DE2933663A1 - Nitrosoharnstoffverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents
Nitrosoharnstoffverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthaltenInfo
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Description
' 32 423 o/wa
TANABE SEIYAKU CO., LTD., TOKYO / JAPAN
Nitrosoharnstoffverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche
diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue Nitrosoharnstoffverbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung. Sie betrifft insbesondere
Verbindungen der allgemeinen Formel
R1-
N-CO-N-CH0CH-Cl (I)
ΊΓ/ NO
worin R Niedrigalkoxy, Niedrigalkoxy-methoxy oder 2-Hydroxyäthoxy;
R Aldopentofuranosyl, Aldopentopyranosyl,
030011/0680
Aldohexopyranosyl oder Q-Aldo-hexopyranosyl-(1->4)-aldohexopyranosyl
bedeuten und A ein geradkettiges oder
verzweigtes Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkylen gewünschtenfalls mit Niedrigalkoxy substituiert
ist) bedeutet.
Aus US-PS 4 086 451 und den japanischen Offenlegungsschriften 108 043/1976 und 52 128/1976 ist es bekannt, dass
(N'-Chloräthyl-N'-nitrosocarbamoyl)-aminoderivate von
Monosacchariden durch Nitrosierung von (N'-Chloräthylcarbamoyl)-aminomonosacchariden
mit Alkalinitriten, wie Natriumnitrit/ hergestellt werden. In diesen Patentschriften
wird auch gezeigt, dass 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff
und 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff
(letztere Verbindung wird nachfolgend mit GANU bezeichnet) die Lebensspanne von Mäusen, denen intraperitoneal Tumorzellen von lymphoiden
Leukämia L-1210 eingepflanzt wurden, verlängern. Es ist weiterhin bekannt, dass (N1-Chloräthyl-N'-nitrosocarbamoyl) aminoderivate
von Disaccharides wie 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(D-lactosyl)-harnstoff
und 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(D-maltosyl)-harnstoff aus den entsprechenden
(N'-ChloräthylcarbamoyD-aminodisacchariden in gleicher
Weise wie vorher angegeben erhalten werden und eine Antitumoraktivität
gegenüber leukämischen Zellen zeigen.
Es wurde nun gefunden, dass die Nitrosoharrjstoffverbindungen
(I) gemäss der Erfindung potentielle Antitumor- und Antileukämieaktivität aufweisen und geeignet sind,
das Wachstum von malignen Tumorzellen bei Warmblütlern zu inhibieren. Stellt man die Antitumorwirkung gegen Leukämie
fest durch intraperitoneale Verabreichung solcher
030011/0680
— D *"
Arzneimittel an zeilinokulierten Mäusen (d.h. Mäusen, denen Tumurzellen von Leukämie L-1210 eingepflanzt wurden) während
fünf aufeinanderfolgenden Tagen, dann bewirkt 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
bei einer täglichen Dosierung von 0,5 mg/kg oder 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxyäthyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
bei einer täglichen Dosierung von 0,45 mg/kg eine Erhöhung der durchschnittlichen
Lebensdauer der Mäuse von etwa 30 %. Darüber hinaus sind die Nitrosoharnstoffverbindungen (I) gemäss
der Erfindung dadurch charakterisiert, dass sie als Antitumormittel eine grosse Sicherheit haben. Wird der
therapeutische Index durch das Verhältnis der Optimaldosis (die tägliche Dosis, bei welcher eine maximale Erhöhung
der Lebensdauer der mit Tumorzellen inokulierten Mäuse eintritt) zu ILS30 (die minimale tägliche Dosis, bei welcher
eine Erhöhung der Lebensdauer der Mäuse um 30 % bewirkt wird, so ist im Falle von Leukämie L-1210 der therapeutische
Index von 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxyäthyl)
-3-^Ö-</*-D-glucopyranosyl-(1 ->
4) -D-glucopyranosyl7-harnstoff, 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-methoxyn-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
und 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabinopyranosyl)-harnstoff
etwa 7 bis 12 mal grosser als bei GANU. Die Verbindungen (I) weisen auch einen sehr guten therapeutischen
Index, ausgedrückt durch das Verhältnis von M.T.D. (die maximale tolerierbare Dosis,bei welcher eine 100 %-ige
Inhibierung des Wachstums von Ehrlich-Asciten-Tumoren bei
Mäusen, ohne dass die Mäuse sterben ,vorliegt) zu M. E. D. (die
minimale Dosis, bei welcher eine 100 %-ige Inhibierung des Wachstums der Asciten-Tumore eintritt) auf. Dieser therapeutische
Index (M.T.D./M.E.D.) ist bei 1-(2-Chloräthyl)-
030011/0680
i-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxyäthy1)-3-^Ö-oL-D-glucopyranosyl-(1
->4) -D-glucopyranosy !./-harnstoff, 1- (2-Chloräthyl) i-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
und 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-npropyl) -3- (D-arabinopyranosyl) -harnstoff 4 mal grosser als
bei GANU.
In der Formel (I) sind typische Beispiele für die Gruppe R
Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy und Propoxy, Niedrigalkoxymethoxy,
wie Methoxymethoxy und Äthoxymethoxy, und 2-Hydroxy-
2 äthoxy. Typische Beispiele für die Gruppe R sind Aldopentafuranosyle,
wie D-Ribofuranosyl und D-Desoxyribofuranosyl; Aldopentapyranosyl, wie L-Arabinopyranosyl, D-Arabinopyranosyl
und D-Xylopyranosyl; Aldohexopyranosyl, wie
D-Glucopyranosyl, D-Galactopyranosyl, D-Mannopyranosyl, L-Rhamnopyranosyl,
D-Fucopyranosyl und D-Talopyranosyl; O-Aldo-hexapyranosyl- (1 ->
4) -aldo-hexopyranosy 1 wie O-oC* -D-Glucopyranosyl-(1->
4)-D-glucopyranosy1 (= D-Maltosyl) und
O-ß-D-Galactopyranosyl-(1 ■» 4)-D-glucopyranosy1 (= D-Lactosyl).
Typische Beispiele für die Gruppe A sind geradkettige und verzweigte Alkylene, wie Methylen, Äthylen, Propylen,
Butylen, 1-Methyläthylen, 1-Äthyläthylen, 2-Methyläthylen
und 2-Äthyläthylen; und niedrigalkoxysubstituierte Alkylene, wie 2-Methoxyäthylen, 2-Äthoxyäthylen, 2-Methoxypropylen
und 2-Äthoxypropylen. Eine bevorzugte Untergruppe schliesst
2 Verbindungen der Formel (I) ein, in denen R D-Ribofuranosyl,
L-Arabinofuranosyl, D-Arabinofuranosyl, D-Xylopyranosyl, D-Glucopyranosyl,
D-Galactopyranosyl, D-Mannopyranosyl oder O-et-D-Glucopyranosyl-(1->
4)-D-flucopyranosyl bedeutet. Weiterhin werden Verbindungen der Formel (I) bevorzugt,
in denen R Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet,
2
R D-Ribofuranosyl, L-Arabinopyranosyl, D-Arabinopyranosyl,
R D-Ribofuranosyl, L-Arabinopyranosyl, D-Arabinopyranosyl,
030011/0680
D~Xylopyranosyl, D-Galactopyranosyl, D-Mannopyranosyl oder
O-cC-D-Glucopyranosyl-CI-fr 4) -D-glucopyranosyl und A ein
geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen
ist. Eine ebenfalls bevorzugte Gruppe schliesst Verbindungen der Formel (I) ein, bei denen R ein Alkoxy
mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R L-Arabinopyranosyl,
D-Arabinopyranosyl oder O-dO-D-Glucopyranosyl-CI-fr 4)-D-glucopyranosyl
bedeutet und A Äthylen, Propylen, 1-Methyläthylen oder 2-Methyläthylen ist.
Die erfindungsgemässen Nitrosoharnstoffverbindungen (I)
werden hergestellt durch Nitrosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
R1-.
N-CO-NH-CH2CH2Cl (II)
worin R , R und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
Die Ausgangsverbindungen (II) sind leicht erhältlich. Man kann sie z.B. herstellen durch Kondensieren eines primären
Amins der Formel R -A-NH2 (worin R und A die vorher angegebenen
Bedeutungen haben) mit einer Verbindung der Formel
2 2
R -OH (worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat) bei etwa 20 bis 80°C in einem inerten Lösungsmittel, wie
Methanol oder Äthanol, wobei man ein sekundäres Amin der Formel
R1-
NH
r1 '
030011/0660
1 2
erhält (worin R , R und A die vorher angegebenen Bedeutungen
haben), worauf man dann das sekundäre Amin mit 2-Chloräthylisocyanat
bei 0 bis 30°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Äthanol, kondensiert.
Die Nitrosierung wird erfindungsgemäss durchgeführt durch
Kontaktieren der Verbindung (II) mit salpetriger Säure, Stickstofftrixoid oder Stickstofftetroxid in einem inerten
Lösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis +200C, insbesondere bei etwa 0 bis
5°C, durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind
z.B. niedrige. Alkanole, wie Methanol und Äthanol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Äthylacetat, Essigsäure und
Ameisensäure. Wird freie salpetrige Säure durch Umsetzung eines Alkalisalzes der salpetrigen Säure (z.B. Natriumnitrit
oder Kaliumnitrit) oder eines Niedrigalkylesters der salpetrigen Säure (z.B. Butylnitrit, Amylnitrit) mit
einer Mineralsäure oder einer organischen Säure (z.B. Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder Essigsäure)
hergestellt, so wird vorzugsweise diese freie salpetrige Säure unmittelbar nach ihrer Herstellung für dia
Nitrosierungsreaktion verwendet. Wendet man dagegen Stickstofftrioxid oder Stickstofftetroxid an, so wird die Nitrosierungsreaktion
vorzugsweise durchgeführt, indem man die Ausgangsverbindung (II) in einem inerten Lösungsmittel
löst und dann in Gegenwart eines Säureakzeptors gasförmiges Stickstofftrioxid oder -tetroxid einleitet. Geeignete Säureakzeptoren
sind Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat oder Kaliumacetat. Nach Beendigung
der Nitrosierungsreaktion kann die Verbindung (I) leicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und gewünschtenfalls
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030011/0680
durch Kieselgelchromatografie weiter gereinigt werden.
Die so erhaltenen Nitroharnstoffverbindungen (I) weisen
eine potente Antitumoraktivität gegen verschiedene Tumorzellen, wie Ehrlich's Karzinoma, Sarcoma 180, Leukämie
L-1210, Lewis-Lungenkarzinom, Yoshida Sarcom und Rattenasclteshäpatoma
auf. Es besteht ein Bedürfnis, die Überlebensdauer bei Warmblütlern, welche mit diesen Tumoren
befallen sind, zu verlängern und/oder das Wachstum dieser Tumore in den Tieren zu minimalisieren. Die Verbindungen
können auch zur Therapie von Maligna Lymphoma, Leukämie, Magentumor und Häpatoma verwendet werden. Die Nitroharnstoff
verbindung (I) kann als Arzneimittel in Form einer pharmazeutischen Zubereitung für orale oder parenterale
Verabreichung angewendet werden. Die Verbindungen (I) können auch zusammen oder in Abmischung mit pharmazeutischen
Exzipientien verwendet werden. Dabei darf der ausgewählte Exzipient nicht mit der Verbindung (I) reagieren.
Geeignete Exzipientien sind z.B. Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöl
und dergleichen. Andere bekannte medizinische Exzipientien können auch verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen
können in einer festen Dosierungsform, wie einer Tablette, einer Pille oder einer Kapsel, oder als flüssige
Dosierungsform, z.B. in Lösung, in Suspension oder als Emulsion, vorliegen. Weiterhin können die Verbindungen (I)
auch in injizierbarer Form oder als Suppositorium für parenterale Verabreichung vorliegen. Die pharmazeutischen Zubereitungen
können sterilisiert werden und/oder können Hilfsstoffe, wie Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, enthalten.
Die Dosierung der Verbindungen (I) für pharmazeutische Verwendung hängt von der Verabreichungsart, dem Alter,
- 11 -
030011/0680
dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie der jeweils zu behandelnden Kranheit ab. Im allgemeinen werden die
erfindungsgemässen Verbindungen in einer Dosis von 0,1
bis 30 mg/kg, insbesondere 0,2 bis 10 mg/kg pro Tag verwendet .
VERSUCHE
Die chemotherapeutische Wirkung der erfindungsgemässen
Nitrosoharnstoffverbindungen gegen eine Reihe von Tumorzellen in Mäusen wurde nach den folgenden Methoden untersucht
:
METHODE
(a) Vorbeugende Wirkung gegen das Wachstum von Ehrlich's Ascites-Tumor
10 Tumorzellen von Ehrlich's Ascites Karzinom wurden
intraperitoneal einer Gruppe von 5 weiblichen Mäusen (ICR-Mäuse, Körpergewicht .19 bis 23 g) inokuliert. Die Testverbindung
wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst (bei der Verwendung von CCNU als Testverbindung wurde diese
Verbindung in einer physiologischen Kochsalzlösung, enthaltend 0,1 % NIKKOL HCO-60 - ein oberflächenaktives
Mittel der Nikko Chemicals Co. Ltd. - suspendiert) und den Mäusen intraperitoneal verabreicht. Die Verabreichung
der Testverbindung erfolgte 24 Stunden nach Inokulierung der Tumorzellen und wurde einmal täglich während 5 Tagen
durchgeführt. Das Volumen der Asciten bei den behandelten
- 12 -
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Mäusen wurde nach 7 Tagen des Versuches gemessen.
(B) Wirkung auf die Lebensdauer von Mäusen mit implantierten leukämischen Zellen von L-I210
10 leukämische Zellen von L-1210 wurden intraperitoneal
einer Gruppe von 4 oder 6 männlichen Mäusen (BDF1-MaUSe,
Körpergewicht 19 bis 23 g) inokuliert. Die Testverbindung wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und den
Mäusen intraperitoneal verabreicht. Die Verabreichung der Testverbindung wurde 24 Stunden nach Inokulierung der
leukämischen Zellen begonnen und 1 mal täglich während 5 Tagen fotgeführt. Die Überlebenstage der behandelten Mäuse
wurden festgestellt.
GETESTETE VERBINDUNGEN
Verbindung Chemische Bezeichnung
Nr. ;
erfindungsgemässe Verbindungen
1 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyn-propyl)
-3^0-ot -D-glucopyranosyl- (1 ->
4) D-glucopyranosyl7-harnstoff
2 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-/Ö-«k-D-glucopyranosyl-(1
·> 4)-D-glucopyranosyl/-harnstoff
3 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
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4 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-methoxyn-propyl)
-3-(L-arabinopyranosyl) -harnstoff
5 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyn-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
6 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxy-äthy1)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
7 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-methoxyn-propyl)
-3-(D-arabinopyranosyl)-harnstoff
8 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff
9 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoff
10 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-xylopyranosyl)-harnstoff
11 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-raethoxyäthyl)-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff
12 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-npropyl)
-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff
bekannte Verbindungen
CCNU 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-cyclohexylharnstoff
GANU 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(D-glucopyranosyl)
-harnstoff
ERGEBNISSE
Die Ergebnisse der Versuche werden in den folgenden Tabellen 1 und 2 gezeigt.
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VORBEUGENDE WIRKUNG GEGEB DAS WACHSTUM VON EHRLICH1S ASCITEN-KARZINOM (METHODE A)
Verbindung Nr.
Dosis (mg/kg/Tag)
400
200
50
12,5 3,12 1,56
400
200
50
12,5 3,12 1,56 0,78
100
50
12,5 3,12 0,78 0,39 0,19
100
50
12,5 3,12 0,78 0,39 0,19 0,09
Ascitenvolumen (g) T/C (a5
Inhibierungsgrad % (*)
(C)
MED
(d)
0,0/4,5 0,0/4,5 0,0/4,5 0,0/4,5 4,3/4,5
toxisch(4/5)* 100 100 100
100 4,4
200
0,0/3,5 0,0/3,5 0,0/3,5 0,0/3,5 0,0/3,5 3,8/3,5
toxisch(2/5)* 100 100 100 100
100 —8,6
200
0,0/4,5 0,0/4,5 0,0/4,5 0,0/4,5 0,0/4,5 2,0/4,5
toxisch(3/5)*
100 100 100
100 100
55,6 13
50
0,0/4,9 0,0/4,9 0,0/4,9 0,0/4,9 0,0/4,9 2,7/4,9 4,0/4,9
toxisch(2/5)*
100 100 100 100
100
44,9 18,4
50
3,12
1,56
0,39
0,39
Therapeutischer Index (e)
128
128
128
Fortsetzung Tabelle
Verbin- Dosis
dung Nr. (mg/kg/Tag)
dung Nr. (mg/kg/Tag)
CO
O
O
O
O
100
50
12,5
3,12 0,78 0,39 0,19 0,09
50
12,5
3,12 0,78 0,39 0,19 0,09
100
50
12,5 3,12 0,78 0,39 0,19 0,09
50
12,5 3,12 0,78 0,39 0,19 0,09
200
100
25
25
6,25 1 ,56 0,78 0,39 0,19
Ascitenvo-
lumen (g)
T/C W
Inhibierungsgrad % (b)
(C)
MED
(d)
Therapeutischer Index (e)
0,0/4,9 0,0/4,9 0,0/4,9 0,0/4,9 0,0/4,9 3,1/4,9 4,5/4,9
toxisch(4/5)* 100 100
100 100 100 36,7 8,2
50
0,39
128
0,0/3,8 0,0/3,8 0,0/3,8 0,0/3,8 0,3/3,8 1,4/3,8 3,2/3,8
toxisch(5/5)* 100 100 100 100
92,1
63,2
15,8
50
0,78
64
0,0/5,6 0,0/5,6 0,0/5,6 0,0/5,6 0,0/5,6 1,5/5,6 4,3/5,4
toxisch(5/5)* 100 100 100
100 100
73,2
23,2
100
0,78
128
•CD
cn
CO
Portsetzung Tabelle
Verbin- Dosis
dung Nr. (mg/kg/Tag)
dung Nr. (mg/kg/Tag)
10
200
100
25
6,25 1,56 0,78 0,39
100
50
12,5 3,12 0,78 0,39 0,19
50
25
6,25 1 ,56 0,39 0,19 0,09 0,04
Ascitenvolumen (g) T/C (
g) )
Inhibierungsgrad % (b)
(C)
MED
(d)
Therapeutischer Index (e)
0,0/3,8 0,0/3,8 0,0/3,8 0,0/3,8 1/3/3,8 3,1/3,8
toxisch(5/5)* 100 100
100 100 65,8 18,4
100
1,56
64
0,0/5,0 0,0/5,0 0,0/5,0 0,0/5,0 1/9/5,0 4,0/5,0
toxisch(3/5)* 100 100
100 100 62,0 20,0
50
0,78
64
0,0/4,8 0,0/4,8 0,0/4,8 0,0/4,8 0,5/4,8 3,6/4,8 4,7/4,8
toxisch(2/5)* 100 100 100 100
89,6 25,0 2,1
25
0,39
64
Fortsetzung Tabelle
Verbin- Dosis
dung Nr. (mg/kg/Tag)
dung Nr. (mg/kg/Tag)
Ascitenvo-
lumen (g)
T/C <)
Inhibierungsgrad % (bj
MED
Therapeutischer Index (e)
11
800
400
100
25
25
6,25 3,12 1,56
0,0/5,0 0,0/5,0 0,0/5,0 0,0/5,0 1,8/5,0 4,3/5,0
toxisch(5/5)* 100 100 100 100
64,0
14,0
400
6,25
64
12
200
100
25
25
6,25 3,12 1,56 0,78 0,39
0,0/5,0 0,0/5,0 0,0/5,0 0,0/5,0 0,5/5,0 3,3/5,0 4,5/5,0
toxisch(5/5)* 100 100 100
100
90,0
34,0
10,0
100
3,12
32
CCNU
100
50
50
12,5 6,25 3,12
0,0/5,7 0,0/5,7 3,8/5,7 4,5/5,7
toxisch(5/5)* 100 100
33,3
21,1
50
12,5
Fortsetzung Tabelle 1
Verbin- Dosis
dung Nr. (mg/kg/Tag)
dung Nr. (mg/kg/Tag)
Ascitenvo-
lumen (g)
T/C (a)
Inhibierungsgrad % (ß)
MTD
(C)
MED
(d)
Therapeutischer Index
(e)
(e)
GANU
25
12,5
3,12
0 78
0,39
0,19
0,09
3,12
0 78
0,39
0,19
0,09
0,0/4,8 0,0/4,8 0,0/4,, 8 0,0/4,8 1,0/4,8 4,6/4,8
toxisch(5/5)* 100 100 100 100
79,2 4,2
12,5
0,39
32
Anmerkungen: (a)
T = Durchschnittsvolumen der Asciten bei den behandelten Mäusen
C = Durchschnittsvolumen der Asciten bei den unbehandelten Mäusen (Mäuse-Kontrollgruppe)
(b) : Inhibierungsgrad %
χ 100
(c)
(d)
(e)
MTD = maximale tolerierte Dosis (d.h. die Maximaldosis, bei welcher
eine 100 %-ige Inhibierung des Wachstums des Ehrlich's Asciten-Tumors
bei Mäusen ohne Todesfälle bei den Mäusen eintritt)
MED ■ minimale wirksame Dosis (d.h. die minimale Dosis, bei welcher
eine 100 %-ige Inhibierung des Wachstums der Asciten-Tumore eintritt
: therapeutischer Index « MTD/MED
: Anzahl der gestorbenen Mäuse/Anzahl der verwendeten Mäuse
WIRKUNG AUF DIE LEBENSDAUER VON MA-USEN, DENEN
LEUKÄMIE L-121O EINGEPFLANZT WURDE (METHODE B)
| Verbin | Dosis | durchschnitt | ILS(%) | 60 Tage |
| dung Nr. | (itig/kg/Tag) | liche Uberle- | überlebt | |
| benstage(T/C) | ||||
| (a) | (b) | (C) | ||
| 100 | >6O,O/7,O | >757,1 | 4/4 | |
| 50 | >6O,O/7,O | >757,1 | 4/4 | |
| 25 | *49,3/7,O | >604,3 | 3/4 | |
| 6,25 | 13,0/7,0 | 85,7 | 0/4 | |
| 50 | >51,5/7,2 | >615,3 | 5/6 | |
| 25 | >6O,O/7,2 | *733,3 | 6/6 | |
| J | 12,5 | >47,2/7,2 | >555,6 | 4/6 |
| 6,25 | 13,5/7,2 | 87,5 | 0/6 | |
| 50 | >6O,O/7,2 | >733,3 | 6/6 | |
| A | 25 | >6O,O/7,2 | >733,3 | 6/6 |
| 12,5 | >3O,5/7,2 | >323,6 | 2/6 | |
| 6,25 | 14,2/7,2 | 97,2 | 0/6 | |
| 50 | >56,O/7,2 | >677,8 | 3/4 | |
| C | 25 | >60,0/7,2 | >733,3 | 4/4 |
| O | 12,5 | >45,3/7,2 | >529,2 | 3/4 |
| 6,25 | 13,8/7,2 | 91,7 | 0/4 | |
| 25 | > 60,0/7,3 | > 721,9 | 4/4 | |
| C | 12,5 | >60,0/7,3 | >721,9 | 4/4 |
| D | 6,25 | >27,O/7,3 | >269,9 | 1/4 |
| 1,56 | 11,5/7,3 | 57,5 | 0/4 | |
| 50 | >60,0/8,1 | > 640,7 | 4/4 | |
| 7 | 25 | >60,0/8,1 | >64O,7 | 4/4 |
| I | 12,5 | > 25,5/8,1 | >214,8 | 1/4 |
| 3,12 | 13,5/8,1 | 66,7 | 0/4 | |
| 50 | >6O,O/7,3 | > 721,9 | 4/4 | |
| 8 | 25 | >43,5/7,3 | > 495,9 | 2/4 |
| 12,5 | 18,8/7,3 | 157,5 | 0/4 |
- 20 -
030011/0680
Fortsetzung Tabelle
Verbindung Nr.
Dosis (mg/kg/Tag) durchschnittliche Überlebenstage (T/C)
(a)
(a)
(b)
60 Tage überlebt
(C)
50
25
12,5 6,25 1,56
| >60,0/7,0 | >757,1 | 4/4 |
| >60,0/7,0 | >757,1 | 4/4 |
| >36,0/7,0 | >414,3 | 2/4 |
| >24,0/7,0 | >242,9 | 1/4 |
| 9,8/7,0 | 40,0 | 0/4 |
| 50 | 5 | >60,0/7 | ,0 | >757 | ,1 | 4/4 | |
| 12 | : 25 | >28,3/7 | ,0 | >3O4 | ,3 | 1/4 | |
| 12, | 17,5/7 | ,0 | 150 | ,0 | 0/4 | ||
Anmerkungen: (a) T = Mittel der Überlebenstage der behandelten Mäuse
C = Mittel der Überlebenstage der unbehandelten Mäuse (Mäuse-Kontrollgruppe)
(b) : ILS (Erhöhung der Lebensdauer) - T " C χ 100
(c) : 60 Tage überlebt = Anzahl der Mäuse, die 60 Tage Überlebten/Anzahl der verwendeten
Mäuse
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Prakische und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den nachfolgenden Beispielen gezeigt.
In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeutet der Ausdruck "Niedrigalkoxy" jeweils eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
(1) Eine Mischung aus 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2/3 g 2-Methoxyäthylamin und 15 ml Methanol wurde 40 Minuten
unter Rühren auf 60 bis 65°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne kondensiert.
Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, wobei man 1-(2-Methoxyäthylamin)-1-desoxy-D-maltose als Rohprodukt
erhielt. Das Rohprodukt wurde in 50 ml Methanol gelöst und dazu wurde tropfenweise bei 0 bis 5 C eine Lösung
aus 2f5 g 2-Chloräthylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran
gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung unter
vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, wobei man 8,5 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-^Ö-ct-D-glucopyranosyl-(1
-> 4)-D-fIucopyranosyl7-harnstoff
(d.h. 1-(2-Chloräthyl-3(2-methoxyäthyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als farbloses Pulver erhielt.
^(cm 1): 3350, 1630, 1540, 1070, 1025
Iu clX
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(2) 5,0 g von 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-
^Ö-oL-D-glucopyranosyl- (1 ->
4)-D-glucopyranosylJ-harnstoff werden in einer Mischung aus 150 ml Tetrahydrofuran und
20 ml Essigsäure gelöst und dazu werden 20 g Natriumacetat (wasserfrei) gegeben. 8 g Stickstofftetroxidgas werden in
die Mischung 10 Minuten unter Eiskühlung und Rühren eingeleitet. Dann wird die Mischung bei der gleichen Temperatur
20 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 200 ml η-Hexan gegeben. Die unlöslichen Anteile werden durch
Filtration entfernt und das Filtrat kondensiert. Zu dem Rückstand werden 200 ml einer Mischung aus Äther und Methanol
(40:1) gegeben und das Rückstandsöl wird über Kiesekgel chromatografisch gereinigt (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Methanol;
2:1:1), wobei man 2,9 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-S-^Ö-eC-D-glucopyranosyl-(1->
4) D-glucopyranosyl7-harnstoff (d.h. 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff)
als hellgelbes Pulver erhielt.
F.p.: 52°C (Zersetzung)
vmax (cm ): 3350, 1695, 1070, 1025
NMR(D2O)ί : 3,38 (s, OCH3)
+54,20C (C - 1,2, in Methanol)
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,7 g 3-Methoxy-npropylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden wie in
- 23 -
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ORiGiNAL INSPECTED
Beispiel 1(1) behandelt, wobei man 9,0 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-S-^O-tiL-D-glucopyranosyl-(1
-> 4)-D-glucopyranosyl7-harnstoff (d.h. 1-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxyn-propyl)
-3- (D-maltosyl) -harnstoff) als farbloses Pulver
erhält.
IR$Nujo1 (cm"1) : 3350, 1635, 1540, 1070, 1030
max
NMR(D2O) <ί :
1,75-2,15 (m, 2H, 3,30 (s, 3H, OCH3)
(2) 5,2 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-^Ö-A-D-glucopyranosyl)
-(1-* 4)-D-glucopyranosyl7-harnstof f und 8 g Stickstofftetroxid werden in gleicher Weise wie in
Beispiel 1(2) behandelt, wobei man 3,0 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)
-3-^0-ot*-D-glucopyranosyl-(1->
4)-D-glucopyranosy!./-harnstoff (d.h. 1-(2-Chloräthyl)1 nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff)
als hellgelbes Pulver erhält.
F.p.:
IuäX
NMR(D2O) 6 :
70 bis 74 C (Zersetzung) 3350, 1700, 1070, 1030
1,85-2,25 (m, 2H, -CH2CH2CH2-3,30
(s, 3H, OCH3)
+62,40C (C = 1,6 in Methanol)
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- 24 -
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,8 g 2-Äthoxyäthylamin
und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie
in Beispiel 1(1) behandelt, wobei man 8,9 g 1-(2-Chloräthyl)-3- (2-äthoxyäthyl) -3-£Ö-ct*-D-glucopyranosyl- (1 ->
4) -D-glucopyranosyl7-harnstoff (d.h. 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-äthoxyäthyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff)
als farbloses Pulver erhält.
Nu3Ol(cm"1): 3340, 1640, 1555, 1070, 1025
1,20 (t, OCH2CH3)
NMR(D2O) <ί:
(2) 5,2 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-äthoxyäthyl)-3-^5-ot-D-glucopyranosyl)-(1->
4)-D-glucopyranosyl/-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel
1(2) behandelt, wobei man 3,2 g 1 -(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-äthoxyäthyl)
-3-^Ö-et» -D-glucopyranosyl- (1 -^ 4) -D-glucopyranosyl7-harnstoff,
(d.h. 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-äthoxyäthyl) -3- (D-maltosyl) -harnstoff ) als hellgelbes Pulver erhält.
F.p.:
"1
IucLX
NMR(D20)«i:
58°C (Zersetzung)
(cm"1): 3380, 1710, 1070, 1030
1,21 (t, OCH2CH3)
+52,O0C (C = 1,0, in Methanol)
- 25 -
03001 1/0680
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,0 g 3-Äthoxy-npropylamin
und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) behandelt, wodurch man 8,5 g
1-(2-Chloräthyl)-3-(3-äthoxy-n-propyl)-3-/Ö-ot -D-glucopyranosyl·
(1-> 4)-D-glucopyranosy!/-harnstoff (d.h. 1-(2-Chloräthyl)-3-(3-äthoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff)
als farbloses Pulver erhält.
^111j 335O/ 163O/ 154O/ 1070>
1O25
IUciX
1,65-2,15 (m, 2H, -CH
(2) 5,3 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(3-äthoxy-n-propyl)-3- ^O-eL -D-glucopyranosyl-(1 ->
4)-D-glucopyranosyl/-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in
Beispiel 1(2) umgesetzt, wobei man 3,0 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-äthoxy-n-propyl)-3-^Ö-ot-D-glucopyranosyl-(1·»
4)-D-glucopyranosyl7-harnstoff (d.h. 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-äthoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff)
als hellgelbes Pulver erhält.
F.p.: 63°C (Zersetzung)
IR)>iJUjol(cm"1): 3350, 1695, 1070, 1020
NMR(D2O) <J : 1,17 (t, 3H, OCH2CH3)
1,80-2,30 (m, 2H, -CH2CH2CH2-)
72 +63,2° (C = 1,1, in Methanol)
- 26 -
030011/0680
(1) 7,2 g D-Maltosomonohydrat, 3,0 g 2-Methoxy-npropylamin
und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) beschrieben, umgesetzt, wobei
man 8,1 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxy-n-propyl)-3- ^O-o^-D-glucopyranosyl-(1->
4)-D-glucopyranosy!/-harnstoff
(d.h. 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyl)
harnstoff) als farbloses Pulver erhält.
IrO Nujol(cm"1): 3380, 1640, 1550, 1070, 1030
IUcIX
NMR(D2O) «Γ : 2,20 (d, 3H, -CH(OCH3(CH3)
3,42 (s, 3H, OCH3)
(2) 5,2 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-/Ö-cfL-D-glucopyranosyl-(1
-» 4) -D-glucopyranosylJ-harnstof f und
8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(2) beschrieben, umgesetzt, wobei man 3,3 g
1-(2-Chloräthyl) -i-nitroso-3- (2-methoxy~n-propyl)-S-^Ö-oO-D-glucopyranosyl-(1^*
4) -D-glucopyranosylJ-harnstoff (d.h. 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyl)·
harnstoff) als hellgelbes Pulver erhält.
F.p.: 51°C (Zersetzung)
^(cm1): 3380, 1700, 1075, 1030
IHaX
NMR(D2O) 6: 2,20 (d, 3H, -CH(OCH3)CH3)
3,36 (s, 3H, OCH3)
+55,30C (C = 1,1, in Methanol)
- 27 -
030011/0680
ORiGWAL INSPECTED
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat/ 3,6 g (1-Methyl-2-methoxy-äthyl)-amin
und 3,5 2-Chlorathylisocyanat werden in
gleicher Weise wie in Beispiel 1(1} beschrieben umgesetzt, wobei man 8,5 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(1-methyl-2-methoxy-äthyl)
3-^5-(fc -D-glucopyranosyl-(1 ->
4)-D-glucopyranosylJ-harnstoff
(d.h. 1-(2-Chloräthyl)-3-(1-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als farbloses Pulver erhält.
^j(cm1): 3350, 1630, 1530, 1065, 1020
(2) 5,2 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(1-methyl-2-methoxyäthyl)
-3-^Ö-dL-D-glucopyranosy 1- (1 -» 4) -D-glucopyranosy 1/-harnstoff
und 8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(2) beschrieben umgesetzt. Man erhält
2,2 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso -3-(i-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-^Ö-öL»
-D-glucopyranosyl- (1 -? 4) -D-glucopyranosylJ-harnstoff
(d.h. 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxy-äthyl) 3-(D-maltosyl)-harnstoff)
als hellgelbes Pulver.
F.p.: 69°C (Zersetzung)
1): 3350' 1700' 107°
NMR(D2O) 4: 1,40 (d, 3H, ^CH-CH3)
3,33 (s, 3H, OCH3)
Ü*£/V +59,8° (C = 1,7, in Methanol)
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(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3 g 2,3.Dimethoxy-npropylamin
(dieses Amin wird durch Kondensieren von 2,3-Dimethoxy-n-propylazid
mit Methyljodid und Hydrierung des erhaltenen 2,3-Dimethoxy-n-propylazids in Gegenwart von
Palladium auf Kohle erhalten. Hydrochlorid: F.p. 73 bis 74°C, Massenspektrum (m/e) 120 (M+ +1)) und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat
werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) beschrieben umgesetzt, wobei man 5,8 g 1-(2-Chloräthyl)
3-(2,3-dimethoxy-n-propyl)-S-^Ö-ck-D-glucopyranosyl-(1->4)-D-glucopyranosyl/-harnstoff
(d.h. 1-(2-Chloräthyl)-3-(2,3-dimethoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff)
als farbloses Pulver erhält.
IR0Nujol(cm"1) : 3350, 1640, 1550, 1080, 1030
III el X
NMR(D20)<i : 3,35 (s, 3H, OCH3)
3,42 (S, 3H, OCH3)
(2) 5,5 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2,3-dimethoxy-n-propyl)-3-
^5-<fc-D-glucopyranosy1-(1 ■* 4)-D-glucopyranosyl7-harnstoff und
8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in
Beispiel 1(2) beschrieben umgesetzt, wobei man 2,8 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2,3-dimethoxy-n-propyl)-3-£Ö-o6-D-glucopyranosyl-(1
-> 4)-D-glucopyranosyl7~harnstoff (d.h.1 (2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2,3-dimethoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff)
als hellgelbes Pulver erhält.
F.p.: 54°C (Zersetzung)
1): 3350, 1700, 1070, 1020
- 29 -
030011/0680
NMR(D0O) <ί: 3,38 (s, 3Η, OCH7), 3,43 (s, 3H, OCH,),
4,18 (t, 2H, -N(NO)CH2CH2Cl)
+50,7° (C = 1,1, in Methanol)
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3 g 2-(Methoxy-methoxy)-äthylamin
(dieses Amin wird hergestellt durch Kondensieren von 2-Hydroxy-äthylazid mit Chlormethylmethyläther und Reduktion
des erhaltenen 2-(Methoxy-methoxy)-äthylazids mit Lithiumaluminiumhydrid. K.p. (30 mmHg) 56°C) und 2,5 g
2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beisiel
1(1) beschrieben umgesetzt, wobei man 6,8 g 1-(2-Chloräthyl)-3-/2-(methoxy-methoxy)-äthylJ-S-^Ö-oC-D-glucopyranosyl-(1-*
4)-D-glucopyranosyl/-harnstoff (d.h. 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-(methoxy-methoxy)-äthyl7~3-(D-maltosyl)-harnstoff)
als farbloses Pulver erhält.
!JJ(cm1) : 3350, 1640, 1545, 1070, 1030
Xu clX
NMR(D2O)6 : 3,32 (s, OCH3)
(2) 5,3 g 1-(2-Chloräthyl)-3-/2-(methoxy-methoxy)-äthy^-S-ZÖ-cC-D-glucopyranosyl-(1
·* 4) -D-glucopyranosyl/-harnstoff
werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und dazu werden 20 g Natriumcarbonat (wasserfrei) gegeben. 8 g
Stickstofftetroxidgas werden in die Mischung während 20 Minuten unter Eiskühlung und Rühren eingeleitet. Die Mischung
- 30 -
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wird bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten geruht. Zum
Reaktionsgemisch werden 200 ml η-Hexan gegeben und die Mischung wird filtriert. Zum Filtrat werden 10 ml Methanol
gegeben und das erhaltene öl wird gesammelt. Das öl wird mit Äther gewaschen und dann durch Kieselgelchromatografie
gereinigt (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Methanol; 2:1:1), wobei man 2,6 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-^2-(methoxy-methoxy)-äthy
1.7-3-^0-et-D-glucopyranosyl-(1 ->
4) D-glucopyranosyl7-harnstoff (d.h. 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-^2-(methoxy-methoxy)-äthyl.7-3-(D-maltosyl)-harnstoff)
als hellgelbes Pulver erhält.
F.p.: 600C (Zersetzung)
^(cm1) : 3360, 1710, 1070, 1025
Iu ClX
NMR (dg -DMSO )Si 3,24 (s, 3H, OCK3)
4,56 (s, 2H, -0-CH2-O-)
+49,2° (C = 1,2, in Methanol)
(1) Eine Mischung aus 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,2 g Diglycolamin und 15 ml Methanol wird 1 Stunde auf 60 bis
65 C erwärmt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man 1-^2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthylamino7-1-desoxy-D-maltose
erhält. Das Produkt wird in 20 ml Wasser gelöst und dazu werden tropfenweise bei
0 bis 5°C unter Rühren 2,5 g 2-Chlorathylisocyanat gegeben.
Bei dieser Temperatur wird die Mischung 1,5 Stunden gerührt.
- 31 -
030011/068 0
Dann wird die Mischung bei 40°C unter vermindertem Druck
zur Trockne kondensiert. Man erhält 10,2 g 1-(2-Chloräthyl)-3 £2-(2-hydroxyäthoxy)-äthyl7-3-^Ö-cL-D-glucopyranosyl-(1->4)-D-glucopyranosyl7-harnstoff
(d.h. 1-(2-Chloräthyl)-3-^2-(2-hydroxyäthoxy)-äthyl7-3-(D-maltosyl)-harnstoff)
als farbloses Pulver.
IR0Nujo1 (cm~1) : 3340, 1630, 1540, 1070, 1030
XQcIX
(2) 5,5 g 1-(2-Chloräthyl)-3-^2~(2-hydroxyäthoxy)-äthyl7-3-^Ö-dL-D-glucopyranosyl-(1-
>4)-D-glucopyranosyl7-harnstoff und 8,0g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher
Weise wie in Beispiel 1(2) beschrieben umgesetzt. Man erhält 3,2 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-£2-hydroxyäthoxy)-äthyl7-3-</O-flt
-D-glucopyranosyl- (1 -> 4) -D-glucopyranosyl7-harnstoff
(d.h. 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-£2-(2-hydroxyäthoxy)-äthyl7-3-(D-maltosyl)-harnstoff)
als gelbes Pulver.
F.p.: 78°C (Zersetzung)
IR^Nu;jol(cm"1) : 3350, 1695, 1060, 1030
ItlclX
° +53,6° (C = 1,0, in Methanol)
(1) Eine Mischung aus 3,8 g D-Ribose, 3,8 g 2-Methoxyäthylamin
und 5 ml Methanol wird 15 Minuten unter Rühren auf 50 bis 55°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter
0300 11/068Ö
vermindertem Druck zur Trockne kondensiert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, wobei man 1-(2-Methoxyäthylamino)-1-desoxy-D-ribose
erhält. Das Rohprodukt wird in 40 ml Methanol gelöst und dazu wird tropfenweise bei 0 bis 5°C
eine Lösung aus 3.5 g 2-Chloräthylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran
gegeben. Die Mischung wird bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt. Nach der Umsetzung wird die Mischung
unter vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, wobei man 7,0 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoff
als farbloses Karamel erhält.
IR^neat (cm-1): 3320, 1630, 1540, 1110
IUclX
NMR(D2O)<f : 3,40 (s, OCH3)
(2) 3,1 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoff
werden in einer Mischung aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst und dazu
werden 15g wasserfreies Natriumcarbonat gegeben. In die
Mischung werden unter Eiskühlung und Rühren 5 g Stickstofftetroxidgas eingeleitet. Dann wird die Mischung 10 Minuten
bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend gibt man 10 ml Methanol und 3 ml Wasser zu der Mischung und rührt die
Mischung kräftig während 1O Minuten bei 0 bis 5°C. Die Mischung wird dann getrocknet und filtriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wird durch Kieselgelchrcmatografie (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Methanol;
5:2:1) gereinigt, wobei man 2,2 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyäthy1)-3-(D-ribofuranosyl)
-harnstoff als gelbes öl erhält.
1) :34,25, 1710, 1080, 1020,
- 33 -
030011/0680
NMR(D2O) <ί : 3,36 (s, 3H, OCH3)
4,24 (t, 2H, -N(NO)-CH2CH2Cl)
-21,9° (C = 1,1, in Methanol)
(1) 3,8 g D-Ribose, 4,0 g 2-Äthoxyäthylamin und 3,5 g
2-Chloräthylisocyanat werden wie in Beispiel 10(1) umgesetzt,
wobeiman 8,0 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-äthoxyäthyl)-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoff als braunes öl erhält.
i=?(cm~1);335°/ 1640, 1560, 1110
NMR(D2O)6 : 1,20 (t, OCH2CH3)
(2) 3,3 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-äthoxyäthyl)-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoff
und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) umgesetzt, wobei man
2,7 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-äthoxyäthyl)-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoff
als gelbes öl erhält.
IR0£^ssig(cm"1) :342O, 1700, 1110, 1080, 1050
IUcLX
NMR(D2O)έ : 1,16 (t, 3H, OCH2CH3)
4,20 (t, 2H, -N(NO)CH2)
Q2 -17,1° (C = 2,5, in Methanol
030011/0680
(1) Eine Mischung aus 3,0 g L-Arabinose, 2,3 g 2-Methoxyäthylamin
und 10 ml Methanol wird unter Rühren 20 Minuten auf 60 bis 65°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter
vermindertem Druck zur Trockne kondensiert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, wobei man 1-(2-Methoxyäthylamino)-1-desoxy-L-arabinose
als Rohprodukt erhält. Das Rohprodukg wird in 40 ml Methanol gelöst und dazu wird tropfenweise bei
0 bis 5°C eine Lösung von 2,5g 2-Chloräthylisocyanat in 10 ml
Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt. Nach der Umsetzung wird die Mischung
unter vermindertem Druck kondensiert und der Rückstand wird in 20 ml Ameisensäure gelöst und die Lösung 15 Minuten
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann werden 150 ml einer Mischung aus Äther und Hexan (3:1) zugegeben. Das
erhaltene öl wird mit Äther gewaschen, wobei man 5,5 g
1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als schwach hellbraunes Karamel erhält.
ÜSi(cm1): 3350, 1640, 1540, 1090
IUaX
NMR(D2O)Ai 3,35 (s, 3H, OCH3)
4,90 (d, 1H, C1-H)
(2) 3,1 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) umgesetzt,
wobei man 2,4 g 1-(3-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
als gelbes Karamel erhält.
- 35 -
03001 1/0680
max
NMR(D2O) <£ :
NMR(D2O) <£ :
3420, 1695, 1080
3,35 (s, 3H, OCH3)
4,20 (t, 2H, -N(NO)CH2CH2Cl)
4,90 (d, 1H, C1-H)
+45,5° (C = 1,5, in Methanol)
(1) Eine Mischung aus 3,0 g L-Arabinose, 3,6 g 3-Methoxy-n-propylamin und 10 ml Methanol wird 20 Minuten
unter Rühren auf 60 bis 65°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne kondensiert und
der Rückstand wird mit Äther gewaschen. Man erhält 4,3 g 1-(3-Methoxy-n-propylamino)-1-desoxy-L-arabinose als Rohprodukt.
Das Rohprodukt wird in 40 ml Methanol gelöst und dazu wird bei 0 bis 5 C tropfenweise eine Lösung aus 3,0 g
2-Chloräthylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Bei
dieser Temperatur wird die Mischung 1 Stunde gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck kondensiert. Der
Rückstand wird in 20 ml Ameisensäure gelöst und die Lösung wird 50 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann
gibt man 150 ml einer Mischung aus Äther und n-Hexan (3:1) zu der Lösung. Das erhaltene öl wird durch Dekantieren gesammelt
und durch KieseIgelchromatografie (Lösungsmittel:
Äthylacetat-Chloroform-Methanol; 2:1:1) gereinigt, wobei man 5,3 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
als farblosen Karamel erhält.
030011/0680
.36-
max
(cnf1)
3370, 1640, 1530, 1090
1,6—2,1 (m, 2H, —CH0CH,
3,45 (s, 3H, OCH3) 4,90 (d, 1H, C1-H)
(2) 3,3 g 1-(2-_Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
und 5 g Stickstofftetroxidgas werden wie in Beispiel 10(2) beschrieben umgesetzt, wodurch
man 2,2 g 1-(2-Chloräthyl)-i-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)
3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als hellgelbes Pulver erhält.
F.p.:
max NMR(D2O) «ί :
100 bis 101 C (Zersetzung) : 3400, 1700, 1075
1,75-2,20 (m, 2H, -CH2CH2Cl
3,35 (s, 3H, OCH3) 4,10 (t, 2H, -N(NO)CH2-)
4,90 (d, 1H, C1-H)
+50,0° (C = 1,6, in Methanol)
(1) 3,0 g L-Arabinose, 3,6 g 2-Methoxy-n-propylamin
und 3,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden wie in Beispiel
13(1) beschrieben umgesetzt. Man erhält 3,0 g 1-(2-Chloräthyl) 3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als
farblosen Karamel.
03001 1/0680
- 37 -
max
NMR(D2O)
3350, 1640, 1545, 1080, 1055, 1000
1,15 (d, 3H, ^CH-CH3) 3,38 (s, 3H, OCH3)
(2) 3,3 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
und 5 g Stickstofftetroxidgas werden wie in Beispiel 10(2) beschrieben umgesetzt. Man
erhält 2,5 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxy-npropyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
als gelbes Pulver.
F.p.:
"1
NMR(D2O) <i :
Zi 722
6O0C (Zersetzung)
cm"1): 3400, 1695, 1080, 1050, 1020
1,20 (d, 3H, ^CH-CH3)
3,34 (s, 3H, OCH3)
+30,5° (C = 0,9, in Methanol)
(1) 3,Og L-Arabinose, 3,6 g (i-Methyl-2-methoxyäthyl)-amin
und 3,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 13(1) beschrieben umgesetzt.
Man erhält 3,1 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(1-methyl-2-methoxyäthyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
als farblosen Karamel.
: 3320, 1630, 1520, 1080
- 38 -
030011/0680
(2) 3,3 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(1-methyl-2-methoxyäthyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
und 5 g Stickstofftetroxidgas werden wie in Beispiel 10(2) beschrieben umgesetzt.
Man erhält 1 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxyä-thyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
als gelben Karamel.
IR0^Cl3(cm"1) : 3400, 1700, 1080
IucLX
NMR(D2O)6 :
1,40 (d, 3H, >CH-CH3)
3,30 (s, 3H, OCH3)
+42,6° (C = 1,5, in Methanol)
(1) 3,0 g D-Arabinose, 3,6 g 3-Methoxy-n-propylamin und 3,0 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise
wie in Beispiel 13(1) beschrieben behandelt. Man erhält 5,0 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabinopyranosyl)-harnstoff
als farblosen Karamel.
—1
): 3370, 1640, 1530, 1085
NMR(D2O) ei:
1,6-2,1 (m, 2H, -C 3,35 (s, 3H, OCH3)
4,90 (d, 1H, C1-H)
(2) 3,3 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabinopyranosyl)-harnstoff
und 5 g Stickstofftetroxidgas
- 39 -
030011/0680
werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) behandelt. Man erhält 2,0 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n
propyl)-3-(D-arabinopyranosyl)-harnstoff als hellgelbes Pulver.
F.p.: 102 bis 103°C (Zersetzung)
ΙΠαΧ
NMR(D2O+d6-DMSO)4
1,75-2,20 (m, 2H, -CH2CH2CH2
3,33 (s, 3H, OCH3) 4,16 (t, 2H, -N(NO)CH2-)
4,83 (d, 1H, C1-H)
-50,1° (C = 1,4, in Methanol)
(1) 3,8 g D-Xylose, 3,8 g 2-Methoxyäthylamin und 3,5 g
2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel
13(1) behandelt, wobeiman 6.1 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-xylopyranosyl)-harnstoff
als farblosen Karamel erhält.
3350, 1640, 1540, 1110, 1040
NMR(D2O) 61 3,35 (s, 3H, OCH3)
5,0 (d, 1H, C1-H)
030011/0680
(2) 3,1 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-xylopyranosyl)-harnstoff
und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) beschrieben
umgesetzt, wobei man 2,5 g 1-(2-Chlorätjyl)-i-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-xylopyranosyl)-harnstoff
als gelben Karamel erhält.
IR\>CHCl3(cm"1) : 3410, 1695, 1105, 1080
ITIcIX
NMR(CDCl3)J: 3,35 (s, OCH3)
-,^8 +4,9° (C = 1,2, in Methanol)
(1) 3,6 g D-Mannose, 2,6 g 2-Methoxyäthylamin und 2,5 g
2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel
10(1) beschrieben umgesetzt, wobei man 6,5 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff
als farblosen Karamel erhält.
Ü^(cm1) : 3320, 1630, 1550, 1110, 1060
max
NMR(D2O)d : 3,40 (s, OCH3)
(2) 3,4 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff
werden in einer Mischung aus 40 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Essigsäure gelöst und dazu werden
17 g wasserfreies Natriumacetat gegeben. 6 g Stickstofftetroxid werden in die Mischung während 10 Minuten unter
- 41 -
030011/0680
. ORIGINAL
Eiskühlung und Rühren eingeleitet. Dann rührt man die Mischung bei dieser Temperatur 10 Minuten. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 70 ml Hexan und dann wird das Gemisch filtriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck kondensiert, Zu dem Rückstand wird eine Mischung aus 200 ml Hexan und
4 ml Methanol gegeben. Das erhaltene öl wird mit Äther gewaschen und dann in 50 ml Äthylacetat gelöst. Zu der Äthylacetatlösung
gibt man 10 ml Wasser und schüttelt die Mischung. Die Äthylacetatschicht wird gesammelt, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,7 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff
als hellgelben Karamel.
^S(Cm1): 3370, 1695, 1090, 1070
NMR(D2O) <i: 3,30 (s, OCH3)
V +20,0° (C = 1,5, in Methanol
(1) 3,6 g D-Galactose, 1,8 g 2-Methoxyäthylamin und
2,5 g 2-Chloräthylisoxyanat werden wie in Beispiel 12(1)
umgesetzt, wobei man 6,5 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl) -3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als hellgelb-braunen
Karamel erhält.
1): 3350, 1630, 1545, 1110, 1060
NMR(D2O) <ί: 3,35 (s, OCH3)
- 42 -
030011/0680
(2) 3,4 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff
und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) beschrieben,
umgesetzt, wobei man 2,7 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff
als hellgelben Karamel erhält.
IR>) CHCl3 (cm-1 j . 335Of 1700/ 1080
ItI clX
NMR(dg-DMSO-D2O)4 :3,26 (s, 3H, OCH3)
4,82 (d, 1H, C1-H)
^0 +9,2° (C = 1,1, in Methanol)
(1) 3,6 g D-Galactose, 2,5 g 3-Methoxy-n-propylamin
und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie
in Beispiel 13(1) beschriebe^ umgesetzt, wodurch man 5,1 g
1-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-galactopyranosyl)·
harnstoff als farblosen Karamel erhält.
IR0^j01 (cm"1): 3330, 1630, 1540, 1050
NMR(D2O) 6: 1,75-2,15 (m, 2H, -CH2CH2CH2-)
3,35 (s, 3H, OCH3)
(2) 3,6 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff
und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) beschrieben.
- 43 -
030011/0680
ORIGiNAL ir4Sr Zu , J
max
umgesetzt, wobei man 2,8 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff
als
hellgelben Karamel erhält.
hellgelben Karamel erhält.
3380, 1700, 1080
1,80-2,25 (m, 2H, -CH2CH2CH2-3,35
(s, 3H, OCH3) 4,20 (t, 2H, -N(NO)-CH2CH2Cl)
+15,5° (C = 1,3, in Methanol)
NMR(D2O)6 :
Ä7?»
(1) 3,6 g D-Galactose, 3,5 g (i-Methyl-2-methoxyäthyl)-amin
und 3,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher
Weise wie in Beispiel 13(1) umgesetzt, wobei man 3,8 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(1-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-{D-galactopyranosyl)
-harnstoff als farblosen Karamel erhält.
3360, 1635, 1540, 1080, 1040
Xu ClX
(2) 3,6 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(1-methyl-2-methoxyäthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff
und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2)
beschrieben umgesetzt. Man erhält 1,3 g 1-(2-Chlcräthyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als gelbes Pulver.
beschrieben umgesetzt. Man erhält 1,3 g 1-(2-Chlcräthyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als gelbes Pulver.
030011/0680
F.p.:
56°C (Zersetzung)
IRONujol(cm"1) : 3400, 1690, 1090, 1040
max
NMR(D2O)
1,36 (d, 3H, XCH-CH3)
3,33 (S, 3H, OCH3)
+12,9° (C - 1,0, in Methanol)
(1) 3,6 g D-Galactose, 3,5 g 2,2-Diäthoxyäthylamin
und 2,5 g 2-Chlorätjylisocyanat werden in gleicher Weise
wie in Beispiel 10(1) behandelt, wobei man 7,2 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2,2-diäthoxyäthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff
als farblosen Karamel erhält.
/ 1070
NMR(D2O) 6:
1,06 (t, OCH2CH3)
(2) 4,0 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(2,2-diäthoxyäthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff
und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) umgesetzt,
wobei man 1,5 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2,2-diäthoxyäthyl) -3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als hellgelbes Karamel
erhält.
In el X
: 3400, 1700, 1120, 1070
- 45 -
030011/ΟββΟ
NMR (d,.-DMSO) <$ ο
1,08 (t, 6H, OCH2CH3)
4,80 (d, 1H, C1-H)
-3,4° -(C = 1,4, in Methanol)
(1) 3,6 g D-Glucose, 2,7 g 3-Methoxy-n-propylamin und
3,0 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in
Beispiel 13(1) behandelt, wobei man 6,5 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff
als farblosen Karamel erhält.
NMR(D2O)
3350, 1640, 1530, 1110, 1070, 1020,
1,70-2,20 (m, 2H, 3,30 (s, 3H, OCH3)
5,00 (d, 1H, C1-H)
(2) 3,6 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff
und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) behandelt,
wobei man 2,7 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy n-propyl)-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff als gelben Karamel
erhält.
: 3400, 1695, 1070
- 46 -
030011/0680
NMR(D2O)cf :1,75-2,30 (m, 2H, -
3,35 (s, 3H, OCH3)
4,20 (t, 2H, -N(NO)-CH2CH2Cl)
5,0 (d, 1H, C1-H)
+9,8° (C = 1,2, in Methanol)
3,3 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
werden in 15 ml Ameisensäure gelöst und dazu gibt man innerhalb 1 Stunde unter Rühren allmählich
bei O0C 1,5 g Natriumnitrit. Die Mischung wird bei dieser
Temperatur 1 Stunde gerührt. Nach der Umsetzung werden 15 ml
Äthanol zum Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wird mit Kaliumcarbonat unter Eiskühlung neutralisiert. Zu der
Mischung werden 150 ml Äthylacetat gegeben und von der Mischung
werden unlösliche Anteile durch Filtrierung entfernt. Das Filtrat wird mit wässriger Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet
und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel:
Äthylacetat-Chloroform-Methanol; 5:2:1) gereinigt. Man erhält 1,2 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-npropyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
als gelben Karamel.
&72 +50,0° (C = 1,5, in Methanol)
- 47 -
030011/0680
3,6 g 1-(2-Chlorätjyl)-3-(1-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff
und 1,5 g Natriumnitrat werden wie in Beispiel 24 umgesetzt. Man erhält 0,9 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff
als gelbes Pulver.
fijl} +12,9° (C = 1,0, in Methanol)
030011/0880
Claims (6)
- 32 423 o/waTANABE SEIYAKU CO., LTD., OSAKA / JAPANNitrosoharnstoffverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthaltenPATENTANSPRÜCHEΛ Verbindungen der allgemeinen FormelR1-N-CO-N-CH2CH2Cl (I)RX NOworin bedeuten:R Niedrigalkoxy, Niedrigalkoxy-methoxy oder 2-Hydroxy-äthoxy,030011/0680_2_ 2933563R Aldopentofuranosyl/ Aldopentopyranosyl, Aldohexopyranosyl oder O-Aldohyxopyranosyl-(1->4)-aldohexopyranosyl, undA geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Niedrigalkoxy substituiert ist.
- 2. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass A ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelR1-A.N-CO-NH-CH2CH2Cl (II)1 2worin R , R und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, einer Nitrosierungsreaktion unterwirft.
- 5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , dass die Nitrosierungsreaktion durch Kontaktieren der Verbindung (II) mit salpetriger Säure,030011/06802933683Stickstofftroxid oder Stickstrofftetroxid bei -20 bis +20 C in einem inerten Lösungsmittel erfolgt.
- 6. Arzneimittel, gekennzeichnet durcheine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäss Anspruch 1 neben üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Verdünnungsmitteln.030011/0680
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