Acetoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-(5-fluor-2,4-dioxo-1 -pyrimidin-1 -yl)-acetat
10 3-Propionyloxy-1,3,5(10)-östratrien-l7ß-(5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidin-1 -yl)-acetat
11 Bis-[3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-oxycarbonyl-methyl]-4-amino-Nl0-methyIpteroylglutamat
12 4-Amino-N 10-methylpteroylglutamat
13 3-Glykoloyl-l,2,3,4,6,1 l-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -amino-
2' ,3 ' ,6' -tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid
14 3-Glykoloyl-l, 2,3,'4,6,1 l-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -[3-hydroxy-1,3,5( 10)-östratrien-17ß-oxycarbonylmethyl]-amino-2',3',6'-tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid
15 3-Glykoyl-l,2,3,4,6,1 l-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -[3-Acetoxy-
1,3,5( 10)-östratrien-17ß-oxycarbonylmethyl]-amino-
17 642976
2',3',6'-tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid
16 3-Glykoloyl-l,2,3,4,6,1 l-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -[3 ' -pro-pionyl-oxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-oxycarbonylmethyl]-
5 amino-2' ,3 ' ,6' -tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid
17 3-Glykoloyl-l,2,3,4,6,1 l-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-1-0-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -[3-benzoyl-oxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-oxycarbonylmethyl]-amino-2 ' ,3 ' ,6 ' -tridesoxy-a- L-lyxo-hexapyranosid io 18 3-Acetyl-1,2,3,4,6,1 l-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3' -amino-2' ,3 ' ,6' -tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid
19 3-Acetyl-l,2,3,4,6,l 1-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naphthacenyl-3 ' -[3-hydroxy-
15 1,3,5( 10)-östratrien-17ß-oxycarbonylmethyl]-amino-2 ' ,3 ' ,6' -tridesoxy-a-L-lyxo-hexapyranosid
20 2,4-Bis-(âthylenimino)-6-(3-bênzoyloxy-1,3,5(10)-ôstra-trien-17ß-oxycarbonylmethyloxy äthyl)-amino-s-triazin
21 p-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-L-phenylalanin
20 22 3-Benzoyloxy-l,3,5,(10)-östratrien-17ß-{p-[bis-(2-chloräthyl)-amino]-L-phenylalaninyl}-acetat.
Typische Steroidhormon-Antitumorderivate der vorliegenden Erfindung haben die folgenden Formeln:
(I)
OK,
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
642 976
18
RO
0 0 II II OC C Ho OC
HO
OR'
(III)
NHCONCHoCHoCZ I " " ' NO
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R' H oder CH3 bedeuten.
0 II
PIN
1
Y'
1
ÇH-,
»
C=
0
A (IV)
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet.
NH2
JÓC
P
II
0 II
HoN
I
C-O-CHa-C-O ÌT II " 0 CL
(Vi
OR
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet.
Als Acylgruppe kommt vorzugsweise jeweils eine der folgenden Gruppe in Frage:
O
II / v OOO
-c -// \N
-C-CH3, -C-C2H5 oder -C-C3H7
B
Claims (15)
1,3,5(10)-östratrien-17ß-monobromacetat, -17ß-monochlor-acetat, -17a-monobromacetat, -17ß-(lß-monobrom)-pro-pionat, -17ß-(y-monobrom)-butyrat oder -17ß-(S-mono-brom)-valerat; 3-Propionyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-mono-bromacetat, -17ß-monochloracetat, -17ß-(ß-mono-brom)-propionat, -17ß-(y-monobrom)-butyratoder 17ß-(S-monobrom)-valerat;3-Benzoyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-bromacetat, -17ß-(ß-brom)-propionat oder -17ß-(8-brom)-valerat; 3-Oxo-4-androsten-17ß-bromacetat, -17ß-chlor-acetat, -17ß-(ß-brom)-propionat, -I7ß-(y-brom)-butyrat oder -17ß-(5-brom)-valerat; 17a-Methyl-3-oxo-5ß-androstan-17ß-monobromacetat; 17a-Methyl-3-oxo-l,3,5(10)-östratrien-17ß-bromacetat; 17a-Methyl-3-oxo-4-androsten-17ß-brom-acetat; 3-Propionyl-1,3,5(10)-östratrien-17ß-hemisuccinat;
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei dem eingesetzten Steroidhormonderivat der Steroidrest ein Gonan-, Östran- oder Androstan-Kohlenwasserstoffskelett aufweist.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Steroidhormon-Anti-tumorderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Gruppe X eines Steroidhormonderivats der Formel
ST-O-C-R' X
II
O
wobei ST einen Steroidrest mit einem Cyclopentanophenan-thren-Kohlenwasserstoffskelett bedeutet, das über eine esterbildende OH-Gruppe des D-Rings mit der Carboxylgruppe verbunden ist, wobei R' eine Ci-4-Alkylengruppe und X ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe oder ein Salz derselben bedeutet, mit einer modifizierten oder nichtmodifizierten, reaktiven Gruppe eines Antitumormittels umsetzt, unter Bildung einer Verbindungsgruppe der Formeln
-O-, -COO-, -CONH-, -NH- oder -N-.
3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-hemisuccinat; 3-Oxo-
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroidhormonderivat 3-Acetoxy-
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Antitumormittel eine Verbindung mit einer Bis-(2-chloräthyl)-aminogruppe als physiologisch aktiver Gruppe ist.
4-androsten-17ß-hemisuccinat; oder 3-Oxo-5a-androstan-17ß-hemisuccinat ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Antitumormittel mit einer Bis-(2-chlor-äthyl)-aminogruppe eine der folgenden Verbindungen ist: p-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-L-phenylalanin; 5-[Bis-(2-chlor-äthyl)-amino]-2,4-dioxo-pyrimidin; N,N-Bis-(2-chloräthyl)-N' ,0-propylen-phosphorsäureesterdiamin; Tris-2-chlor-äthyl)-aminohydrochlorid; oder Methyl-bis-(2-chloräthyl)-aminohydrochlorid.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Antitumormittel eine Verbindung mit einer N'-(2-Chloräthyl)-N'-nitrosoureido- oder einer N'-Methyl-N'-nitrosoureidogruppe als physiologisch aktiver Gruppe ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Antitumormittel eine der folgenden Verbindungen ist: l,3-Bis-(2-chloräthyl)-l-nitrosoharnstoff; l-(2-Choräthyl)-3-(4-methyl-cyclohexyl)-nitrosoharnstoff; l-(4-Amino-2-methylpyrimidin-5-yl)-methyl-3-(2-chlor-
äthyl)-3-nitrosoharnstoff-hydrochlorid; 2-(N' -Methyl- N' -nitrosoureido)-2-deoxy-D-glucopyranosid; 1 -(2-Chloräthyl)-3-cyclohexyl-l-nitrosoharnstoff; oder Methyl-2-[N'-(2-chlor-äthyl)-N'-nitrosoureido]-2-deoxy-D-glucopyranosid.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Antitumormittel eine Verbindung mit einer Äthyleniminogruppe als physiologisch aktiver Gruppe ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Antitumormittel eine der folgenden Verbindungen ist: 2,4,6-Triäthylenimino-s-triazin; N,N',N"-Triäthylen-thiophosphoramid; 2,3,5-Tris-äthylenimino-l,4-benzochinon; oder 2,5-Bis-( 1 -aziridinyl)-3-(2-carbamoyloxy-1 -methoxyäthyl)-6-methyl-1,4-benzochinon.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Antitumormittel eine Verbindung mit einer Uracil-, Pyrimidin-, Cytosin-, Adenin-, Guanin-, Purin- oder Uridin-Gruppe als physiologisch aktiver Gruppe ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Antitumormittel eine der folgenden Verbindungen ist: 5-Fluoruracil, 5-Fluoruridin, 5-Fluor-2'-de-oxyuridin, l-(2'-Tetrahydrofurfuryl)-5-fluoruracil; 6-Mer-captopurin, 6-Mercaptopurin-ribonucleosid; Cytosin-arabi-nosid; oder 2,2' -Anhydro-1 ß-D-arabinofuranocylcytosin-hydrochlorid.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Antitumormittel ein Aminosäurederivat ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminosäurederivat eine der folgenden Verbindungen ist: 4-Aminopteroylglutaminsäure; 4-Amino-N'°-methylpteroyl-glutaminsäure; o-Diazoacetyl-L-serin; oder 6-Diazo-5-oxo-L-norleucin.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass das Antitumormittel ein Antibiotikum ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Antitumormittel eines der folgenden Antibiotika ist:
Mitomycin C,
Bleomycin A2,
Daunorubicin,
Doxorubicin,
Sarkomycin,
Rubidazon.
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|---|---|---|---|
| JP9879978A JPS5810395B2 (ja) | 1978-08-14 | 1978-08-14 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
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| JP15217678A JPS5810400B2 (ja) | 1978-12-08 | 1978-12-08 | 新規なエストラジオ−ル誘導体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
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| JP6649679A JPS5812279B2 (ja) | 1979-05-29 | 1979-05-29 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその抗腫瘍剤 |
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|---|---|---|---|
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