FI65234C - Analogifoerfarande foer framstaellning av en ny saosom antitumoermedel anvaendbar 5-(3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido)-1,2,3,4-cyklopentantetrol och dess stereoisomerer - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av en ny saosom antitumoermedel anvaendbar 5-(3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido)-1,2,3,4-cyklopentantetrol och dess stereoisomerer Download PDFInfo
- Publication number
- FI65234C FI65234C FI770719A FI770719A FI65234C FI 65234 C FI65234 C FI 65234C FI 770719 A FI770719 A FI 770719A FI 770719 A FI770719 A FI 770719A FI 65234 C FI65234 C FI 65234C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chloroethyl
- cyclopentanetetrol
- nitrosoureido
- day
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/66—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to halogen atoms or to nitro or nitroso groups
- C07C275/68—N-nitroso ureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΓβΊ ««kuulutusjulkaisu αο,.
IBJ ν') UTLAGGN I NGSSKRI FT 6 5234 C (45) i a i. , I . :y 10 1 -934 IPatent sieJJelat ^ ^ ^ (51) Kv.lkp/lm.ci.3 C 07 C 127/^5 SUOMI — FINLAND (21) PwenttlkakeniM* — Pit«itans6knlng 770719 (22) H»k#ml*pilvt— Arwdknlngidig 07.03*77 (23) Alkupllvi —GUtlghetsdag 07.03.77 (41) Tulhit julkiseksi — Bllvlt offsntllg 09. 09. 77
Patentti- ja rekisterihalli*» N«ht*vtkslp»on Js kuuLJulk^un pvm—
Patent- och registerstyrelsen Ansekan utlsgd och utl.jkriftsn publlcersd 30.12. 83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus— Begird prioritet 08. 03. 76
USA(US) 66U8UU
(71)(72) Tetsuo Suami, 3-5-8 Nakamachi Musashino, Tokyo l80, J apani-Japan(JP) (7M Oy Kolster Ab (5*0 Analogiamenetelmä uuden, kasvaintenvastäisenä aineena käyttö kelpoisen 5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureidq7-l,2,3,U-syklo-pentaanitetrolin ja sen stereoisomeerien valmistamiseksi -Analogiförfarande för framställning av en ny sAs cm antitumör-medel användbar 5-/3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido7-1,2,3,^--cyklopentantetrol och dess stereoiscanerer
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uuden, kasvaintenvastaisena aineena käyttökelpoisen 5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-l,2,3,4-syklo-pentaanitetrolin, jolla on kaava I
OH
HO J.
\^\ 0 \ 11 )—NH-C-N-CH CH Cl (I) / HO/^Y N°
OH
ja sen stereoisomeerien valmistamiseksi.
Nykyään syöpä on Yhdysvalloissa toiseksi merkittävin kuolinsyy ja uskotaan, että syövän osuus tulee kasvamaan lähivuosina. Syynä ovat mm. eliniän piteneminen, henkilöiden määrä, jotka ovat tupakoineet säännöllisesti 20-30 vuotta, 2 65234 syöpää aiheuttavat ympäristötekijät sekä säilöntäaineiden yhä laajeneva käyttö elintarvikkeissa ja muissa elimistöön joutuvissa aineissa. Nykyään syöpälääkin-nässä pyritään kemoterapian varhaisempaan ja yleisempään käyttöön joko yksinään tai säde- ja leikkaushoidon ohella päinvastoin kuin aikaisemmin, jolloin kemoterapiaa käytettiin viimeisenä keinona, kun leikkaushoitoa ei voinut käyttää.
Kirjallisuudessa on esitetty erilaisia nitrosoureayhdisteitä, joita voidaan käyttää lääkeaineina kokeellisten ja kliinisten neoplasmojen hoidossa. Tästä ryhmästä kliinisen tutkimuksen kohteena ovat olleet seuraavat kolme yhdistettä: BCNU /1,3-bis-(2-kloorietyyli)-l-nitrosourea7, CCNU /T-(2-kloorietyyli)- 3-sykloheksyyli-l-nitrosourea7 ja metyyli-CCNU /l-(2-kloorietyyli)-3-(4-metyyli-sykloheksyyli)-1-nitrosourea/. Näiden yhdisteiden on osoitettu tehoaviin joko yksinään tai muiden aineiden kanssa primäärisiin aivokasvaimiin, tummasyöpään, imukudoskasvaimiin ja muutamaan määrättyyn kiinteään kasvaimeen.
Johnson työryhmineen on esittänyt yhdisteet BCNU, CCNU ja metyyli-CCNU sekä näiden kolmen yhdisteen lukuisia nitrosourea-analogeja (mm. yhdisteitä, joiden kaavassa ? /"η
C1CH-CH N-C-NH—X
2 2l 7v^ R on vety tai metyyli), julkaisuissa J. Med. Chem., 14 (1971) 600-614 ja J. Med. Chem., 9 (1966) 892-911.
Viime aikoina on yritetty valmistaa useiden aminosokerien, esim. D-glukoo-siamiinin, l-amino-l-deoksi-2,3-0-isopropylideeni-D-ribofuranoosin ja 1-amino-1-deoksi-D-ribopyranoosin nitrosoureoita /is. esim. J. Med. Chem., 18(1) (1975) 104-106, C. R. Hebd. Seances Acad. Sei., Series D, 279(8) (1974) 703-706 ja 279(18) (1974) 809-8117-
Schein et ai. ilmoittavat julkaisussa Cancer Research 35 (1975) 761-765, että klorotsotosiini, syövänvastaisen, antibioottisen streptotsosiinin 2-kloori-etyylianalogi, tehoaa hiiren L-1210-leukemian kasvaimiin, mutta kliinisessä käytössä sen luuydinmyrkyllisyys näyttää olevan paljon pienempi kuin kolmella edellä mainitulla kasvaimiin tehoavalla nitrosoureayhdisteellä. Klorotsosiinin kemiallinen nimi on 2-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-2-deoksi-D-gluko-pyranoosi ja sen rakenne on
C1CH CH„NCNH
2 2I
NO
3 65234
Suami ehdottaa julkaisussa Bull. Chem. Soc. Japan, 46 (1973) 2562-2564, että syklopentaanirengas on sekä hydrolyyttisesti että entsymaattisesti pysyvämpi kuin ribofuranosyyliosa ja esittää useita puriininukleosidien syklopen-taanitetrolianalogeja.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut uudet kaavan I mukaiset yhdisteet estävät hiiressä erilaisten kasvaimien, kuten L-1210 imusuonileukemian, P-388 imusuonileukemian ja Lewis'in keuhkosekasyövän kasvua.
Edullinen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste on isomeeri, jonka kemiallinen nimi on (1,4/2,3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitroso-ureidq7-l,2,3,4-syklopentaanitetroli ja jolla on rakenne
OH
0 HO\ OH/' " \ i/nhc-n-ch2ch2ci (TE-5)
I NO
OH
Toinen edullinen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste on isomeeri, jonka kemiallinen nimi on (l,2,3,4/5)-5-Z3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-l,2,3,4-syklopentaanitetroli ja jolla on rakenne
OH
\OH HO/NHC-N-CH2CH2Cl (TE-6)
-" NO
Eräs edullinen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste on raseeminen yhdiste, jonka kemiallinen nimi on DL-(1,2,4/3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli) -3-nitrosoureidq7-l»2,3,4-syklopentaanitetroli ja jolla on rakenne
OH
('Se HO\OH H0/NHC-N-CH2CH2C1 (TE-7)
“-' NO
Keksinnön mukaiselle menetelmälle 5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-1,2,3,4-syklopentaanitetrolin ja sen stereoisomeerien valmistamiseksi on tunnusomaista, että ureidoyhdiste, jolla on kaava II
• , / · ,· j 4 I 65234' i
! OH
HO Γ \.---\ ° \ n )— NH-C-N-CH CH Cl (II) / 1 ^ ^
HO
OH
j nitrosoidaan vesipitoisessa liuotinsysteemissä lämpötilassa n. -20...+50°C:ssa, I edullisesti 0°C:ssa.
Nitrosointi suoritetaan tavanomaisin menetelmin. Niinpä ureidoyhdiste (II) voidaan saattaa reagoimaan vesipitoisessa liuotinsysteemissä typpihapokkeen tai sen lähteen kanssa esim. muodostamalla sitä in situ nitriittiyhdisteestä, I kuten natriumnitriitistä, kaliumnitriitistä tai amyylinitriitistä, tai dityppi- i trioksidista ja vesipitoisesta orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta, kuten muurahaishaposta, etikkahaposta, propionihaposta tai kloorivetyhaposta. Nitro- sointireaktion lämpötila on n. -20...+50°C ja edullisesti n. 0°C.
Menetelmässä lähtöaineina käytettävät ureidoyhdisteet voidaan valmistaa kondensoima11a vastaavat 5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetrolit 2-kloorietyyli- o isosyanaatilla lämpötilassa n. -20...+100 C.
| Suami et ai. ovat julkaisussa J. Org. Chem., 38(21) (1973) 3691-3696 | esittäneet 5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetroleja ja niiden penta-asetyyli- johdannaisia. Seuraavassa esitetään mahdollisia stereoisomeerejä ja eri iso- meerimuotojen merkitsemistapoja. Hydroksyylisubstituenttien asema ja rakenne on esitetty syklopentyylirengasjärjestelmän tason ylä- ja alapuolella olevin viivoin, a) b) 1,2,3,4/5-5-amino-l,2,3,4- 1,4/2,3,5-5-amino-l,2,3,4- syklopentaanitetroli syklopentaanitetroli c) 1,2,4/3,5-5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetroli 5 65234
Edellä esitetyt isomeerit a ja b ovat mesomuotoa ja c on raseeminen diastereomeeri, josta nähdään vain yksi enantiomeeri.
5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetrolit voidaan saada vastaavista Suamin esittämistä penta-asetyylijohdannaisista deasetyloimalla kloorivetyhapolla.
Kondensointi suoritetaan reaktioinertissä liuotinsysteemissä. Esimerkkejä sopivista, inerteistä liuottimista ovat vesi, alemmat alkanolit, kuten metanoli, etanoli, propanoli tai butanoli, veden ja alempien alkanolien seokset, kuten vesi-metanoli tai vesi-etanoli ja inertit orgaaniset liuottimet, kuten dioksaani. Edulliset liuotinsysteemit muodostuvat joko vedestä tai veden ja alemman alka-nolin seoksesta, kuten 50-%:isesta vesi-etanolista. Kondensointi voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, esim. lämpötilassa n. -20°..-+100°C, mutta edullisesti lämpötilassa n. 0°C, samalla sekoittaen.
Terapeuttiset kokeet
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä kokeiltiin useisiin siirrettäviin hiiren kasvaimiin ja näiden kokeiden tulokset ilmenevät alla olevista taulukoista 1-6. Yleensä käytetty metodologia noudattaa National Cancer Instituten imusuonileukemialle P-388 ja L-1210 sekä Lewisin keuhkosyövälle julkaisemia asiakirjoja (ks. esim. Cancer Chemotherapy Rep., 50 (1966) 79-84 ja Cancer Chemotherapy Rep., osa 3, 3(1972) 1-103). Tärkeimmät koeyksityiskohdat ovat jokaisen taulukon lopussa.
Taulukko 1
Yhdisteen TE-5 teho hiiren P-388 leukemiaan
Yhdiste Annos KEA Teho Keskimääräinen Eloonjääneet mg/kg/päivä päivää KEA painonmuutos 5. p:nä % (T/C) g TE-5 32 14,0 133 + 0,1 6/6 TE—5 16 21,0 200 + 0,6 6/6
Kontrolli Ruokasuola 10,5 - +1,4 10/10
Kasvainsiirre: 10^ vesivatsaisen solua siirretty vatsaonteloon.
Isäntä: CDF^-koiras, imusuonileukemia P-388.
Hoito: Kerran päivässä yhdeksän päivää aloittaen ensimmäisestä päivästä.
Arviointi: KEA = keskimääräinen eloonjäämisaika päivinä.
Teho: %(T/C) = (KEA käsitelty/KEA kontrolli) x 100.
Arvosteluperuste: T/C yhtä suuri tai suurempi kuin 125, jolloin kasvaimen esto on merkitsevä (isännän eloonjäämisaika pidentynyt).
I · 6 65234
Eloonjääneet: Määritettiin viidentenä päivänä myrkyllisyys ja painonmuutos.
TE-5 = esimerkin 1 yhdiste.
Taulukko 2 TE-*5:n .ia vakioaineiden teho Lewisin keuhosyöpään
Keski-
Ruis— mää—
Annos- keiden- TeVin MST räinen_ telu- kokonais- Annos KEA painon- Eloonjääneet
Yhdiste päivät määrä mg/kg/ruiske päivää $T/C muutos g 5«p;nä 60p:nä
Me CCNU 7,12 2 24 33,5 168 »0,7 6/6 0/6
Me CCNU 7,12 2 16 30,0 150 -0,2 6/6 1/6 CCNU 7,15 2 50 25,5 128 <0,3 6/6 0/6 CCNU 7,15 2 33 24,0 120 »0,8 6/6 0/6 . BCMU 7,13 2 39 17,0 85 »0,6 6/6 0/6 BCNU 7,13 2 26 21,0 105 »0,5 6/6 0/6 CTX 7,14.21,28 4 150 22,0 110 «0,3 6/6 0/6 TE5 7,14. 2 256 12,0 60 «0,4 6/6 0/6 TE5 7,14 2 128 12,0 60 «0,7 6/6 0/6 TE5 7,14 2 64 13,5 68 «1,1 0/6 0/6 TE5 7,14 2 32 29,0 145 -1,3 6/6 1/6 TE5 7,14 2 16 23,0 115 *0,9 4/5 1/5 TES 7,14 2 8 ‘ 20,0 100 -1,0 6/6 0/6 TE5 1—>11 11 128 Tpx --- ---- 0/6 0/6 YES 1—>11 11 64 Tox — ---- 0/6 0/6 TE5 1—»11 11 32 6,5 33 -2,7 6/6 0/6 TE5 1 —>11 11 10 12,0 60 -2,4 6/6 0/6
Tf.5 1—>11 11 8 28,5 143 -0,9 6/6 0/6 TE5 1—»11 11 4 32,5 163 -0,3 6/6 0/6 TE5 1—>11 il 2 32,0 160 -0,2 6/6 0/6
Kontrolli t— >n n — 20,0 — «0,5 10/10 0/10
Kasvaineiirre: 1 x 10^ solua hienonnettua kasvainmassaa vastaonteloon.
Isäntä: BDF^-naarashiiri
Mc CCKTJ = metyyli-CCNTJ CTX=syklofosfamidi
Taulukko 5 65234 TE-5:n .ia TE-6:n teho Lewisin keuhosyöpään
Keski-
Annos KEA Teho KEA mäfräinen Eloonjääneet painon- -
Yhdiste ιηκ/kff/päiyä päivää %/T/C _mUutog g 3 p:nä 60 p:nä TE-5 2 29,5 155 -0,8 6/6 0/6 TE-5 1 21,0 111 -0,3 6/6 0/6 TE-5 0,5 20,0 105 *0,1 6/6 0/6 TE-6 8 >60,0 >325 -0,8 6/6 5/6 TE-6 4 >60,0 >325 -0,8 6/6 4/6 TE-6 2 25,5 135 -0,2 6/6 1/6 TE-6 1 22,0 Ϊ15 -0,9 6/6 0/6 TE-6 0,5 21,5 113 -0,1 6/6 0/6
Kont- rUoka- χα o --- +1,0 10/10 0/10 rolli suola 1 rt/
Kasvainsiirre: 1 x 10** solua hienonnettua kasvainmassaa vatsaonteloon.
Isäntä: BDF^-koirashiiri
Hoito: kerran päivässä 11 päivää alkaen 1 päivänä TE-6=esimerkin 2 yhdiste
Taulukko 4 65234 i
Kloorietyylinitrosoureavhdistelden teho L-1210-leukemiaan
Teho Keski- . „ määräinen ..... .
Annos ΚΕΑ ΚΕΑ painon- Eloonjääneet
Yhdiste mpjk.fr/väivU päivää $/T/C muutos g 5 p:nä 30 pinä TE-5 32 >30,0 >428 -1,1 6/6 3/6 TE-5 16 9,5 136 -0,3 6/6 0/6 i XE-5 8 7,0 100 *0,6 6/6 0/6 TE-5 4 6,5 93 »1,3 6/6 0/6 TE-5 2 7,0 100 +2,0 6/6 0/6 TE-5 1 7,0 100 *1,3 6/6 0/6 TE-5 0,5 7,0 100 -1,1 6/6 0/6 TE-6 32 >30,0 >428 -1,3 6/6 3/6 TE-6 16 >30,0 >428 -1,6 6/6 3/6 TE-6 8 13,0 186 -0,8 6/6 0/6 TE-6 4 10,5 150 -2,6 6/6 0/6 TE-6 2 9,0 136 -2,0 6/6 0/6 TE-6 1 7,0 100 +1,3 6/6 0/6 TE-6 0,5 7,0 100 -0,5 6/6 0/6 CCNU 32 14,0 200 -2,5 6/6 0/6 (NSC79037) 16 16,5 236 -1,3 6/6 0/6 8 12,5 179 -0,6 6/6 0/6 A 8,5 121 -0,3 6/6 0/6 2 7,0 100 *0,6 6/6 0/6 1 7,0 100 *1,7 6/6 0/6 0,5 6,5 93 *0,8 6/6 0/6 BCNU 32 8,0 114 -3,3 .6/6 0/6 (NSC409962) 16 15,0 214 -1,3 5/5 0/5 8 18,0 257 -2,1 6/6 0/6 4 12,5 179 -1,5 6/6 0/6 2 8,0 114 0 6/6 0/6 1 7,0 100 *2,0 6/6 0/6 0,5 7,0 100 *3,3 6/6 0/6
Kont- ruokasuola 7,0 --- «Ό.1 10/10 0/10 rolli ' '
Kasvainsiirre: 10^ vesivatsaisen solua vastaonteloon
Isäntä: BDP^-koirashiiri
Hoito» kerran päivässä 9 päivää alkaen 1 päivänä
Taulukko 5 6 5 2 3 4 9
Kloorietyylinitrosoureayhdisteiden teho L-1210-leukemiaan
Keskimääräinen Eloonjääneet Annos KEA Teho KEA painon-
Yhdiste mg/kg/päivä päivää #T/C. muutos g 5 p:nä 50 p:nä TE-5 32 10,0 143 -0,3 6/6 0/6 TE-5 16 12,0 171 -0,7 6/6 0/6 TE-5 8 23,5 336 *0,9 6/6 1/6 TE-5 4 16,0 229 <-0,8 6/6 0/6 TE-5 2 12,0 171 *1,5 6/6 0/6 TE-5 1 8,0 114 *2,3 6/6 0/6 TE-5 0,5 7,5 107 *3,1 6/6 0/6 TE-5 0,25 7,0 100 *3,8 6/6 0/6 TE-6 32 13,0 186 -0,8 6/6 0/6 TE-6 16 >33,0 >471 -0,3 6/6 6/6 TC-6 8 >33,0 >471 *1,0 6/6 3/6 TE-6 4 17,5 250 *0,6 6/6 1/6 TE-6 2 10,0 143 +2,1 6/6 0/6 IE -6 1 8,0 114 *2,3 6/6 0/6 TE-6 0,5 8,0 114 *2,3 6/6 0/6 TE-6 ' 0,25 7,5 107 *2,5 6/6 0/6 TE-7 32 12,0 171 0 5/5 0/5 TE-7 16 >33,0 >471 -0,3 6/6 4/6 TE-7 8 17,0 243 *0,8 5/5 0/5 TK-7 4 14,5 207 *1,1 6/6 1/6 TE-7 2 15,5 221 *1,1 6/6 0/6 TE-7 1 11,0 157 *2,0 6/6 0/6 TE-7 0,5 8,0 114 *3,6 6/6 0/6 TE-7 0,25 8,0 114 +2,9 . 6/6 0/6 BCNU 32 13,5 193 -0,1 6/6 1/6 (NSC409962) 16 >33,0 >471 -0,3 6/6 6/6 8 20,5 293 tl,8 6/6 0/6 4 13,5 193 +2,1 6/6 0/6 2 8,0 114 +2,6 6/6 0/6 1 7,0 100 +1,6 5/5 0/5 0,5 7,0 100 *3,8 6/6 0/6 0,25 7,0 100 *3,3 6/6 0/6 rollV suola~ 7,0 --- *4,2 10/10 0/10 6
Kasvainsiirre: 10 vesivatsaiäen solua vatsaonteloon
Isäntä: BDFj-koirashiiri
Hoito: kerran päivässä 8 päivänä alkaen 1 päivänä
Taulukko 6 65234 10
Kloorietyylinitrosoureayhdisteiden teho Lewisin keuhkosyöpään
Teho
Annos ΚΕΑ ΚΈΑ Keskimääräinen Eloonjääneet
Yhdiste mg/kg/päivä päivää #>T/C painonmuutos g 5 p:nä 60 p:nä TE-6 8 >60,0 >272 *0,4 5/5 4/5 TE-6 4 41,0 186 >0,2 5/5 2/5 TE-6 2 >60,0 >272 »1,8 5/5 3/5 TE-6 1 21,5 98 *1,2 6/6 1/6 TE-6 0,5 20,0 SI *21, 6/6 1/6 TE-7 16 14,0 64 -0,4 6/6 0/6 TE-7 8 >60,0 >272 *1,1 6/6 6/6 TE-7 4 >60,0 >272 *0,1 6/6 4/6 TE-7 2 >60,0 >272 *1,5 6/6 6/6 TE-7 1 >60,0 >272 *0,8 5/5 4/5 TE-7 0,5 19,5 89 *1,3 6/6 0/6 CCNU 16 50,0 227 *0,5 5/5 1/5 (HSC79037) 8 >60,0 · >272 -1,4 6/6 3/6 4 22,0 100 -2,3 6/6 0/6 * 2 22,0 100 -0,5 6/6 2/6 1 20,5 93 -0,8 6/6 1/6
Kontrolli ruokasuola 22,0 ___ -1,7 10/10 0/10
Kasvainsiirre: 2 x 10^ solua hienonnettua karvainmassaa vatsaonteloon
Isäntä: BDP^-koirashiiri
Hoito: kerran päivässä 11 päivänä alkaen 1. päivänä
Valmistus: Päivittäin TE-7 = esimerkin 3 yhdiste 11 65234
Tulosten yhteenveto
Taiiliik-k-n 1; Yhdistettä TE-5 kokeiltiin imusuonileukemiaan P-388 ja sen havaittiin olevan erittäin tehokas annoksena 16 mg/kg/päivä ja todennäköisesti myrkyllinen annoksena 32 mg/kg/päivä.
Taulukko 2: Lewisin keuhkosyövän on todettu olevan erittäin herkkä kliinisesti tehoaville nitrosoureoille CCNU, BCNU ja metyyli-CCNU. Mayo et ai., Cancer Chemotherapy Rep., 56 (1972) 183-195 kokeilivat kaikkia näitä kolmea yhdistettä sekä syklofosfamidia (CTX) optimitehon määrittämiseksi. Yhdistettä TE-5 kokeiltiin kahdella tavalla: l) kaksi annosta 7* ja 14* päivänä ja 2) päivittäinen annostelu 11 päivänä. Juuri tämä kasvainsiirre oli varsin kestävä, koska teho oli heikko ja BCNU ja CTX eivät tehonneet lainkaan.
TE-5 tehosi kestohoidossa vain yhtenä annoksena ja oli hieman tehokkaampi annettaessa päivittäin. Haksimisietoannos (MSA) näytti olevan 4 mg/kg/päivä. Taulukko 3: Yhdistettä TE-6 kokeiltiin Lewisin keuhkosyöpään ja kokeiltiin uudelleen yhdisteellä TE-5* TE-6 tehosi selvästi kasvaimiin annoksina 8 ja 4 mg/kg/päivä ja näillä annoksilla pitkän ajan eloonjääminen oli 9/12.
Taulukko 4: Yhdisteitä TE-5 ja TE-6 kokeiltiin leukemiaan L-1210 verraten yhdisteisiin CCNU ja BCNU. TE-5»n oletettiin olevan myrkyllinen annoksena 32 mg/kg/päivä ja mahdollisesti 16 mg/kg/päivä. Annettaessa päivittäin TE-6 näytti olevan parempi kuin TE-5, CCNU ja BCNU.
Taulukko 5: Yhdisteitä TE-5, TE-6 ja TE-7 kokeiltiin leukemiaan L-1210 verraten yhdisteeseen BCNU. Minimitehoannos (MTA) oli pienin yhdisteellä TE-7 ja pptimiannoksella 16 mg/kg/päivä saatiin samoja tuloksia yhdisteillä TE-6, TE-7 ja BCNU. TE-5*n teho oli pienin.
Taulukko 6: Yhdisteitä TE-6 ja TE-7 verrattiin yhdisteeseen CCNU Lewisin keuhosyöpäkokeessa. TE-7 näytti olevan paras eläinten eloonjäämisarvolla 20/83 (87 $) annettaessa 8-1 mg/kg/päivä.
Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteillä on laaja tehoalue erilaisiin kokeellisiin kasvainsysteemeihin, esim. imusuonileukemiaan P-388, Lewisin keuhkösyöpään ja leukemiaan L-1210. Ne voidaan antaa joko yksinään tai yhdessä muiden kasvaimien vastaisten aineiden kanssa. Yleensä ne annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolitse farmaseuttisten koostumusten, so. tehoaineiden ja sopivien farmaseuttisten kantajien tai laimentimien muodossa. Ihmiselle ehdotettu annos on 6-24 mg/M^/päivä annettuna laskimoon kymmeneen päivään saakka kunkin hoitokuurin aikana. Nämä arvot kuitenkin vain esimerkkejä ja lääkäri voi lopullisesti määrittää potilaalle sopivan annoksen iästä, pai- 6 5 2 3 4 nosta, oireiden vaikeusasteesta ja tyypistä sekä ko. aineesta riippuen.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä. Amberlite^IR-120 on voimakkaasti hapan styreeni-divinyylibentseenikationinvaihdin, valmistaja Rohm & Haas, Washington Square, Philadelphia, Pa. Amberlite'^IRA-400 on voimakkaasti emäksinen styreeni-divinyylibentseenianioninvaihdin, valmistaja samoin Rohm & Haas.
Esimerkki 1 (1,4/2,3,5)—5-/3—(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-l,2,3,4-syklopentaani-tetroli (TE-5) A. Liuotettiin 1,0 g Bull. Chem. Soc. Japan, 44 (1971) 2222 mukaan valmistettua (l,4/2,3,5)-5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetrolia 20 mlraan kylmää vettä ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja mekaanisesti sekoittaen 0,84 ml 2-kloorietyyli-isosyanaattia. Kahden tunnin kuluttua reaktioseoksessa ei ollut lähtöaineksia ohutkerroskromatografoltaessa 50-%:isella vesi-etanoli-liuotin-seoksella. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 3,0 mlraan metanolia. Metanoliliuosta seisotettiin jääkaapissa ja saatiin 0,56 g tuotetta. Emäliuoksesta saatiin lisää 0,20 g tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 0,53 g (saanto 31 %) (l,4/2,3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-ureidq7-l,2,3,4-syklopentaanitetrolia, sp. 126-129°C.
Analyysi kaavalle CgH^^OgCl
Laskettu: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92
Saatu: C 37,38 H 5,85 N 10,77 Cl 13,62 B. Liuotettiin 329 mg kohdassa A saatua ureidoyhdistettä 5,5 mlraan 99 % muurahaishappoa ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 268 mg natriumnitriittiä. Tunnin kuluttua liuokseen lisättiin jääkylmää vettä, liuos deionisoitiin ioninvaihtimella Amberlite IR-120 (H+) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metanoliin ja haihdutettiin uudelleen. Tämä käsittely toistettiin useita kertoja muurahaishapon poistamiseksi. Jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin eetteriä, kunnes liuos hieman sameni. Jääkaapissa muodostui sakka ja saatiin 148 mg (saanto 40 %) otsikkotuotetta, sp. 110°-113°C (hajoaa).
Analyysi kaavalle C_H,,Ν,Ο,ΧΙ 8 14 3 6
Laskettu: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50 Saatu: C 32,11 H 4,57 N 13,85 CL 13,19
Esimerkki 2 (1,2,3,4/5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-l,2,3,4-syklopentaani-tetroli (TE-6) A. Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia 2,14 g J. Org. Chem., 38 13 6 5 2 3 4 (1973) 3691 mukaan valmistettua tetra-0-asetyyli-(l,2,3,4/5)-5-asetamido-1,2,3,4-syklopentaanitetrolia 50 ml:ssa 6-n kloorivetyhappoa ja haihdutettiin sitten vakuumissa. Jäännös liuotettiin veteen ja valutettiin pylvään läpi, jossa oli ioninvaihdinta Amberlite IRA-400 (OH ). Valunut neste haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 0,90 g (l,2,3,4/5)-5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetrolia vaaleankeltaisena siirappina.
B. Liuotettiin 0,93 g kohdan A tuotetta 17,5 ml:aan jääkylmää vettä ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja mekaanisesti sekoittaen 1,05 ml 2-kloorietyyli-isosyanaattia. Kahden tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin 636 mg (saanto 42 %) (1,2,3,4/5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-ureido/-l,2,3,4- syklopentaanitetrolia, sp. 124-128°C.
Analyysi kaavalle C H N OcCl 8 15 2 5
Laskettu: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92
Saatu: C 37,48 H 5,76 N 10,89 Cl 13,19 C. Liuotettiin 575 mg kohdan B yhdistettä 10 ml:aan 99 % muurahaishappoa ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 467 mg natriumnitriittiä. Reaktioseosta käsiteltiin kuten esimerkin 1 kohdassa B ja saatiin siirappi, joka liuotettiin pieneen määrään etanolia ja jääkaapissa muodostui sakka, jolloin saatiin 290 mg (saanto 45 %) otsikkoyhdistettä, sp. 109°C (hajoaa).
Analyysi kaavalle CgH^N^OgCl Laskettu: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50
Saatu: C 34,82 H 5,08 N 14,13 Cl 11,94
Esimerkki 3 DL-(1,2,4/3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-l,2,3,4-syklo-pentaanitetroli (TE-7) A. Liuotettiin 1,81 g Bull. Chem, Soc. Japan, 46 (1973) 2562 mukaan valmistettua DL-(1,2,4/3,5)-5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetrolia 34 ml:aan jääkylmää vettä ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 2,04 ml 2-kloorietyyli-isosyanaattia. Kahden tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin kiteinen jäännös. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin 1,90 g (saanto 62 %) DL-(1,2,4/3,5)-5-./3-(2-kloori-etyyli)-ureido7-l,2,3,4-syklopentaanitetrolia, sp. 127-129°C.
Analyysi kaavalle C H..N OcCl o X5 2 5
Laskettu: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92 Saatu: C 37,85 H 5,84 N 11,01 Cl 14,07 'V ί * ; # 14 6 5 2 3 4 B. Liuotettiin 776 mg kohdan A tuotetta 14 ml:aan 99 % muurahaishappoa ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 641 mg natriumnitriittiä.
Liuosta käsiteltiin kuten esimerkin 1 kohdassa B ja saatiin kiteinen jäännös.
Tätä digeroitiin etanolissa ja saatiin 565 mg (saanto 66 %) DL-(1,2,4/3,5)-5- /3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7~l,2,3,4-syklopentaanitetrolia, sp. 129°- 131°C (hajoaa).
Analyysi kaavalle C0H, .N_0,C1 o 14 3 6
Laskettu: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50 Saatu: C 33,64 H 4,88 N 15,00 Cl 12,28 i'
Claims (3)
1. Analogiamenetelmä uuden, kasvaintenvastaisena aineena käyttökelpoisen 5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureidq7~l,2,3,4-syklopentaanitetrolin, jolla on kaava I OH HO. I - \—NH-C-N-CH CH^l (I) N° ho' j OH ja sen stereoisomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ureido-yhdiste, jolla on kaava II OH HO I γ-Λ o V-NH-C-N-CH CH Cl (II) f x /> £. H OH nitrosoidaan vesipitoisessa liuotinsysteemissä lämpötilassa n. -20...+50°C:ssa, edullisesti 0°C:ssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (1,4/2,3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli) -3-nitrosoureido7-l,2,3,4-syklopentaanitetrolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1,4/2,3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-ureido7~l,2,3,4-syklopentaanitetroli nitrosoidaan.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (l,2,3,4/5)-5-/3-(2-kloori-etyyli)-3-nitrosoureidq7~l,2,3,4-syklopentaanitetrolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1,2,3,4/5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-ureido7-l,2,3,4-syklopentaanitetroli nitrosoidaan. 1 · ,· ·,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI830133A FI66349C (fi) | 1976-03-08 | 1983-01-14 | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av saosom antitumoermedel anvaendbar 5-(3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido)-1,2,3,4-cyklopentantetrol och dess stereoisomerer anvaendbara nya 5-3-(2-kloretyl)-ureido)-1,2,3,4-cyklopentantetroler samt f oefarande foer deras framstaellning |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66484476 | 1976-03-08 | ||
| US05/664,844 US4039578A (en) | 1976-03-08 | 1976-03-08 | 1-Tetrahydroxycyclopentyl-3-nitroso-3-(2-chloroethyl)-urea antitumor agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770719A FI770719A (fi) | 1977-09-09 |
| FI65234B FI65234B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65234C true FI65234C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=24667677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770719A FI65234C (fi) | 1976-03-08 | 1977-03-07 | Analogifoerfarande foer framstaellning av en ny saosom antitumoermedel anvaendbar 5-(3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido)-1,2,3,4-cyklopentantetrol och dess stereoisomerer |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4039578A (fi) |
| JP (2) | JPS52128357A (fi) |
| AU (1) | AU508346B2 (fi) |
| BE (1) | BE852128A (fi) |
| CA (1) | CA1078868A (fi) |
| CH (1) | CH629476A5 (fi) |
| DE (2) | DE2760351C2 (fi) |
| DK (1) | DK97877A (fi) |
| FI (1) | FI65234C (fi) |
| FR (1) | FR2343724A1 (fi) |
| GB (1) | GB1524651A (fi) |
| IE (1) | IE44060B1 (fi) |
| LU (1) | LU76899A1 (fi) |
| NL (1) | NL7702362A (fi) |
| SE (2) | SE434263B (fi) |
| SU (1) | SU849999A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA771317B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4148921A (en) * | 1977-07-13 | 1979-04-10 | Suami T | Antitumor agents |
| FR2459231A1 (fr) | 1979-06-19 | 1981-01-09 | Anvar | Nouveaux derives de la cystamine utiles comme medicaments |
| US4423076A (en) * | 1979-08-08 | 1983-12-27 | National Foundation For Cancer Research, Inc. | 1-Branched-alkyl-3-(2-haloethyl)-3-nitrosoureas as novel antitumor agents |
| JPS56120662A (en) * | 1980-02-28 | 1981-09-22 | Kowa Co | Novel nitrosourea derivative and its preparation |
| JPS57116043A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Tetsuo Suami | New nitrosourea derivative and its preparation |
| WO1998043628A1 (fr) * | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Viktor Veniaminovich Tets | Remede antitumoral (chlonidane) |
| EP1590440A4 (en) * | 2003-02-03 | 2009-03-18 | Palo Alto Inst Of Molecular Me | CELL-KILLING MOLECULES AND METHODS FOR THEIR USE |
| EP3084445B1 (en) | 2013-12-11 | 2020-10-28 | University of Massachusetts | Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa) |
| GB2620358A (en) * | 2022-04-14 | 2024-01-10 | Fireco Ltd | A device for selectively retaining an object |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3859277A (en) * | 1971-06-28 | 1975-01-07 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | D-1-1-(' -chloroethyl)-3-(2-oxo-3-hexahydroazepinyl)-1-nitrosourea |
-
1976
- 1976-03-08 US US05/664,844 patent/US4039578A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-03-03 FR FR7706265A patent/FR2343724A1/fr active Granted
- 1977-03-04 NL NL7702362A patent/NL7702362A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-04 DK DK97877A patent/DK97877A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-03-04 BE BE175508A patent/BE852128A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-04 DE DE2760351A patent/DE2760351C2/de not_active Expired
- 1977-03-04 DE DE2709497A patent/DE2709497C2/de not_active Expired
- 1977-03-04 CA CA273,187A patent/CA1078868A/en not_active Expired
- 1977-03-04 ZA ZA00771317A patent/ZA771317B/xx unknown
- 1977-03-05 SU SU772460622A patent/SU849999A3/ru active
- 1977-03-07 IE IE491/77A patent/IE44060B1/en unknown
- 1977-03-07 JP JP2397777A patent/JPS52128357A/ja active Granted
- 1977-03-07 SE SE7702519A patent/SE434263B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-07 GB GB9481/77A patent/GB1524651A/en not_active Expired
- 1977-03-07 AU AU22968/77A patent/AU508346B2/en not_active Expired
- 1977-03-07 LU LU76899A patent/LU76899A1/xx unknown
- 1977-03-07 FI FI770719A patent/FI65234C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-08 CH CH291277A patent/CH629476A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-12 SE SE8204287A patent/SE452980B/sv not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-11-29 JP JP60267531A patent/JPS61165359A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA771317B (en) | 1978-01-25 |
| JPS52128357A (en) | 1977-10-27 |
| DE2709497C2 (de) | 1986-08-28 |
| IE44060B1 (en) | 1981-07-29 |
| JPS61165359A (ja) | 1986-07-26 |
| US4039578A (en) | 1977-08-02 |
| SE7702519L (sv) | 1977-09-09 |
| NL7702362A (nl) | 1977-09-12 |
| GB1524651A (en) | 1978-09-13 |
| AU508346B2 (en) | 1980-03-20 |
| FI65234B (fi) | 1983-12-30 |
| LU76899A1 (fi) | 1977-09-26 |
| CA1078868A (en) | 1980-06-03 |
| FR2343724B1 (fi) | 1980-02-15 |
| SU849999A3 (ru) | 1981-07-23 |
| SE452980B (sv) | 1988-01-04 |
| DK97877A (da) | 1977-09-09 |
| CH629476A5 (de) | 1982-04-30 |
| AU2296877A (en) | 1978-09-14 |
| FI770719A (fi) | 1977-09-09 |
| FR2343724A1 (fr) | 1977-10-07 |
| BE852128A (fr) | 1977-09-05 |
| JPH0144178B2 (fi) | 1989-09-26 |
| SE8204287L (sv) | 1982-07-12 |
| DE2709497A1 (de) | 1977-09-22 |
| IE44060L (en) | 1977-09-08 |
| DE2760351C2 (fi) | 1988-07-21 |
| JPS6220183B2 (fi) | 1987-05-06 |
| SE434263B (sv) | 1984-07-16 |
| SE8204287D0 (sv) | 1982-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1319931C (en) | Antiviral antitumor antimetastatic immune system enhancing nucleosides and nucleotides | |
| US4880784A (en) | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives | |
| FI65234C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av en ny saosom antitumoermedel anvaendbar 5-(3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido)-1,2,3,4-cyklopentantetrol och dess stereoisomerer | |
| US4182757A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
| GB1599928A (en) | Process for producing glycopyranosenitrosourea compounds and a compound included therein | |
| JPH06501483A (ja) | 寄生性原虫によって起こる疾患および新形成性疾患の治療用薬剤 | |
| CA2173116C (en) | Ring-expanded nucleosides and nucleotides | |
| US9328128B2 (en) | Arylfluorophosphate inhibitors of intestinal apical membrane sodium/phosphate co-transport | |
| NZ206293A (en) | (n-(2-chloroethyl)-n-nitrosoureido)-methyl phosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4241053A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
| EP0062329B1 (en) | Novel nitrosourea derivative, process for preparing same and therapeutic composition containing said derivate | |
| EP0056458B1 (en) | Nitrosourea derivatives, a process for preparing same and therapeutic compositions | |
| US4241052A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
| SU1258327A3 (ru) | Способ получени 7-замещенных 9 @ -метоксимитозана | |
| US7956039B2 (en) | Use of amygdalin analogues for the treatment of psoriasis | |
| KR820001234B1 (ko) | 니트로소 우레아 화합물의 제조방법 | |
| US3300476A (en) | Deoxyribonuclease blocking agents | |
| WO1982000644A1 (en) | 5,6-o-isoalkylidene ascorbic acid derivatives | |
| GB2028795A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
| PL121560B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of xylitol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SUAMI, TETSUO |