NL7906191A - Nieuwe nitrosoureumderivaten en de bereidingswijze daarvan. - Google Patents
Nieuwe nitrosoureumderivaten en de bereidingswijze daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7906191A NL7906191A NL7906191A NL7906191A NL7906191A NL 7906191 A NL7906191 A NL 7906191A NL 7906191 A NL7906191 A NL 7906191A NL 7906191 A NL7906191 A NL 7906191A NL 7906191 A NL7906191 A NL 7906191A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- chloroethyl
- methoxy
- urea
- nitroso
- compound according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
K/O/lh/9 — i. Λ w **·- · —*ι
Tanabe Seiyaku Co., Ltd. te Osaka-fu, Japan.
Nieuwe nitrosoure^umderivaten en de bereidingswijze daarvan.
De uitvinding heeft betrekking nieuwe nitrosoure-umderi vaten en een werkwijze daarvoor. Het gaat hier om verbindingen van formule 1 van het formuleblad, waarin R1 de betekenis heeft van een groep korte alkoxy, korte alkoxy-methoxy 2 5 of 2-hydroxyethoxy? R van een groep aldo-pentofuranosyl, aldo-pentopyranosy1, aldo-hexopyranosyl of O-aldo-hexopyrano-syl-{ 1-^-4) -aldo-hexopyranosyl; en Δ van een al of niet ver- takte alkyleengroep met 1-4 koolstofatomen (eventueel gesubstitueerd mét een korte alkoxygroep).
10 Bekend is, dat (N'-chloorethyl-N'-nitrosocarbamoyl) amino-derivaten van monosacchariden verkregen kunnen worden door (N’-chloorethylcarbamoyl)amino-monosacchariden met een alkalimetaalnitriet, zoals natriumnitriet, te nitroseren (Amerikaans octrooischrift 4086451 en de Japanse octrooiaan-15 vragen 108043/1976 en 52128/1976). In voornoemde literatuur staat vermeld, dat 1-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(D-manno-pyranosyl)ureum en 1-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(D-gluco-pyranosyl) ureum (welke laatste verbinding in het vervolg met "GANU" wordt aangeduid) de levensverwachting van intraperito-20 neaal met tumorcellen van lymfoide leukemia L-1210 geïmplanteerde muizen verlengen. Verder is bekend, dat (N-chloorethyl-N'-nitrosocarbamoyDaminoderivaten van disacchariden, zoals 1-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(D-lactosyl)ureum en 1-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(D-maltosyl)ureum op vorenstaande 25 wijze kunnen worden verkregen uit de corresponderende (N1-chloorethylcarbamoyl)amino-disacchariden en een antitumorwer-king vertonen tegen leukemiecellen (Japanse octrooiaanvrage 144815/1976).
Gebleken is nu, dat nitrosoureumderivaten van for-30 mule 1 een sterke antitumor of antileukemiewerking vertonen en de groei van kwaadaardige tumoren bij warmbloedige dieren kunnen afremmen. Zo hebben proeven aangetoond, dat bij intra-peritoneaal toedienen van 1-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl/ureum en l-(2-chloor- 79 0 fi 1 o -l V 4 -2- ethyl) -l-nitroso-3- (l-methyl-2-methoxyethyl) -3- (L-arabinopyra-nosyl)ureum, in een dagelijkse dosis van resp. 0,5 en 0,45 mg/ kg lichaamsgewicht, aan met cellen van leukemie L-1210 geente muizen de gemiddelde levensverwachting daarvan met circa 30% 5 doet toenemen. De nitrosoureumderivaten van de uitvinding zijn als antitumormiddel zeer veilig. Zo is de therapeutische index van voornoemde verbinding, indien gedefinieerd alszijnde de verhouding van de optimale dosis (de dagelijkse dosis ter verschaffing van de maximale toename van de levensverwachting van 10 met tumorcellen geente muizen) tot de ILS^q (de minimale dagelijkse dosis ter verschaffing van een toename van 30% van de levensverwachting van de muizen) bij leukemie L-1210, circa 7-12 maal groter dan die van GANU. De verbindingen van de uitvinding kunnen ook een goede therapeutische index vertonen, 15 indien deze is gedefinieerd alszijnde de verhouding van de maximum toegestane dosis voor een 100% afremming van de groei van ascites tumor van Ehrlich zonder de dood tot gevolg te hebben (M.T.D.) tot de minimum effectieve dosis voor een 100% afremming van de groei van de tumor (M.E.D.). Zo zijn de the-20 rapeutische indexes (M.T.D./M.E.D.) van l-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3- (l-methyl-2-methoxyethvl)-3-/p-o<-D-glucopyranosyl-(l*>4)-D-glucopyranosy3^ureum, l-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)ureum en l-(2-chloorethy 1) - l-nitroso-3- (3-methoxy-n-propy 1) -3- (D-arabino-25 pyranosyl) ureum vier maal groter dan de therapeutische index van GANU.
In formule 1 zijn voorbeelden voor de groep R*: korte alkoxygroepen (methoxy, ethoxy en propoxy), korte alko- xymethoxygroepen (methoxymethoxy en ethoxymethoxy) en 2-hydro- 2 30 xyethoxy; voor de groep R s aldo-pentofuranosylgroepen (D-ribofuranosyl en D-deoxyribofuranosyl), aldo-pentopyranosyl (L-arabinopyranosyl, D-arabinopyranosyl, D-xylopyranosyl), aldohexopyranosyl (D-glucopyranosyl, D-galactopyranosyl, D-mannopyranosyl, L-rhamnopyranosyl, D-fucopyranosyl, D-talo-35 pyranosyl) en de groepen O-aldo-hexopyranosyl-(1^4)-aldohexopyranosyl (0-c<-D-glucopyranosyl- (1-M) -D-glucopyranosyl (= D-maltosyl) en 0-/ÏHD-galactopyranosyl- (1-H) -D-glucopyranosyl (= D-lactosyl)); voor de groep A: al of niet vertakte 7906191 -3- alkyleen-groepen (methyleen, ethyleen, propyleen, butyleen, 1-methylethyleen, 1-ethylethyleen, 2-methylethyleen, 2-ethyl- ethyleen) en met een korte alkoxygroep gesubstitueerde alky- leengroepen (2-methoxyethyleen, 2-ethoxyethyleen, 2-methoxy- 5 propyleen, 2-ethoxypropyleen). De voorkeur genieten verbin- 2 dingen van formule 1, waarin R = D-ribopyranosyl, L-arabino- pyranosyl, D-arabinopyranosyl, D-xylopyranosyl, D-glucopyrano- syl, D-galactopyranosy1, D-mannopyranosyl of O-o^-D-glucopyra- nosyl-(1·)4)-D-glucopyranol; verbindingen, waarin R1 = alkoxy- 2 10 9roeP met 1 of 2 koolstof atomen, R = D-ribofur.anosyl, L-ara- binopyranosyl, D-arabinopyranosyl, D-xylopyranosyl, D-galacto- pyranosyl, D-mannopyranosyl of 0-c<-D-glucopyranosyl- (1-)4) -D- glucopyranosyl, en A = al of niet vertakte alkyleengroepen met 2 of 3 koolstofatomen. Verder genieten die verbindingen van ie formule 1 de voorkeur, waarin R1 = alkoxvgroep met 1 of 2 kool- 2 stofatomen, R = L-arabinopyranosyl, D-arabinopyranosyl of O-c<-D-glucopyranosyl- (1-)4) -D-glucopyranosyl en A = ethyleen, propyleen, 1-methylethyleen of 2-methvlethyleen.
De verbindingen van formule 1 kunnen worden bereid 2q op een voor analoge verbindingen bekende wijze.
Volgens de uitvinding wordt een verbinding van formule 1 verkregen door een verbinding van formule 2 van het formuleblad, waarin de symbolen dezelfde betekenissen hebben als in vorenstaande, te nitroseren.
25 De uitgangsverbindingen van formule 2 kunnen gemak kelijk worden verkregen, bijvoorbeeld door een primair amine van formule R1-A-NH2(waarin de symbolen dezelfde betekenissen hebben als in vorenstaande) aan een condensatiereaktie te 2 2 onderwerpen met een verbinding van formule R -OH (waarin R 3Q dezelfde betekenis heeft als in vorenstaande) enwel bij circa 20-80°C in een inert oplosmiddel (methanol, ethanol) ter ver-schaffing van een secondair amine van formule (R )(R -A)NH (waarin de symbolen dezelfde betekenissen hebben als in vorenstaande) , dat dan bij 0-30°C in een inert oplosmiddel (tetra-35 hydrofuran, methanol, ethanol) aan een condensatiereaktie wordt onderworpen met 2-chloorethylisocyanaat.
Voor het nitroseren wordt een verbinding van formule 2 in een inert oplosmiddel in aanraking gebracht met 70 Π fi 1 Q 1 * ,i -4- salpeterzuur, stikstoftrioxide of stikstoftetroxide. De reak-tie kan bij -20°C - 20°C uitgevoerd worden, met voorkeur voor circa 0-5°C. Als inert oplosmiddel kan bijvoorbeeld water, lagere alkanolen (methanol, ethanol), tetrahydrofuran, methy-5 leenchloride, ethylacetaat, azijnzuur of mierenzuur gebruikt worden. Bij bereiding van vrij salpeterzuur uit een alkali-metaalzout daarvan (natrium-, kalium-nitriet) of een korte alkylester daarvan (butylnitriet, amylnitriet) en een anorganisch of organisch zuur (zoutzuur, zwavelzuur, mierenzuur 10 of azijnzuur) wordt het bij voorkeur direkt na de bereiding voor het nitroseren gebruikt. Bij gebruik van stikstoftrioxide of -tetroxide kan de nitroseringsreaktie geschieden door de uitgangsverbinding van formule 2 in een inert oplosmiddel op te lossen of te suspenderen, gevolgd door het inleiden van 15 gasvormig stikstoftrioxide of -tetroxide, al of niet in aanwezigheid van een zuuracceptor, zoals natriumwaterstofcarbo-naat, -carbonaat, kaliumcarbonaat, natriumacetaat of kaliumacetaat. De gevormde verbinding van formule 1 kan gemakkelijk uit het reaktiemengsel geïsoleerd worden, en zonodig chroma-20 tografisch met silicagel verder gezuiverd worden.
De nitrosoureumderivaten van de uitvinding hebben een sterke antitumorwerking tegen verschillende tumorcellen, zoals carcinoma van Ehrlich, Sarcome 180, Leukemie L-1210, lung carcinoma van Lewis, sarcome van Yoshida en ascites 25 hepatoma bij ratten. Ze kunnen gebruikt worden voor het verlengen van de overlevingstijd van warmbloedige dieren met voornoemde tumoren en/of voor het tot een minimum beperken van de groei van de tumoren. Ook kunnen ze gebruikt worden voor het genezen van kwaadaardig lymfoom, leukemie, maagkanker 30 en hepatoom. De verbindingen van formule 1 kunnen in de vorm van een oraal of parenteraal toe te dienen preparaat gebruikt worden, al of niet tezamen of vermengd met een ten opzichte van de werkzame verbinding inert excipient, zoals gelatine, lactose, glucose, natriumchloride, zetmeel, magnesiumstearaat, 35 talk, plantaardige oliën, enz. Het preparaat van de uitvinding kan in een vaste doseringsvorm zijn, zoals in de vorm van een al of niet bekleed tablet, pil of capsule; of een vloeibare 7906191 -5- doseringsvorm, zoals in de vorm van een oplossing, suspensie of emulsie. Verder kunnen de verbindingen van de uitvinding gebruikt worden in de vorm van een injectie of zetpil bij parenterale toediening. Het preparaat kan gesteriliseerd 5 zijn en/of extra middelen bevatten, zoals bederfwerende middelen en/of stabilisatoren. De dosering van de verbindingen van formule 1 wordt bepaald door de wijze van toediening; de leeftijd, het gewicht en de toestand van de patient; en de te behandelen ziekte. Over het algemeen kunnen de verbindingen 10 toegediend worden in een dosis van 0,1-30, vooral 0,2-10 mg/kg lichaamsgewicht/dag.
Proeven
De chemotherapeutische werking van de nitrosoureum-derivaten van de uitvinding op verschillende tumoren zijn als 15 volgt bij muizen nagegaan.
/Tïerhwijzeh7 A. Preventieve werking tegen de groer van ascites tumor van Ehrlich: ' g 10 tumorcellen van ascites carcinoom van Ehrlich 20 worden intraperitoneaal in elk der vrouwelijke ICR-muizen (19-23 g) van groepen van 5 geent. 24 uren daarna wordt een proefverbinding, opgelost in een fysiologische zoutoplossing (in het geval van CCNU: gesuspendeerd in een fysiologische zoutoplossing met 0,1% NIKKOL HCO-60 (een oppervlakte-actieve 25 stof van Nikko Chemicals Co., Ltd)) intraperitoneaal aan de muizen toegediend enwel eenmaal per dag gedurende 5 dagen.
Het volume van de ascites in de behandelde muizen wordt 7 dagen na de proef gemeten.
B. Werking op de levensverwachting van met' 'cellen van leukemie 30 L-1210 ingeeinte muizen.
5 10 cellen van leukemie L-1210 worden intraperitoneaal in elke mannelijke BDF^-muizen (19-23 g) van groepen van 4 of 6 geent. 24 uren daarna wordt een proefverbinding, opgelost in een fysiologische zoutoplossing, eens per dag geduren-35 de 5 dagen intraperitoneaal aan de muizen toegediend. De over-levingsdagen van de behandelde muizen worden dan nagegaan.
7906191 '* $ -6- ^EPROEFDE VERBINDINGEN]?
De volgende verbindingen zijn beproefd (de verbindingen 1-12 zijn verbindingen van de uitvinding): 1. l-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-( 2-methoxy-n-propyl) - 3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l->4)-D-glucopyranosyl]-5 ureum | 2 . 1- ( 2-chloorethyl) -l-nitroso-3- (l-methyl-2- ra ethoxy- ethyl) - 3 - [ 0 -α-D - glucopyrano syl -(1-^4)-D-glucopyranosyl]ureum 3. l-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(2-methoxyethyl)- 10 3-(b-arabinopyranosyl)ureum 4 · 1- ( 2-chloorethyl) -l-nitroso-3- ( 3-methoxy-n-propyl) - 3- (L-arabinopyranosyl)ureum 5* l-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(2-methoxy-n-propyl)- 3 - (L - ar ab inopyr ano syl) ur exam ^ 6. 1-(2-chloorethyl) -l-nitroso-3-(l-methyl-2- methoxy-ethyl)-3-(L-arabinopyranosyl)ureim \,7 · l-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(3“methoxy-n-propyl)- 3-(D-arabinopyranosyl)ureum 8. l-(2-chlcorethyl) -l-nitroso-3-(l-methyl-2- 20 methoxy-ethyl) -3-(D-galactopyranosyl)ureupi 9· 1-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-( 2-methoxyethyl) - 3-(D-ribofuranosyl)ureum » 10. l-( 2-chlo:orethyl) -l-nitroso-3-( 2-raethoxyethyl) - ! 3-(D-xylopyranosyl)ureum 25 ! 11. 1-(2-chlo.orethyl)-l-nitroso-3-(2-methoxyethyl )-3-(D-raannopyranosyl)ureum :i2. 1-( 2-chloorethyl) -l-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl) - 3-(D-glucopyranosyl)urêum " 30 CCNU : l-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-cyclohexylureum GANU : l-(2-chlo oretbyl)-l-nitroso-3-(D-glucopyranosyl)ureum 7906191 -7-
De resultaten van de proeven zijn in tabellen A en B verzameld waarvoor de volgende opmerkingen gelden: a: T - gemiddeld ascites-volume in de behandelde muizen.
C - gemiddeld ascites-volume in de niet behandelde muizen 5 (controle-groep).
b: Inhibitiegraad (%) = ^ ^ x 100 c: MTD = maximum toe te stane dosis (maximum dosis voor een 100% afremming van de groei van ascites tumor van Ehrlich bij muizen zonder de dood te veroorzaken) 10 d: MED = minimum effectieve dosis (minimum dosis voor een 100% afremming van de groei van de ascites tumor). e: therapeutisch index = MTD/MED.
3fc: aantal gestorven muizen/aantal gebruikte muizen, f; T = gemiddeld aantal overlevingsdagen van de behandelde 15 muizen , ' . T
C = gemiddeld aantal overlevingsdagen van de onbehandelde muizen (controlegroep).
T - C
g: ILS (toename van de levensverwachting) = —^— x 100.
h: aantal muizen, die 60 dagen overleven/aantal gebruikte 20 muizen.
7906191 -8-
TABEL A
Preventieve werking tagen de groei van ascites carcinoom van Ehrlich (Methode A)
Dosis volume Inhibitie Th<«ranMi -
Verbinding(mg/kg/^Antioite^s) graad 0>) MTD(c) MED(d) tische . .
dag) (%) index'0 400 — Toxisch (4/5) * 200 0.0/4.5 100 50 0.0/4.5 100 200 3.12 64 le 12.5 0.0/4.5 100 * 3.12 0.0/4.5 100 1.56 4.3/4.5 4.4 __ 40Q — Toxisch (2/5) * 200 0.0/3.5 100 50 0.0/3.5 100 2. I2.5 Ο.Ο/3.5 100 200 I.56 I28 3.12 0.0/3.5 100 1.56 0.0/3.5 100 0.78 3.8/3.5 -8.6 100 — Toxisch (3/5) * 50 0.0/4.5 . 100 12.5 0.0/4.5 100 «j 3*12 0.0/4.5 100 cQ η ίο 128 3· 0.78 0.0/4.5 100 50 0-39 0.39 0.0/4.5 100 0.19 2.0/4.5 55.6 0.09 3.9/4.5 13.3 , 100 - Toxisch( 2/5) * 1 50 0.0/4.9 100 ! 12.5 0.0/4.9 100 k 3*12 0.0/4.9 100 _Q Q Oft I28 *· 0.78 0.0/4.9 100 50 0,39 i 0.39 0.0/4.9 100 0.19 2.7/4.9 44.9 ‘ 0.09 4.0/4.9 18.4 100 — Toxisch( 4/5) * 50 0.0/4.9 100 12.5 0.0/4.9 100 3*12 0.0/4.9 100 t-0 Ο.39 128 0.78 0.0/4.9 100 5 0.39 0.0/4.9 100 0.19 3.1/4.9 36.7 0.09 4.5/4.9 8.2 79 0 61 § 1 -3-
Tabel A (Vervolg)
Verbinding f - Inhibitie Therapea- *> ' · 'ΊΓ ( 8 ^ iB) «»ie) «,»> P (e, g T/c(a) (°0 index 100 — Toxisch C 5/5) * 50 0,0/3.8 100 12.5 o.0/3.3 100 r 3.12 0.0/3.8 100 6* 0.78 0.0/3.8 100 50 °*'8 64 0.39 0.3/3.8 92.1 0.19 1.4/3.8 63.2 0.09 3-2/3.8 15.8 200 — 2bxisdh(5/5) * 100 0.0/5.6 100 25 0.0/5.6 100 7i 6.25 0.0/5.6 100 100 0.78 128 ' 1.56 0.0/5.6 100 0.78 0.0/5.6 100 0.39 1.5/5.6 73.2 0.19 4.3/5.6 23.2 200 — Toxisch(5/5) * 100 0.0/3.8 100 1 o 25 0.0/3* 8 100 ... - —/r £/, { 8* 6.25 . 0.0/3.8 100 100 64 = I.56 0.0/3.8 100 Ο.78 I.3/3.8 65.8 0.39 3.1/3.8 18.4 100 — Töxisch(3/5) * 50 0.0/5.0 100 12.5 0.0/5.0 100 - o £.
3.12 o.0/5.0 100 50 °*78 64 0.78 o.0/5.o 100 0.39 1.9/5.0 62.0 0.19 4.0/5.o 20.0 50 — Tcxischi 2/5)* 25 0.0/4.8 100 6.25 0.0/4.8 100 10 λ·5β 0*0/4.8 100 10* 0.39 0.0/4.8 100 25 °·39 0.19 0.5/4.8 89.6 0.09 3-6/4.8 25.Ο 0.04 4.7/4.8 2.1 7906191 ~ t -115- Ί
Tab el A (Vervolg) vprh-irrHncr Dosis volume Inhibitie Therapeu-
No (mS/kg/ ascit^ (g) graad . <b) (c) <d) (e) d8 4 T/c(a) (« d 800 ·“· Toxisch^ 5/5) * 400 0.0/5.0 100 100 0.0/5*0 100 400 6 oe 64 u* 25 0.0/5.0 100 400 b·25 64 6.25 o.0/5.o 100 3.12 1.8/5.o 64.0 1.56 4.3/5.o 14.0 200 — Toxisch(5/5) * 100 O.0/5.O 100 25 o.0/5.o 100 12 6.25 0.0/5*0 100 100 3 12 32 12* . 3.12 .0.0/5.0 100 100 1.56 o.5/5.o 90.0 0.78 3.3/5.o 34.0 j 0.39 4.5/5.O 10.0 100 — Toxiscb(5/5) * 50 O.0/5.7 100 CCNÜ 12.5 0.0/5.7 100 50 12.5 4 6 25 3.8/5.7 33.3 3.12 4.5/5.7 21.1 25 ~ Toxisch 5/5) * 12.5 0.0/4.8 100 3.12 0.0/4.8 100 GA NU Ο.78 0.0/4.8 100 12.5 0.39 32 ! 0.39 0.0/4.8 100 0.19 1.0/4.8 79-2 0.09 4.6/4.3 4.2 7906191 -11-
TABEL B
Werking op levensverwachting van muizen, geent met Leukemie L-1210 (Methode B)
Verbinding Dos is ' - ILS' -
No. (mg/kg/d^} ' (T/C) (f) (.%) (h) - 100 >60.0/7.0 >757-1 4/4 « 50 >60.0/7.0 >757-1 4/4 25 >49.3/7.0 >604.3 3/4 β.25 13.Ο/7.Ο 85.7 0/4 50 >51.5/7.2 >615.3 5/6 25 >60.0/7.2 >733.3 6/6 12.5 >47.2/7.2 >555-6 4/6 6.25 13.5/7.2 87-5 0/6 I 50 >60.0/7.2 >733-3 6/6 . 25 >60.0/7.2 >733-3 6/6 12.5 >30.5/7.2 >323.6 2/6 6.25 14.2/7.2 97.2 0/6 50 >56.0/7.2 >677.S 3/4 _ 25 >60.0/7.2 >733-3 4/4 ^ 12.5 >45.3/7.2 >529-2 3/4 I_6.25_13.8/7.2_91.7 0/4 ! 25 >60.0/7.3 >721.9 4/4 r 12.5 >60.0/7.3 >721.9 4/4 6.25 >27.0/7.3 >269.9 1/4 j 1.56 11.5/7.3 57.5 0/4 , 50 >60.0/3.1 >640.7 4/4 25 >60.0/8.1 >640.7 4/4 12.5 >25.5/8.1 >214.8 1/4 3.12 13.5/8.1 66.7 0/4 50 >60.0/7.3 >721.9 4/4 8. 25 >43.5/7.3 >495.9 2/4 12.5 18.8/7.3 157.5 0/4 50 >60.0/7.0 >757.1 4/4 25 >60.0/7.0 >757-1 4/4 9. 12.5 · >36.0/7.0 >4i4.3 2/4 6.25 >24.0/7.0 >242.9 1/4 1.56 9.3/7.0 40.0 0/4 50 >60.0/7.0 >757.1 4/4 12. 25 >28.3/7.0 >304.3 1/4 12.5 17-5/7.0 150.0 0/4 7906191 ”U-
De uitvinding zal worden verduidelijkt aan de hand van de volgende niet beperkende voorbeelden. In de beschrijving en conclusies wordt onder "korte alkoxv" een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen verstaan.
5 Voorbeeld I
(1) Een mengsel van 7,2 g D-maltosemonohydraat, 2,3 g 2-methoxyethyamine en 15 ml methanol wordt 40 min bij 60-65°C geroerd. Het reaktiemengsel wordt onder verminderde druk drooggedampt, waarna het residu met ether wordt uitgewas- 10 sen ter verschaffing van ongezuiverde l-(2-methoxyethylamino)-1-deoxy-D-maltose. Aan een oplossing van het ruwe produkt in 50 ml methanol wordt bij Q-5°C een oplossing van 2,5 g 2-chloorethylisocyanaat in 10 ml tetrahydrofuran toegevoegd, gevolgd door 1 uur roeren bij kamertemperatuur. Het reaktie-15 mengsel wordt dan onder verminderde druk drooggedampt en het residu met ether uitgewassen ter verschaffing van 8,5 g 1- (2-chloor ethyl) -3- (2-methoxyethyl) -3-^p-c<-D-glucopyranosyl- (l->4) -D-glucopyranosyl7uremtl (°f l-(2-chloorethyl)-3-(2-metho-xyethyl)-3-(D-maltosyl)ureum) in de vorm van een kleurloos 20 poeder.
Nujd^m-1): 3350, 1630, 1540,.1070, 1025 1 max« MMR(D20)§: 3*35(si ocÜ3) (2) Aan een oplossing van 5,0 g van de in voren-25 staande verkregen verbinding in een mengsel van 150 ml tetrahydrofuran en 20 ml azijnzuur wordt 20 g watervrij natriumace-taat toegevoegd. In het mengsel wordt gedurende 10 min onder ijskoeling en roeren 8 g gasvormig stikstoftetroxide geleid, gevolgd door 20 min roeren bij dezelfde temperatuur. Het 30 reaktiemengsel wordt gefiltreerd, nadat daaraan 200 ml n-hexaan is toegevoegd. Het filtraat wordt drooggedampt en aan het residu wordt 200 ml mengsel van ether en methanol (40:1)toegevoegd, waarna de gevormde olie chromatografisch met silicagel wordt gezuiverd (oplosmiddel: ethylacetaat-chloroform-methanol 35 (2:1:1)) ter verschaffing van 2,9 g 1-(2-chloorethyl)-1-nitro-so-3-(2-methoxyethyl) -3-/p-®<-D-glucopyranosyl- (1-^4) -D-gluco-pyranosyl}ureum (of 1-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(2-methoxyethyl) -3-(D-maltosyl)ureum) in de vorm van een bleekgeel poe- 7906191 * « < -1*- der, dat onder ontleding bij 52°C smelt.
3^ Nujol(cm-l)s 3350, 1695, 1070, 1025 max.
KMRtDgO)^: 3-38Cs, OCH^) 5 [alp2 +54.2°(C=1.2, in methanol)
Voorbeeld II
(1) 7,2 g D-maltosemonohydraat, 2,7 g 3-methoxy-n-propylamine en 2,5 g 2-chloorethylisocyanaat worden op de- 10 zelfde wijze als in voorbeeld I-(l) verwerkt ter verschaffing van 9,0 g 1-(2-chloorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-/o-ef-D-glucopyranosyl- (l-)4)-D-glucopyranosyl7ureum (of 1“(2-chloorethyl) -3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyl)ureum) in> Ide vorm van een kleurloos poeder.
15 IRv5a£0l(cm”1): 3350, 1635, 1540, 1070, 1030 iugljc· KMR(D20)^: I.75 - 2.15(m, 2H, -CH2CH2CH2-) 3*30(s, 3H, OCH^) (2) 5,2 g van het in vorenstaande verkregen ureum-20 derivaat wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld I-(2)met 8 g stikstoftetroxide genitroseerd ter verschaffing van 3,0 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een bleekgeel poeder, dat onder ontleding bij 70-74°C smelt.
25 IRvmax!1(cra~1): 333°’ 17°°’ 107°’ 1030 NMR(D20)J: I.85 - 2.25(m, 2H, -CHgCHgCHg-) 3.30(s, 3H, 0¾) 25 [o:1d +62.4 (C=l„6, in methanol)
30 Voorbeeld III
(1) 7,2 g D-maltosemonohydraat, 2,8 g 2-ethoxy-ethylamine en 2,5 g 2-chloorethylisocyanaat worden op dezelfde wijze als in voorbeeld I-(l) verwerkt ter verschaffing van 8,9 g 1-(2-chloorethyl)-3-(2-ethoxyethyl)-3-^p-e<-D-glucopyra-35 nosyl- (1-^4)-D-glucopyranosyl7ureum (of l-(2-chloorethyl)-3-(2-ethoxyethyl)-3-(D-maltosyl) ureum) in de vorm van een kleurloos poeder.
7906191 v · t -l*/- TRvraax!1<Cm"1): 334°’ l64°’ 1555' 107°» 1025 NMR(D20)j· : 1.20(t, 0CH2CH ) (2) 5,2 g van de in vorenstaande verkregen verbinding wordt op dezelfde als in voorbeeld 1-(2) met 8 g stik-5 stoftetroxide genitroseerd ter verschaffing van 3,2 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een bleekgeel poeder, dat onder ontleding bij 58°C smelt.
3380,-1710, 1070, 1030 20 NMR(D20)j: 1.21(t, OCHgCH ) 27 MD +52.0°(c=1.o, in methanol)
Voorbeeld IV
(1) 7,2 g D-maltosemonohydraat, 3,0 g 2-ethoxy-n- 15 propylamine en 2,5 g 2-chloorethylisocyanaat worden op dezelfde wijze als in voorbeeld I— (1) verwerkt ter verschaffing van 8,5 g 1-(2-chloorethyl)-3-(3-ethoxy-n-propyl)-3-/Ö-<*rD-gluco-pyranosy1-(1 -}4)-D-glucopyranosyljureum (of 1-(2-chloorethy1)- 3-(3-ethoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyl)ureum in de vorm van een 20 kleurloos poeder.
Nujc^cm-l). 3350> 1630, 1540, 1070, 1025 max.
NMR(Do0)Jï 1.20(t,3H, OCHgCH.,) 1.6-5 — 2.15(m» 2H, —CH2CH2CH2—) 25 (2) 5,3 g van de in vorenstaande verkregen verbinding wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld I-(2) genitroseerd met 8 g gasvormig stikstoftetroxide ter verschaffing van 3,0 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van 30 een bleekgeel poeder, dat onder ontleding bij 63°C smelt.
^max!1^"1^* 3350» 16 95, 1070, 1020 NMR(D20)S; 1.17(t» 3H, OCE^CI^) 1.80 - 2.30(ra, 2H, -CH0CH0CHL·-) 35 32 o 2 ”2 2
Co^d +63.2 (0*1.1, in methanol) 7906191 » * -if-
Voorbeeld V
(1) 7,2 g D-maltosemonohydraat, 3,0 g 2-methoxy-n-propyfamine en 2,5 g 2-chloorethylisocyanaat worden op dezelfde wijze als in voorbeeld 1-(1) verwerkt ter verschaffing 5 van 8,1 g 1-(2-chloorethyl)-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-^Ö-c(-D-glucopyranosyl- (1-^4)-D-glucopyranosyl/ureum (of 1- (2-chloorethyl) -3-(2-methoxy-n-propyl) -3- (D-maltosyl) ureum) in de vorm van een kleurloos poeder.
„ IKuNuj°1(cm'1): 3380, 1640, 1550, 1070, 1030 10 max.
NMR (D^O)^: 2.20(d, 3H, -CH(OCH^)CH^) 3.42(s, 3H, 0CH3) (2) 5,2 g van de in vorenstaande verkregen verbin-15 ding wordt als in voorbeeld ï-(2) genitroseerd met 8 g stikstof tetroxide ter verschaffing van 3,3 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een bleekgeel poeder, dat onder ontleding bij 5l°C smelt.
Nujol(cm-l): 33δ0ϊ 1?00ί 1075j 1030; 20 max.
KMR(D20)J: 2.20(d, 3H,,-CHCOCH^CH^ 3.36(5, 3H, 0CH3) [tx3p8 * 55.3°(Cel. 1, in methanol)
25 Voorbeeld VI
(1) 7,2 g D-maltosemonohydraat, 3,6 g (1-methyl- 2-methoxy-ethyl)amine en 3,5 g 2-chloorethylisocyanaat worden op dezelfde wijze als in voorbeeld I-(l) verwerkt ter verschaffing van 8,5 g 1-(2-chloorethyl)-3-(l-methyl-2-methoxy-30 ethyl) -3-^ö-of-D-glucopyranosy 1- (l-s4) -D-glucopyranosyl7ureum (of 1- (2-chloorethyl) -3- (l-methyl-2-methoxy-ethyl) -3- (D-maltosyl) ureum) in de vorm van een kleurloos poeder.
IEuNu'j0l(eni“1): 3350, I63O, I53O, IOS5, 1020 35 7906191 *5.
-it- (2) 5,2 g van de in vorenstaande verkregen verbinding wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld I-(2) genitro-seerd met 8 g stikstoftetroxide ter verschaffing van 2,2 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een bleek-5 geel poeder, dat onder ontleding bij 69°C smelt.
IRvNujol(cm-1): 3350, 1700, 1070 max.
KMR(DgO)^: 1.4o(d, 3H, ^CH-CH^) ' 3»33(s, 3H, 0CH3) ^ CoGp^ + 59·8°(0=1·7» in methanol)
Voorbeeld VII
(1) 7,2 g D-maltosemonohydraat, 3 g 2,3-dimethoxy-n-propylamine ^verkregen uit een condensatiereaktie tussen 15 2,3-dihydroxy-n-propylazide en methyljodide, waarna het gevormde 2,3-dimethoxy-n-propylazide in aanwezigheid van palla-dium/koolstof wordt gehydrogeneerd. Zoutzure zout: smeltpunt: 73-74°C; massa: (m/e) 120 (M+ + 1)_7 en 2,5 g 2-chloorethyl-isocyanaat worden op dezelfde wijze als in voorbeeld I-(l) 20 verwerkt ter verschaffing van 5,8 g l-(2-chloorethyl)-3-(2,3-dimethoxy-n-propyl) -3-^Ó-</-D-glucopyranosyl- (l-?4) -D-glucopyra-nosyl7ureum (of l-(2-chloorethyl)-3-(2,3-dimethoxy-n-propyl)- 3-(D-maltosyl)ureum) in-.de vorm van een kleurloos poeder.
IRv^^cnT1): 3350, 1640, 1550, 1080, 1030 2 5 t- N5-1R(D20)$: 3-35(s, 3H, 0CH3) 3.^2(s, 3H, 0CH3) (2) 5,5 g van de in vorenstaande verkregen verbinding wordt als in voorbeeld 1-(2) met 8 g stikstoftetroxide 30 genitroseerd ter verschaffing van 2,8 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een bleekgeel poeder, dat onder ontleding bij 54°C smelt.
IRvNujol(cm“1): 3350, 1700, 1070, 1020 max.
35 nmr(d2o)J: 3.38(s, 3H, och3), 3.4.3(3-, 3H, och3) 4.l8(t, 2H, -N(N0)CH2CH2C1) [a]p^ + 50.7°(C=1.1, in methanol) 7906191 • . * * · -17-
Voorbeeld VIII
(1) 7,2 g D-maltosemonohydraat, 3 g 2-(methoxy-methoxy) ethylamine /verkregen door 2-hydroxyethylazide met chloormethylmethylether te condenseren ter vorming van 2-(me- 5 thoxy-methoxy)-ethylazide, dat dan met lithiumaluminiumhydride wordt gereduceerd. Kookpunt (30 mmHg): 560Q7 en 2,5 g 2-chloor-ethylisocyanaat worden op dezelfde wijze als in voorbeeld 1-(1) verwerkt ter verschaffing van 6,8 g 1-(2-chloorethyl)-3-/2-(me thoxy-me thoxy) éthyX7-3-/p-®<,-D-glucopyranosyl- (1-^4) -D-gluco-10 pyranosyl7ureum (of 1-(2-chloorethyl)-3-/2- (methoxy-methoxy) ethyl7-3-(D-maltosyl) ureum) in de vorm van een kleurloos poeder.
IRvïi^£ol(cm"1): 3350, 1640, 1545, 1070, 1030 ΙΠοΛ · 15 KMR(D20)J: 3-32(s, OCE^) (2) Een oplossing van 5,3 g van het in vorenstaande verkregen derivaat in 200 ml tetrahydrofuran wordt 20 g water-vrij natriumcarbonaat toegevoegd, waarna in het mengsel onder 20 ij skoeling en roeren gedurende 20 min 8 g stikstoftetroxide wordt geleid, gevolgd door 30 min roeren bij dezelfde temperatuur. Nadat aan het reaktiemengsel 200 ml n-hexaan is toegevoegd wordt het mengsel gefiltreerd. Aan het filtraat wordt 10 ml methanol toegevoegd, waarna de gevormde olie wordt ge-25 isoleerd, met ether uitgewassen en chromatografisch met sili-cagel gezuiverd (oplosmiddel: ethylacetaat-chloroform-methanol (2:1:1)) ter verschaffing van 2,6 g 1-(2-chloorethyl)-1-nitro-SO-3-/2- (me thoxyme thoxy) -ethyl7-3- ^p-öt'-D-glucopyranosvl- (1-^4) -D-glucopyranosyl/ureum (of 1-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-30 /2- (methoxy-methoxy) ethyl/-3- (D-maltosyl) ureum in de vorm van een bleekgeel poeder, dat onder ontleding bij 60°C smelt.
IRv^U^°i(cm”1): 3360, 1710, 1070, 1025 max.
NMR(d6-DMSO)J: 3-24(s, 3H, OCH.^ 35 4.56(s, 2H, -0-CH2-0-) + 49.2°(C=1.2, in methanol) 7906191 /
Voorbeeld IX
(1) Een mengsel van 7,2 g D-maltosemonohydraat, 3,2 g diglycolamine en 15 ml methanol wordt 1 uur bij 60-65°C gehouden. Het gevormde neerslag wordt afgefiltreerd en met 5 methanol uitgewassen ter verschaffing van l-/2-(2-hydroxy-ethoxy)ethylaminq7-l-deoxy-D-maltose, aan een oplossing waarvan in 20 ml water bij 0-5°C onder roeren 2,5 g 2-chloorethyl-siocyanaat druppelgewijs wordt toegevoegd, gevolgd door 1,5 uur verder roeren bij dezelfde temperatuur. Het reaktiemengsel 10 wordt 'bij 40°C onder verminderde druk drooggedampt ter verschaffing van 10,2 g 1-(2-chloorethyl)-3-/2-(2-hvdroxyethoxy) ethy173-/0-«C-D-glucopyranosyl-(1-H)-D-glucopyranosyl/ureum (of 1- (2-chloorethyl)-3-/2- (2-hydroxvethoxy) ethyiJ-3- (D-malto-syl)ureum) in de vorm van een kleurloos poeder.
15 lRvNu^ol(cm*‘1): 3340, 1630, 1540, 1070, 1030 max.
(2) 5,5 g van de in vorenstaande verkregen verbinding wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld 1-(2) met 8,0 stikstoftetroxide genitroseerd ter verschaffing van 3,2 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een bleekgeel 20 poeder, dat onder ontleding bij 78°C smelt.
3350, 1695, 1060, 1030 ΟιαΛ · ΛΛ - [oÜD + 53-6 (C=l«0, in methanol)
25 Voorbeeld X
(1) Een mengsel van 3,8 g D-ribose, 3,8 g 2-metho-xyethylamine en 5 ml methanol wordt, na 15 min bij 50-55°C geroerd te zijn, onder verminderde druk drooggedampt. Het residu wordt met ether uitgewassen ter verschaffing van ongezuiver-30 de l-(2-raethoxyethylamino)-l-deoxy-D-ribose, aan een oplossing waarvan in 40 ml methanol bij 0-5°C druppelgewijs een oplossing van 3,5 g 2-chloorethylisocyanaat in 10 ml tetrahydro-furan wordt toegevoegd, gevolgd door nog 1 uur roeren bij dezelfde temperatuur. Het reaktiemengsel wordt dan onder vermin-35 derde druk drooggedampt, waarna het residu met ether wordt uitgewassen ter verschaffing van 7,0 g l-(2-chloorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-ribofuranosyl)ureum in de vorm van een kleurloos caramelachtig produkt.
7906191 ·» ψ « IRv^^Ccm·*1)8 3320, Ιβ30, 1540, 1110 *3JMR(D20)J: 3 - 4θ ( s, 0CH3) (2) Aan een mengsel van 3,1 g l-(2-chloorethyl)-3- (2-methoxyethyl)-3-(D-ribofuranosyl)ureum in een mengsel 5 van 60 ml tetrahydrofuran en 60 ml methyleenchloride wordt 15 g watervrij natriumcarbonaat toegevoegd. In het mengsel wordt dan gedurende 10 min onder ijskoeling en roeren 5 g stikstoftetroxide geleid, gevolgd door 10 min roeren bij dezelfde temperatuur. Nadat aan het mengsel 10 ml methanol en 10 3 ml water zijn toegevoegd wordt het geheel nog 10 min bij 0-5°C heftig geroerd, gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat wordt onder verminderde druk drooggedampt en het residu met silicagel chramatografisch gezuiverd (oplosmiddel:ethvlacetaat-chloroform-methanol (5i2:l)) ter verschaffing van 2,2 g van 15 het gewenste 1-nitroso-derivaat in de vorm van een gele olie.
ISv^^xd(cm"1): 3425, 1710, 1080, 1050, 10§0 NMR(D20)£: 3-36(s, 3H, 0CH3) 4.2.4(t, 2H, -N(N0)-CH2CH2C1) 20 39 o Εα]β -21.9 (C=i;i, in methanol)
Voorbeeld XI
(1) 3,8 g D-ribose, 4,0 g 2-ethoxyethylamine en 3,5 g 2-chloorethylisocyanaat worden op dezelfde wijze als in 25 voorbeeld X-(l) verwerkt ter verschaffing van 8,0 g 1— (2— chloorethyl)-3-(2-ethoxyethyl)-3-(D-ribofuranosyl)ureum in de vorm van een bruine olie.
IRvliq* (cm**1) ï 3350, 1640, 1560, 1110 max.
30 N>iR(D20)J: 1.20(t, OCH^I^) (2) 3,3 g van de in vorenstaande verkregen verbinding wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld X—(2) met 5 g stikstoftetroxide genitroseerd ter verschaffing van 2,7 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een gele olie.
35 IRvliq'(cia”:L): 3420, 1700, 1110, 1080, 1050 max.
NMR(D20)J: I.I6(t, 3H, 0CH2CH3) 79 0 6 1 9 1 4-20(t* 20» -n(no)ch2-> 1 ' ’ Λ -20- [α]^2 -17.1°(C=2.5, in methanol)
Voorbeeld XII
(1) Een mengsel van 3,0 g L-arabinose, 2,3 g 2-5 methoxyethylamine en 10 ml methanol wordt 20 min bij 60-65°C
geroerd. Het reaktiemengsel wordt dan drooggedampt, waarna het residu met ether wordt uitgewassen ter verschaffing van 1—(2— methoxyethylamino)-1-deoxv-L-arabinose in ongezuiverde toestand, aan een oplossing waarvan in 40 ml methanol bij 0-5°C 10 druppelgewijs een oplossing van 2,5 g 2-chloorethylisocyanaat in 10 ml tetrahydrofuran wordt toegevoegd. Na nog 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd te zijn wordt het reaktiemengsel onder verminderde druk drooggedampt en het residu in 20 ml mierenzuur opgelost. Nadat de oplossing 15 min bij kamertem-15 peratuur heeft gestaan wordt daaraan 150 ml mengsel van ether en hexaan (3:1) toegevoegd. De gevormde olie wordt met ether uitgewassen ter verschaffing van 5,5 g 1-(2-chloorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(L-arabinópyranosyl)ureum in de vorm van een bleekbruin caramelachtig produkt.
20 iRv^^Ccm”1): 3350, 1640, 1540, 1090 NMR(B20)J: 3.35(s, 3H, OCI^) 4.90(d, 1H, Cj-H) (2) 3,1 g van het in vorenstaande verkregen ureum-derivaat wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld X-(2) met 25 5 g stikstoftetroxide genitroseerd ter verschaffing van 2,4 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een geel caramelachtig produkt.
IRymaxl3(cm~1): 3420 * 1695» 1080 NMR(Do0)y*. 3.35(s, 3H, OCH ) 4.20(t, 2H, -N(NO)- 30 ^ -5 CH CH Cl) 4.90(d, 1H, C_-H)
“ώ cL JL
[α]^3 + 45.5°(C=:l.5» in methanol)
Voorbeeld XIII
(1) Een mengsel van 3,0 g L-arabinose, 3,6 g 3-35 methoxy-n-propylamine en 10 ml methanol wordt, na 20 min bij 60-65°C geroerd te zijn, onder verminderde druk drooggedampt, waarna het residu met. ether wordt uitgewassen ter verschaffing /906191 -21- van 3 g 1-(3-methoxv-n-propylamino)-l-deoxy-L-arabinose in ongezuiverde toestand, aan een oplossing waarvan in 40 ml methanol bij 0-5°C druppelgewijs een oplossing van 3,0 g 2- chloorethylisocyanaat in 10 ml tetrahydrofuran wordt toegevoegd, 5 gevolgd door 1 uur roeren bij dezelfde temperatuur. Het reak- tiemengsel wordt dan onder verminderde druk drooggedampt en het residu in 20 ml mierenzuur opgelost. Nadat de oplossing 15 min bij kamertemperatuur heeft gestaan wordt daaraan 150 ml mengsel van ether en n-hexaan (3:1) toegevoegd, waarna de ge- 10 vormde olie door decanteren wordt geïsoleerd en dan chromato- grafisch met silicagel gezuiverd (oplosmiddel: ethvlacetaat- chloroform-methanol (2:1:1)) ter verschaffing van 5,3 g 2-(2- chloorethyl)-3-(3-methoxy-n-propy1)-3-(L-arabinopvranosyl) ureum in de vorm van een kleurloos caramelachtig produkt.
15 IRvCHC13(cm”1): 3370, l640, 1530, 10S0 max.
NMR(DgO)^: 1.6 - 2.1 (rn, 2H, -CH^H^HgOCH^) 3-35(s, 3H, 0CH3) 4.90(d, 1H, Cx-H) 20 (2) 3,3 g van de in vorenstaande verkregen verbin ding wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld X-(2) met 5 g stikstoftetroxide genitroseerd ter verschaffing van 2,2 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een bleekgeel poeder, dat onder ontleding bij 100-101°C smelt.
25 IRv^^Ura"1): 3^00, 1700, 1075 max ♦ i NMR{D20)£: 1.75 ~ 2.'20(m, 2H, -CHgCH^CI^OCH^) 3-35(s, 3H, 0CH3) 4.10(t, 2H, -N(N0)CH2-) 30 4.90(d, 1H, 0χ-Η)
Ccc]q2 + 50.0° (C=1.6, in methanol)
Voorbeeld XIV
(1) 3,0 g L-arabinose, 3,6 g 2-methoxv-n-propyl-35 amine en 3,5 g 2-chloorethvlisocyanaat worden op dezelfde wijze als in voorbeeld XIII-(1) verwerkt ter verschaffing van
3.0 g 1-(2-chloorethyl)-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabino-pyranosyl)ureum in de vorm van een kleurloos caramelachtig 7 O fl 1 CM
t *'» -2β- produkt.
IR\;Nu;5ol(cni“1)ï 3350, l640, 15^5, 1θ8θ, 1055, 1000 max.
NMR(D20)Jï 1.15(d, 3H, ^CH-CH^) 5 3-33(s, 3H, 0CH3) (2) 3r3 g van het in vorenstaande verkregen derivaat wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld X-(2) met 5 g stikstoftetroxide genitroseerd ter verschaffing van 2,5 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een geel 10 poeder, dat onder ontleding bij 60°C smelt.
IRvNujol(cm"1): 3^00, 1695, 1080, 1050, 1020 max.
miROgO)^: 1.20(d, 3«, ^CH-CH^) 3.3Ms, 3H, och3) 15 [cc]22 + 30.5°(C=0.9, in methanol)
voorheeld XV
(1) 3,0 g L-arabinose, 3,6 g (1-methyl-2-methoxy-ethyl)amine en 3,5 g 2-chloorethylisocyanaat wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld XIII-(1) verwerkt ter verschaffing van 20 3,1 g 1-(2-chloorethyl)-3-(l-methyl-2-methoxy-ethyl)-3-(L-arabinopyranosyl)ureum in de vorm van een kleurloos caramel-achtig produkt.
IRv^^UnT1)·. 3320, 1630, 1520, 1030 tQciuC · (2) 3,3 g van het in vorenstaande verkregen deri-25 vaat wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld X-(2) met 5 g stikstoftetroxide genitroseerd ter verschaffing van 1,0 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een geel caramel-achtig produkt.
IRvCHC13(cm"1): 3^00, 1?00, 1080 max. v 30 NMR(D20)£: 1.40(d, 3H, ^CH-CH^ 3.3Ο(s,· 3H, 0CH3) [a]22 + 42.6°(c=1.5, in methanol)
Voorbeeld XVI
35 (1) 3,0 g D-arabinose, 3,6 g 3-methoxy-n-propyl- amine en 3,0 g 2-chloorethylisocvanaat worden op dezelfde wijze als in voorbeeld XIII-(1) verwerkt ter verschaffing van 5,0 g 1-(2-chloorethyl)-3-(3-methoxv-n-propyl)-3-(D-arabino- 7906191 -25- pyranosyl) ureum in de vorm van een kleurloos caramelachtig produkt.
IRv^^cm”1): 3370, 1640, 1530, 1085 max.
NMR(D20)^: 1.6 - 2.1 (m, 2H, -CH2CH2CH20CH3) 3.35(s, 3H, 0CH3) 4.90(dt 1H, C^-H) (2) 3,3 g van de in vorenstaande verkregen verbinding wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld X-(2) met 5 g 10 stikstoftetroxide genitroseerd ter verschaffing van 2,0 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een bleekgeel poeder, dat onder ontleding bij 102-103°C smelt.
. 3400, wo, 1075 15 ;iW(D20 + de-mSS0)£: 1.75... 2.20(m, 2H, -CH-CH,CHeOCH,) . “ ”2 2 3 3-33(s, 3H, 0CH3) 4.16(t, 2H, -N(NÖ)CH -) 4.83(d, 1H, 0,-H) 20 22 λ ® -50.I (C=l.4, in methanol)
Voorbeeld XVII
25 (1) 3,8 g D-xylose, 3,8 g 2-methoxyethylamine en 3,5 g 2-chloorethylisocyanaat worden op dezelfde wijze als in voorbeeld XIII-(1) verwerkt ter verschaffing van 6,1 g l-(2-chloorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-xvlopyranosy1)ureum in de vorm van een kleurloos caramelachtig produkt.
30 IRv^^CcnT1): 3350, 1640, 1540, 1110, 1040 max.
NMRCDgO)^: 3*35(s, 3H, OCH^ , 5-0(d, 1H, Οχ-Η) (2) 3,1 g van het in vorenstaande verkregen ureum-derivaat wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld X-(2) met 35 5 g stikstoftetroxide genitroseerd ter verschaffing van 2,5 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een geel caramelachtig produkt.
79 0 6 1 9 t -2*- W^^Ccm"1): 3^10, 1Ö95, 1105, 1θ8θ max.
NMR(CDC1^)J* ï 3.35(s, OCH^) [a]p^ + 4.9°(c=1.2, in methanol)
Voorbeeld XVIII
(1) 3,6 g D-mannose, 2,6 g 2-methoxyethylamine en 5 2,5 g 2-chloorethylisocvanaat worden op dezelfde wijze als in voorbeeld X-(l) verwerkt ter verschaffing van 6,5 g l-(2-chloorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-mannopyranosyl)ureum in de vorm van een kleurloos caramelachtig produkt.
lRv^°1(cm"1): 3320, 1630, 1550, 1110, 1θ6θ 10 raax’ j MMR(D20)J: 3.40(s, 0CH3) (2) Aan een oplossing van 3,4 van de in vorenstaande verkregen verbinding in een mengsel van 40 ml tetrahydro-furan en 10 ml azijnzuur wordt 17 g watervrij natriumacetaat 15 toegevoegd, waarna in het mengsel gedurende 10 min onder ijs-koeling en roeren 6 g gasvormig stikstoftetroxide wordt geleid. Nadat het reaktiemengsel nog 10 min bij dezelfde temperatuur is geroerd wordt daaraan 70 ml hexaan toegevoegd. Het mengsel wordt dan gefiltreerd en onder verminderde druk droog-20 gedampt. Aan het residu wordt een mengsel van 200 ml hexaan en 4 ml methanol toegevoegd, waarna de gevormde olie, na met ether uitgewassen te zijn, in 50 ml ethylacetaat wordt opgelost. Aan de oplossing wordt 10 ml water toegevoegd, waarna het geheel wordt geschud. De ethylacetaatlaag wordt gedroogd 25 en onder verminderde druk drooggedampt ter verschaffing van 1,7 g l-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(2-methoxyethvl)-3-(D-mannopyranosyl) ureum in de vorm van een bleekgeel caramelachtig produkt.
IRvCHC13(cm’"'i·) ï 3370, 1695, 1090, 1070 max.
30 NME(D20)J: 3-30(s, 0CH3) [a]27 + 20.0°(0=1.5, in methanol)
Voorbeeld XIX
(1) 3,6 g D-galactose, 1,8 g 2-methoxyethylamine 35 en 2,5 g 2-chloorethylisocyanaat worden op dezelfde wijze als in voorbeeld XII-(1) verwerkt ter verschaffing van 6,5 g 7906191 -2?- 1-(2-chloorethyl)-3-(2-methoxvethyl)-3- (D-galactopyranosyl) ureum in de vorm van een lichtbruincaramelachtig produkt. Nujol^-1): 3350) j.630, 1545, 1110, 1060 max.
5 KMR(D20)J: 3-35(s, OCH^) (2) 3,4 g van de in vorenstaande verkregen verbinding wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld X-(2) genitro-seerd met 5 g stikstoftetroxide ter verschaffing van 2,7 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een bleek- 10 geel caramelachtig produkt.
ISvCHC13(cm·1): 335°, 1700, 1080 max.
25MR(d6-DMSC-D20)£: 3.26(s, 3H, OCH^) %.82(d, IH, Cx-H) 15 on
Ca3D + 9.2°(C=1.1, in methanol)
Voorbeeld XX
(1) 3,6 g D-galactose, 2,5 g 3-methoxy-n-propyl-amine en 2,5 g 2-chloorethylisocvanaat worden op dezelfde 20 wijze als in voorbeeld XIII-(1) verwerkt ter verschaffing van 5,1 g 1-(2-chloorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-galac-topyranosyl)ureum in de vorm van een kleurloos caramelachtig produkt.
IRv^^Ccm'1): 3330, 1630, 15^0, 1050 max.
25 iS-IRCDgO)^: 1.75 - 2.15(®, 2H» -CH2CH2CH2-) 3-35(s, 3H, 0CH3) (2) 3,6 g van het in vorenstaande verkregen ureum-derivaat wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld X-(2) geni- 30 troseerd met 5 g stikstoftetroxide ter verschaffing van 2,8 g van het 1-(nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een bleekgeel caramelachtig produkt, IRv^-SCcnT1): 3380, 1700, 1080 max.
35 2vMR(D_0)£: I.80 - 2.25(m, 2H, -CHgCHgCHg-) 3.35(s, 3H, och3) 4.20 (t, 2H, -N(K0)-CH2CH2C1) 7906191 _ *Nf -26- [α]^0 + 15-5°(C=l-3, in methanol)
Voorbeeld XXI
(1) 3,6 g D-galactose, 3,5 g (1-methyl-2-methoxy-5 ethyl)amine en 3,5 g 2-chloorethylisocyanaat wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld XIII-(1) verwerkt ter verschaffing van 3,8 g 1-(2-chloorethyl)-3-(l-methyl-2-methoxy~ethyl)-3-(D-galactopvranosyl)ureum in de vorm van een kleutloos cara-melachtig produkt.
10 IR/ujo1(cm-l): 3350j iS35, 1540, 1080, 1040 max.
(2) 3,6 g van de in vorenstaande verkregen verbinding wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld X-(2) genitro-seerd ter verschaffing van 1,3 g van het 1-nitroso-derivaat 15 daarvan in de vorm van een geel poeder, dat onder ontleding bij 56°C smelt.
IRvNuj°l(cm-i); 3400ί ι690< 1090i 10i0 max.
nmr(d2o)^: 1.38(0, 3H, >;h-ch3) 20 3.33(s, 3H, 0CH3)
CoG^ + 12.9°(C=1.0, in methanol) ·
Voorbeeld XXII
25 (1) 3,6 g D-galactose, 3,5 g 2,2-diethoxyethyl- amine en 2,5 g 2-chloorethylisocyanaat worden op dezelfde wijze als in voorbeeld X-(l) verwerkt ter verschaffing van 7,2 g l-(2-chloorethyl)-3-(2,2-diethoxyethyl)-3-(D-galacto-pyranosvl) ureum in de vorm van een kleurloos caramelachtig 30 produkt. , ' 3370, 1635, 1-545, UI», 1°70 max.
nmr(d2o)£ï i.o6(t, och2ch3) (2) 4,0 g van de in vorenstaande verkregen verbinding wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld X-(2) met 5 g 35 stikstoftetroxide genitroseerd ter verschaffing van 1,5 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een bleekgeel caramelachtig produkt.
7906191 -ψ- IRvCHC13(oh_1): 3400, 1700, 1X20, 1070 mmCdg-DHSO)^: i.o8(t, 6h, 0CH2CH3) 4.80(d, 1H, C1-H)
Cccj20 -3*4°(C=i.4, in methanol)
5 Voorbeeld XXIII
(1) 3,6 g D-glucose, 2,7 g 3-methoxy-n-propylamine en 3,0 g 2-chloorethylisocyanaat worden op dezelfde wijze als in voorbeeld XIII-(I) verwerkt ter verschaffing van 6,5 g 1-(2-chloorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-glucopyranosyl) 10 ureum in de vorm van een kleurloos caramelacht-ί <r ’-''-odukt.
^^(cnT1): 3350, l64o, 1530, 1110, 1070, 1020 lua2C· M-IR(D20)g*: I.70 - 2.20(m, 2H, -CHgCH^CHg-) 3.30(s, 3H, 0CH3) 15 5.00(d, 1H, C.J-H) {2} 3,6 g van net in vorenstaande verkregen derivaat wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld X-(2) met 5 g stikstoftetroxide genitroseerd ter verschaffing van 2,7 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een geel cara- 20 meiachtig produkt.
IRvCHC13(ctri":L): 3400, 1695, 1070 max.
KMR(D20)£i 1.75 - 2.30(m, 2H, -CHgCHgCH^) 3-35(s, 3H, och3) 25 1 4.20{t, 2H, -N(N0)-CH2CH2C1) 5.0(d, 1H, C^-H) [ος]2^ + 9.8°(C=1.2, in methanol)
Voorbeeld XXIV
30 Aan een oplossing van 3,3 g 1-(2-chloorethyl)-3- (3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)ureum in 15 ml mierenzuur wordt bij 0°C in 1 uur 1,5 g natriumnitriet onder roeren toegevoegd, waarna nog 1 uur bij dezelfde temperatuur wordt geroerd. Aan het reaktiemengsel wordt, na toevoeging 35 van 15 ml ethanol en neutralisatie met kaliumcarbonaat onder ijskoeling, 150 ml ethylacetaat toegevoegd, waarna het geheel wordt gefiltreerd. Het filtraat wordt met een waterige oplos- 7906191 'V «► * -*β- sing van natriumwaterstofcarbonaat uitgewassen/ gedroogd en drooggedampt. Het residu wordt chromatografisch met silicagel gezuiverd (ethylacetaat-chloroform-methanol (5:2:1)) ter verschaffing van 1,2 g 1-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-5 n-propvl)-3-(L-arabinopyranosyl)ureum in de vorm van een geel caramelachtig produkt.
[a]22 + 50.0°(Csl.5> in methanol)
Voorbeeld XXV
10 3,6 g 1-(2-chloorethyl)-3-(1-methv1-2-methoxy- ethyl) -3- (D-galactopyranosyl) ureum en 1,5 g natriumhydriet worden op dezelfde wijze als in voorbeeld XXIV verwerkt ter verschaffing van 0,9 g van het 1-nitroso-derivaat daarvan in de vorm van een bleekgeel poeder.
15 [oc]21 + 12.9°CC=1.0, in methanol) 7906191
Claims (18)
1. Verbinding van formule 1 van het formuleblad, waarin R* de betekenis heeft van een groep korte alkoxy, korte 2 alkoxvmethoxy of 2-hydroxy-ethoxy; R van een groep aldo-5 pentofuranosyl, aldo-pentopyranosvl, aldo-hexopyranosyl of O-aldo-hexopyranosyl-(1-^4)-aldo-hexapyranosyl; en A van een al of niet vertakte alkyleengroep met 1-4 koolstofatomen (eventueel gesubstitueerd met een korte alkoxygroep).
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 2 10 dat R = D-ribopyranosyl, L-arabinopyranosvl, D-arabinopyrano-syl, D-xylopyranosyl, D-glucopyranosvl, D-galactopyranosyl, D-mannopyranosyl of 0-°<-D-glucopyranosyl-(144)-D-glucopyrano-syl.
3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, 15 dat R1 bestaat uit een alkoxygroep met ten hoogste 2 koolstofatomen.
4. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat A bestaat uit een al of niet vertakte alkyleengroep met 2 of 3 koolstofatomen.
5. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, 2 dat R = D-ribopyranosyl, L-arabinopyranosyl, D-arabinopyrano-syl, D-xylopyranosyl, D-galactopvranosyl, D-mannopyranosyl of 0-e$-D-glucopyranosy 1- (1-^4) -D-glucopyranosyl.
6. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, 2 25 dat R = L-arabinopyranosyl, D-arabinopvranosyl of 0-°<-D- glucopyranosyl-(1-^4)-D-glucopyranosyl en A = ethyleen, propyleen, 1-methylethyleen of 2-methylethyleen.
7. Verbinding volgens conclusie 5 of 6, met het kenmerk, dat A = ethyleen of propyleen.
8. Verbinding volgens conclusie 5 of 6, met het kenmerk, dat A = 1-methylethyleen of 2-methylethyleen.
9. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R1 = methoxy.
10. Verbinding volgens conclusie 9, 35 met het kenmerk, dat A = ethyleen of propyleen.
11. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat A = 1-methylethyleen of 2-methylethyleen. 7906191 'V· *'*» * -29-
12. Verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat ze bestaat uit 1-(2-chloorethyl)-1-nitro-so-3-(2-methoxyethyl)-3-(L-arabinopyranosvl)ureum, 1-(2-chloor-ethyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl) 5 ureum, l-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabinopyranosyl)ureum, 1-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3- (2-methoxy-n-propyl) -3-,/p-of-D-glucopyranosyl- (1-^4) -D-glucopyrano-syl/ureum, 1-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxy- 2- methoxy-ethyl)-3-£p*^-D-glucopyranosyl-(1-^4)-D-glucopyrano- 10 syï7ureum, 1-(2-chloorethyl)-l-nitroso-3-(2-methoxy-n-propyl)- 3- (L-arabinopyranosyl)ureum of 1-(2-chloorethyl)-i-nitroso-3-(l-methyl-2-methoxy-ethyl) -3- (L-arabinopyranosyl) ureum.
13. Verbinding volgens formule 2 van het formuleblad, waarin de symbolen dezelfde betekenissen hebben als in 15 vorenstaande.
14. Werkwijze voor de bereiding van een geneeskrachtige verbinding met een antitumor of anti-leukemiewerking, met'het kenmerk, dat men verbindingen van formule 1 bereidt op een voor analoge verbindingen bekende wijze..
15. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat een verbinding van formule 2 van het formuleblad, waarin de symbolen dezelfde betekenissen hebben als in vorenstaande, wordt genitroseerd.
16. Werkwijze volgens conclusie 15, 25 met het kenmerk, dat het nitroseren in een inert oplosmiddel bij -20 - +20°C geschiedt in salpeterig zuur, stikstoftrioxi-de of stikstoftetroxide.
17. Geneesmiddel met antitumor of anti-leukemie-werking, met het kenmerk, dat het een werkzame hoeveelheid 30 van een verbinding van conclusies 1-12 bevat.
18. Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antitumor of anti-leukemiewerking, met het kenmerk, dat een verbinding van formule 1 van het formuleblad, waarin de symbolen dezelfde betekenissen hebben als in vorenstaande, 35 in een voor therapeutische toepassing geschikte toedieningsvorm brengt. 7906191 ♦ -ey > ^-A \XT . N-CO-N-CH CH Cl Rg/ 2 2 NO 1_ H1-* . s2/n-C0-nh-ch2ch2c1 2 7906191
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7834564 | 1978-08-25 | ||
GB7834564A GB2028795A (en) | 1978-08-25 | 1978-08-25 | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same |
GB7902957 | 1979-01-27 | ||
GB7902957 | 1979-01-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL7906191A true NL7906191A (nl) | 1980-02-27 |
Family
ID=26268660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL7906191A NL7906191A (nl) | 1978-08-25 | 1979-08-14 | Nieuwe nitrosoureumderivaten en de bereidingswijze daarvan. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4241053A (nl) |
AT (1) | AT368517B (nl) |
CA (1) | CA1121347A (nl) |
CH (1) | CH640867A5 (nl) |
DE (1) | DE2933663C2 (nl) |
ES (1) | ES483636A1 (nl) |
FR (1) | FR2434174A1 (nl) |
GB (1) | GB2031875B (nl) |
IT (1) | IT1193213B (nl) |
NL (1) | NL7906191A (nl) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57165398A (en) * | 1981-04-02 | 1982-10-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Nitrosourea derivative and its preparation |
US4386026A (en) * | 1981-04-20 | 1983-05-31 | Merck & Co., Inc. | Cell-specific glycopeptide ligands |
DE3346623A1 (de) * | 1983-12-14 | 1985-07-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-glycosylierte harnstoffe, carbamate und thiocarbamate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3577406A (en) * | 1968-05-23 | 1971-05-04 | Upjohn Co | Process for preparing the antibiotic streptozotocin |
JPS5126876A (en) * | 1974-08-08 | 1976-03-05 | Suami T | Shinkina nitorosonyosojudotaino seizohoho |
JPS5331664A (en) * | 1976-09-02 | 1978-03-25 | Suami T | Production of novel nitroso urea derivatives |
JPS5395917A (en) * | 1977-02-03 | 1978-08-22 | Tokyo Tanabe Co | Process for preparing nitrosourea derivative of glucopyranose |
US4182757A (en) * | 1977-07-29 | 1980-01-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same |
-
1979
- 1979-08-14 NL NL7906191A patent/NL7906191A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-08-14 US US06/066,421 patent/US4241053A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-20 DE DE2933663A patent/DE2933663C2/de not_active Expired
- 1979-08-21 IT IT25246/79A patent/IT1193213B/it active
- 1979-08-23 FR FR7921268A patent/FR2434174A1/fr active Granted
- 1979-08-23 CA CA000334307A patent/CA1121347A/en not_active Expired
- 1979-08-24 CH CH773279A patent/CH640867A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-24 GB GB7929525A patent/GB2031875B/en not_active Expired
- 1979-08-24 ES ES483636A patent/ES483636A1/es not_active Expired
- 1979-08-24 AT AT0568979A patent/AT368517B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2434174A1 (fr) | 1980-03-21 |
GB2031875A (en) | 1980-04-30 |
CA1121347A (en) | 1982-04-06 |
DE2933663A1 (de) | 1980-03-13 |
DE2933663C2 (de) | 1986-02-27 |
IT7925246A0 (it) | 1979-08-21 |
GB2031875B (en) | 1983-01-12 |
ES483636A1 (es) | 1980-09-01 |
CH640867A5 (de) | 1984-01-31 |
FR2434174B1 (nl) | 1982-07-02 |
ATA568979A (de) | 1982-02-15 |
US4241053A (en) | 1980-12-23 |
IT1193213B (it) | 1988-06-15 |
AT368517B (de) | 1982-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4476301A (en) | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon | |
JPS61148193A (ja) | 腫瘍治療剤 | |
EP0009882B1 (en) | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for producing the same and antitumor agents comprising the same | |
TW201335176A (zh) | 新穎醣苷化合物 | |
NL7906191A (nl) | Nieuwe nitrosoureumderivaten en de bereidingswijze daarvan. | |
RU2149163C1 (ru) | Производные 3'-азиридино-антрациклина, способы получения, фармацевтическая композиция | |
US20240175023A1 (en) | Galnac compositions for improving sirna bioavailability | |
US4182757A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
FI65234C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av en ny saosom antitumoermedel anvaendbar 5-(3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido)-1,2,3,4-cyklopentantetrol och dess stereoisomerer | |
EP0422307A1 (en) | Novel alpha-glucosidase inhibitors | |
CN111875649B (zh) | 一种海藻糖衍生物与糖抗原的缀合物及其制备方法与应用 | |
CA2463923A1 (fr) | Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US4241052A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
CA2328289C (fr) | Procede de synthese du laminaribiose | |
EP0062329B1 (en) | Novel nitrosourea derivative, process for preparing same and therapeutic composition containing said derivate | |
US20110112044A1 (en) | Novel uses of d-mannopyranose derivatives | |
JPS6055077B2 (ja) | ニトロソ尿素誘導体及びその製法 | |
US20230340002A1 (en) | New fluorinated hexoses | |
JPH0393791A (ja) | ケトホスフアミド配糖体類、それらの製造方法および薬活性化合物類としてのそれらの使用 | |
GB2122987A (en) | (+)-cyanidan-3-ol derivatives and pharmaceutical preparations thereof | |
CN115260256A (zh) | 一种甘露糖磷酸化衍生物及其制备方法和应用 | |
KR820001234B1 (ko) | 니트로소 우레아 화합물의 제조방법 | |
JP2004518692A (ja) | C−グルコシルエーテル脂質 | |
Abdullahi | General method for the synthesis of pseudodisaccharides. Diels-Alder approach to the synthesis of pseudodisaccharides | |
Broxterman et al. | Synthesis of 2-acetamido-2-deoxy-D-mannose analogues as potential inhibitors of sialic acid biosynthesis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BV | The patent application has lapsed |