FI65234C - Analogifoerfarande foer framstaellning av en ny saosom antitumoermedel anvaendbar 5-(3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido)-1,2,3,4-cyklopentantetrol och dess stereoisomerer - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av en ny saosom antitumoermedel anvaendbar 5-(3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido)-1,2,3,4-cyklopentantetrol och dess stereoisomerer Download PDFInfo
- Publication number
- FI65234C FI65234C FI770719A FI770719A FI65234C FI 65234 C FI65234 C FI 65234C FI 770719 A FI770719 A FI 770719A FI 770719 A FI770719 A FI 770719A FI 65234 C FI65234 C FI 65234C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chloroethyl
- cyclopentanetetrol
- nitrosoureido
- day
- compound
- Prior art date
Links
- -1 3- (2-CHLORETHYL) -3-NITROSOUREIDO Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- DJOWTWWHMWQATC-KYHIUUMWSA-N Karpoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1(O)C(C)(C)CC(O)CC1(C)O)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C DJOWTWWHMWQATC-KYHIUUMWSA-N 0.000 description 65
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 12
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- GTYNDEHFHVQCHI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-(2,3,4,5-tetrahydroxycyclopentyl)urea Chemical compound OC1C(O)C(O)C(NC(=O)N(CCCl)N=O)C1O GTYNDEHFHVQCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea Chemical class NC(=O)N(N=O)CCCl NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 2
- LZCRRHQKPAEPKL-UHFFFAOYSA-N 5-aminocyclopentane-1,2,3,4-tetrol Chemical class NC1C(O)C(O)C(O)C1O LZCRRHQKPAEPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical group ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 2
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- RQBSUMJKSOSGJJ-SOOFDHNKSA-N (3r,4r,5r)-2-aminooxane-3,4,5-triol Chemical compound NC1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O RQBSUMJKSOSGJJ-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- XYPSFTHTEBPVIL-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,1,2,2-tetrol Chemical compound OC1(O)CCCC1(O)O XYPSFTHTEBPVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/66—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to halogen atoms or to nitro or nitroso groups
- C07C275/68—N-nitroso ureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΓβΊ ««kuulutusjulkaisu αο,.
IBJ ν') UTLAGGN I NGSSKRI FT 6 5234 C (45) i a i. , I . :y 10 1 -934 IPatent sieJJelat ^ ^ ^ (51) Kv.lkp/lm.ci.3 C 07 C 127/^5 SUOMI — FINLAND (21) PwenttlkakeniM* — Pit«itans6knlng 770719 (22) H»k#ml*pilvt— Arwdknlngidig 07.03*77 (23) Alkupllvi —GUtlghetsdag 07.03.77 (41) Tulhit julkiseksi — Bllvlt offsntllg 09. 09. 77
Patentti- ja rekisterihalli*» N«ht*vtkslp»on Js kuuLJulk^un pvm—
Patent- och registerstyrelsen Ansekan utlsgd och utl.jkriftsn publlcersd 30.12. 83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus— Begird prioritet 08. 03. 76
USA(US) 66U8UU
(71)(72) Tetsuo Suami, 3-5-8 Nakamachi Musashino, Tokyo l80, J apani-Japan(JP) (7M Oy Kolster Ab (5*0 Analogiamenetelmä uuden, kasvaintenvastäisenä aineena käyttö kelpoisen 5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureidq7-l,2,3,U-syklo-pentaanitetrolin ja sen stereoisomeerien valmistamiseksi -Analogiförfarande för framställning av en ny sAs cm antitumör-medel användbar 5-/3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido7-1,2,3,^--cyklopentantetrol och dess stereoiscanerer
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uuden, kasvaintenvastaisena aineena käyttökelpoisen 5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-l,2,3,4-syklo-pentaanitetrolin, jolla on kaava I
OH
HO J.
\^\ 0 \ 11 )—NH-C-N-CH CH Cl (I) / HO/^Y N°
OH
ja sen stereoisomeerien valmistamiseksi.
Nykyään syöpä on Yhdysvalloissa toiseksi merkittävin kuolinsyy ja uskotaan, että syövän osuus tulee kasvamaan lähivuosina. Syynä ovat mm. eliniän piteneminen, henkilöiden määrä, jotka ovat tupakoineet säännöllisesti 20-30 vuotta, 2 65234 syöpää aiheuttavat ympäristötekijät sekä säilöntäaineiden yhä laajeneva käyttö elintarvikkeissa ja muissa elimistöön joutuvissa aineissa. Nykyään syöpälääkin-nässä pyritään kemoterapian varhaisempaan ja yleisempään käyttöön joko yksinään tai säde- ja leikkaushoidon ohella päinvastoin kuin aikaisemmin, jolloin kemoterapiaa käytettiin viimeisenä keinona, kun leikkaushoitoa ei voinut käyttää.
Kirjallisuudessa on esitetty erilaisia nitrosoureayhdisteitä, joita voidaan käyttää lääkeaineina kokeellisten ja kliinisten neoplasmojen hoidossa. Tästä ryhmästä kliinisen tutkimuksen kohteena ovat olleet seuraavat kolme yhdistettä: BCNU /1,3-bis-(2-kloorietyyli)-l-nitrosourea7, CCNU /T-(2-kloorietyyli)- 3-sykloheksyyli-l-nitrosourea7 ja metyyli-CCNU /l-(2-kloorietyyli)-3-(4-metyyli-sykloheksyyli)-1-nitrosourea/. Näiden yhdisteiden on osoitettu tehoaviin joko yksinään tai muiden aineiden kanssa primäärisiin aivokasvaimiin, tummasyöpään, imukudoskasvaimiin ja muutamaan määrättyyn kiinteään kasvaimeen.
Johnson työryhmineen on esittänyt yhdisteet BCNU, CCNU ja metyyli-CCNU sekä näiden kolmen yhdisteen lukuisia nitrosourea-analogeja (mm. yhdisteitä, joiden kaavassa ? /"η
C1CH-CH N-C-NH—X
2 2l 7v^ R on vety tai metyyli), julkaisuissa J. Med. Chem., 14 (1971) 600-614 ja J. Med. Chem., 9 (1966) 892-911.
Viime aikoina on yritetty valmistaa useiden aminosokerien, esim. D-glukoo-siamiinin, l-amino-l-deoksi-2,3-0-isopropylideeni-D-ribofuranoosin ja 1-amino-1-deoksi-D-ribopyranoosin nitrosoureoita /is. esim. J. Med. Chem., 18(1) (1975) 104-106, C. R. Hebd. Seances Acad. Sei., Series D, 279(8) (1974) 703-706 ja 279(18) (1974) 809-8117-
Schein et ai. ilmoittavat julkaisussa Cancer Research 35 (1975) 761-765, että klorotsotosiini, syövänvastaisen, antibioottisen streptotsosiinin 2-kloori-etyylianalogi, tehoaa hiiren L-1210-leukemian kasvaimiin, mutta kliinisessä käytössä sen luuydinmyrkyllisyys näyttää olevan paljon pienempi kuin kolmella edellä mainitulla kasvaimiin tehoavalla nitrosoureayhdisteellä. Klorotsosiinin kemiallinen nimi on 2-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-2-deoksi-D-gluko-pyranoosi ja sen rakenne on
C1CH CH„NCNH
2 2I
NO
3 65234
Suami ehdottaa julkaisussa Bull. Chem. Soc. Japan, 46 (1973) 2562-2564, että syklopentaanirengas on sekä hydrolyyttisesti että entsymaattisesti pysyvämpi kuin ribofuranosyyliosa ja esittää useita puriininukleosidien syklopen-taanitetrolianalogeja.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut uudet kaavan I mukaiset yhdisteet estävät hiiressä erilaisten kasvaimien, kuten L-1210 imusuonileukemian, P-388 imusuonileukemian ja Lewis'in keuhkosekasyövän kasvua.
Edullinen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste on isomeeri, jonka kemiallinen nimi on (1,4/2,3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitroso-ureidq7-l,2,3,4-syklopentaanitetroli ja jolla on rakenne
OH
0 HO\ OH/' " \ i/nhc-n-ch2ch2ci (TE-5)
I NO
OH
Toinen edullinen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste on isomeeri, jonka kemiallinen nimi on (l,2,3,4/5)-5-Z3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-l,2,3,4-syklopentaanitetroli ja jolla on rakenne
OH
\OH HO/NHC-N-CH2CH2Cl (TE-6)
-" NO
Eräs edullinen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste on raseeminen yhdiste, jonka kemiallinen nimi on DL-(1,2,4/3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli) -3-nitrosoureidq7-l»2,3,4-syklopentaanitetroli ja jolla on rakenne
OH
('Se HO\OH H0/NHC-N-CH2CH2C1 (TE-7)
“-' NO
Keksinnön mukaiselle menetelmälle 5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-1,2,3,4-syklopentaanitetrolin ja sen stereoisomeerien valmistamiseksi on tunnusomaista, että ureidoyhdiste, jolla on kaava II
• , / · ,· j 4 I 65234' i
! OH
HO Γ \.---\ ° \ n )— NH-C-N-CH CH Cl (II) / 1 ^ ^
HO
OH
j nitrosoidaan vesipitoisessa liuotinsysteemissä lämpötilassa n. -20...+50°C:ssa, I edullisesti 0°C:ssa.
Nitrosointi suoritetaan tavanomaisin menetelmin. Niinpä ureidoyhdiste (II) voidaan saattaa reagoimaan vesipitoisessa liuotinsysteemissä typpihapokkeen tai sen lähteen kanssa esim. muodostamalla sitä in situ nitriittiyhdisteestä, I kuten natriumnitriitistä, kaliumnitriitistä tai amyylinitriitistä, tai dityppi- i trioksidista ja vesipitoisesta orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta, kuten muurahaishaposta, etikkahaposta, propionihaposta tai kloorivetyhaposta. Nitro- sointireaktion lämpötila on n. -20...+50°C ja edullisesti n. 0°C.
Menetelmässä lähtöaineina käytettävät ureidoyhdisteet voidaan valmistaa kondensoima11a vastaavat 5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetrolit 2-kloorietyyli- o isosyanaatilla lämpötilassa n. -20...+100 C.
| Suami et ai. ovat julkaisussa J. Org. Chem., 38(21) (1973) 3691-3696 | esittäneet 5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetroleja ja niiden penta-asetyyli- johdannaisia. Seuraavassa esitetään mahdollisia stereoisomeerejä ja eri iso- meerimuotojen merkitsemistapoja. Hydroksyylisubstituenttien asema ja rakenne on esitetty syklopentyylirengasjärjestelmän tason ylä- ja alapuolella olevin viivoin, a) b) 1,2,3,4/5-5-amino-l,2,3,4- 1,4/2,3,5-5-amino-l,2,3,4- syklopentaanitetroli syklopentaanitetroli c) 1,2,4/3,5-5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetroli 5 65234
Edellä esitetyt isomeerit a ja b ovat mesomuotoa ja c on raseeminen diastereomeeri, josta nähdään vain yksi enantiomeeri.
5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetrolit voidaan saada vastaavista Suamin esittämistä penta-asetyylijohdannaisista deasetyloimalla kloorivetyhapolla.
Kondensointi suoritetaan reaktioinertissä liuotinsysteemissä. Esimerkkejä sopivista, inerteistä liuottimista ovat vesi, alemmat alkanolit, kuten metanoli, etanoli, propanoli tai butanoli, veden ja alempien alkanolien seokset, kuten vesi-metanoli tai vesi-etanoli ja inertit orgaaniset liuottimet, kuten dioksaani. Edulliset liuotinsysteemit muodostuvat joko vedestä tai veden ja alemman alka-nolin seoksesta, kuten 50-%:isesta vesi-etanolista. Kondensointi voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, esim. lämpötilassa n. -20°..-+100°C, mutta edullisesti lämpötilassa n. 0°C, samalla sekoittaen.
Terapeuttiset kokeet
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä kokeiltiin useisiin siirrettäviin hiiren kasvaimiin ja näiden kokeiden tulokset ilmenevät alla olevista taulukoista 1-6. Yleensä käytetty metodologia noudattaa National Cancer Instituten imusuonileukemialle P-388 ja L-1210 sekä Lewisin keuhkosyövälle julkaisemia asiakirjoja (ks. esim. Cancer Chemotherapy Rep., 50 (1966) 79-84 ja Cancer Chemotherapy Rep., osa 3, 3(1972) 1-103). Tärkeimmät koeyksityiskohdat ovat jokaisen taulukon lopussa.
Taulukko 1
Yhdisteen TE-5 teho hiiren P-388 leukemiaan
Yhdiste Annos KEA Teho Keskimääräinen Eloonjääneet mg/kg/päivä päivää KEA painonmuutos 5. p:nä % (T/C) g TE-5 32 14,0 133 + 0,1 6/6 TE—5 16 21,0 200 + 0,6 6/6
Kontrolli Ruokasuola 10,5 - +1,4 10/10
Kasvainsiirre: 10^ vesivatsaisen solua siirretty vatsaonteloon.
Isäntä: CDF^-koiras, imusuonileukemia P-388.
Hoito: Kerran päivässä yhdeksän päivää aloittaen ensimmäisestä päivästä.
Arviointi: KEA = keskimääräinen eloonjäämisaika päivinä.
Teho: %(T/C) = (KEA käsitelty/KEA kontrolli) x 100.
Arvosteluperuste: T/C yhtä suuri tai suurempi kuin 125, jolloin kasvaimen esto on merkitsevä (isännän eloonjäämisaika pidentynyt).
I · 6 65234
Eloonjääneet: Määritettiin viidentenä päivänä myrkyllisyys ja painonmuutos.
TE-5 = esimerkin 1 yhdiste.
Taulukko 2 TE-*5:n .ia vakioaineiden teho Lewisin keuhosyöpään
Keski-
Ruis— mää—
Annos- keiden- TeVin MST räinen_ telu- kokonais- Annos KEA painon- Eloonjääneet
Yhdiste päivät määrä mg/kg/ruiske päivää $T/C muutos g 5«p;nä 60p:nä
Me CCNU 7,12 2 24 33,5 168 »0,7 6/6 0/6
Me CCNU 7,12 2 16 30,0 150 -0,2 6/6 1/6 CCNU 7,15 2 50 25,5 128 <0,3 6/6 0/6 CCNU 7,15 2 33 24,0 120 »0,8 6/6 0/6 . BCMU 7,13 2 39 17,0 85 »0,6 6/6 0/6 BCNU 7,13 2 26 21,0 105 »0,5 6/6 0/6 CTX 7,14.21,28 4 150 22,0 110 «0,3 6/6 0/6 TE5 7,14. 2 256 12,0 60 «0,4 6/6 0/6 TE5 7,14 2 128 12,0 60 «0,7 6/6 0/6 TE5 7,14 2 64 13,5 68 «1,1 0/6 0/6 TE5 7,14 2 32 29,0 145 -1,3 6/6 1/6 TE5 7,14 2 16 23,0 115 *0,9 4/5 1/5 TES 7,14 2 8 ‘ 20,0 100 -1,0 6/6 0/6 TE5 1—>11 11 128 Tpx --- ---- 0/6 0/6 YES 1—>11 11 64 Tox — ---- 0/6 0/6 TE5 1—»11 11 32 6,5 33 -2,7 6/6 0/6 TE5 1 —>11 11 10 12,0 60 -2,4 6/6 0/6
Tf.5 1—>11 11 8 28,5 143 -0,9 6/6 0/6 TE5 1—»11 11 4 32,5 163 -0,3 6/6 0/6 TE5 1—>11 il 2 32,0 160 -0,2 6/6 0/6
Kontrolli t— >n n — 20,0 — «0,5 10/10 0/10
Kasvaineiirre: 1 x 10^ solua hienonnettua kasvainmassaa vastaonteloon.
Isäntä: BDF^-naarashiiri
Mc CCKTJ = metyyli-CCNTJ CTX=syklofosfamidi
Taulukko 5 65234 TE-5:n .ia TE-6:n teho Lewisin keuhosyöpään
Keski-
Annos KEA Teho KEA mäfräinen Eloonjääneet painon- -
Yhdiste ιηκ/kff/päiyä päivää %/T/C _mUutog g 3 p:nä 60 p:nä TE-5 2 29,5 155 -0,8 6/6 0/6 TE-5 1 21,0 111 -0,3 6/6 0/6 TE-5 0,5 20,0 105 *0,1 6/6 0/6 TE-6 8 >60,0 >325 -0,8 6/6 5/6 TE-6 4 >60,0 >325 -0,8 6/6 4/6 TE-6 2 25,5 135 -0,2 6/6 1/6 TE-6 1 22,0 Ϊ15 -0,9 6/6 0/6 TE-6 0,5 21,5 113 -0,1 6/6 0/6
Kont- rUoka- χα o --- +1,0 10/10 0/10 rolli suola 1 rt/
Kasvainsiirre: 1 x 10** solua hienonnettua kasvainmassaa vatsaonteloon.
Isäntä: BDF^-koirashiiri
Hoito: kerran päivässä 11 päivää alkaen 1 päivänä TE-6=esimerkin 2 yhdiste
Taulukko 4 65234 i
Kloorietyylinitrosoureavhdistelden teho L-1210-leukemiaan
Teho Keski- . „ määräinen ..... .
Annos ΚΕΑ ΚΕΑ painon- Eloonjääneet
Yhdiste mpjk.fr/väivU päivää $/T/C muutos g 5 p:nä 30 pinä TE-5 32 >30,0 >428 -1,1 6/6 3/6 TE-5 16 9,5 136 -0,3 6/6 0/6 i XE-5 8 7,0 100 *0,6 6/6 0/6 TE-5 4 6,5 93 »1,3 6/6 0/6 TE-5 2 7,0 100 +2,0 6/6 0/6 TE-5 1 7,0 100 *1,3 6/6 0/6 TE-5 0,5 7,0 100 -1,1 6/6 0/6 TE-6 32 >30,0 >428 -1,3 6/6 3/6 TE-6 16 >30,0 >428 -1,6 6/6 3/6 TE-6 8 13,0 186 -0,8 6/6 0/6 TE-6 4 10,5 150 -2,6 6/6 0/6 TE-6 2 9,0 136 -2,0 6/6 0/6 TE-6 1 7,0 100 +1,3 6/6 0/6 TE-6 0,5 7,0 100 -0,5 6/6 0/6 CCNU 32 14,0 200 -2,5 6/6 0/6 (NSC79037) 16 16,5 236 -1,3 6/6 0/6 8 12,5 179 -0,6 6/6 0/6 A 8,5 121 -0,3 6/6 0/6 2 7,0 100 *0,6 6/6 0/6 1 7,0 100 *1,7 6/6 0/6 0,5 6,5 93 *0,8 6/6 0/6 BCNU 32 8,0 114 -3,3 .6/6 0/6 (NSC409962) 16 15,0 214 -1,3 5/5 0/5 8 18,0 257 -2,1 6/6 0/6 4 12,5 179 -1,5 6/6 0/6 2 8,0 114 0 6/6 0/6 1 7,0 100 *2,0 6/6 0/6 0,5 7,0 100 *3,3 6/6 0/6
Kont- ruokasuola 7,0 --- «Ό.1 10/10 0/10 rolli ' '
Kasvainsiirre: 10^ vesivatsaisen solua vastaonteloon
Isäntä: BDP^-koirashiiri
Hoito» kerran päivässä 9 päivää alkaen 1 päivänä
Taulukko 5 6 5 2 3 4 9
Kloorietyylinitrosoureayhdisteiden teho L-1210-leukemiaan
Keskimääräinen Eloonjääneet Annos KEA Teho KEA painon-
Yhdiste mg/kg/päivä päivää #T/C. muutos g 5 p:nä 50 p:nä TE-5 32 10,0 143 -0,3 6/6 0/6 TE-5 16 12,0 171 -0,7 6/6 0/6 TE-5 8 23,5 336 *0,9 6/6 1/6 TE-5 4 16,0 229 <-0,8 6/6 0/6 TE-5 2 12,0 171 *1,5 6/6 0/6 TE-5 1 8,0 114 *2,3 6/6 0/6 TE-5 0,5 7,5 107 *3,1 6/6 0/6 TE-5 0,25 7,0 100 *3,8 6/6 0/6 TE-6 32 13,0 186 -0,8 6/6 0/6 TE-6 16 >33,0 >471 -0,3 6/6 6/6 TC-6 8 >33,0 >471 *1,0 6/6 3/6 TE-6 4 17,5 250 *0,6 6/6 1/6 TE-6 2 10,0 143 +2,1 6/6 0/6 IE -6 1 8,0 114 *2,3 6/6 0/6 TE-6 0,5 8,0 114 *2,3 6/6 0/6 TE-6 ' 0,25 7,5 107 *2,5 6/6 0/6 TE-7 32 12,0 171 0 5/5 0/5 TE-7 16 >33,0 >471 -0,3 6/6 4/6 TE-7 8 17,0 243 *0,8 5/5 0/5 TK-7 4 14,5 207 *1,1 6/6 1/6 TE-7 2 15,5 221 *1,1 6/6 0/6 TE-7 1 11,0 157 *2,0 6/6 0/6 TE-7 0,5 8,0 114 *3,6 6/6 0/6 TE-7 0,25 8,0 114 +2,9 . 6/6 0/6 BCNU 32 13,5 193 -0,1 6/6 1/6 (NSC409962) 16 >33,0 >471 -0,3 6/6 6/6 8 20,5 293 tl,8 6/6 0/6 4 13,5 193 +2,1 6/6 0/6 2 8,0 114 +2,6 6/6 0/6 1 7,0 100 +1,6 5/5 0/5 0,5 7,0 100 *3,8 6/6 0/6 0,25 7,0 100 *3,3 6/6 0/6 rollV suola~ 7,0 --- *4,2 10/10 0/10 6
Kasvainsiirre: 10 vesivatsaiäen solua vatsaonteloon
Isäntä: BDFj-koirashiiri
Hoito: kerran päivässä 8 päivänä alkaen 1 päivänä
Taulukko 6 65234 10
Kloorietyylinitrosoureayhdisteiden teho Lewisin keuhkosyöpään
Teho
Annos ΚΕΑ ΚΈΑ Keskimääräinen Eloonjääneet
Yhdiste mg/kg/päivä päivää #>T/C painonmuutos g 5 p:nä 60 p:nä TE-6 8 >60,0 >272 *0,4 5/5 4/5 TE-6 4 41,0 186 >0,2 5/5 2/5 TE-6 2 >60,0 >272 »1,8 5/5 3/5 TE-6 1 21,5 98 *1,2 6/6 1/6 TE-6 0,5 20,0 SI *21, 6/6 1/6 TE-7 16 14,0 64 -0,4 6/6 0/6 TE-7 8 >60,0 >272 *1,1 6/6 6/6 TE-7 4 >60,0 >272 *0,1 6/6 4/6 TE-7 2 >60,0 >272 *1,5 6/6 6/6 TE-7 1 >60,0 >272 *0,8 5/5 4/5 TE-7 0,5 19,5 89 *1,3 6/6 0/6 CCNU 16 50,0 227 *0,5 5/5 1/5 (HSC79037) 8 >60,0 · >272 -1,4 6/6 3/6 4 22,0 100 -2,3 6/6 0/6 * 2 22,0 100 -0,5 6/6 2/6 1 20,5 93 -0,8 6/6 1/6
Kontrolli ruokasuola 22,0 ___ -1,7 10/10 0/10
Kasvainsiirre: 2 x 10^ solua hienonnettua karvainmassaa vatsaonteloon
Isäntä: BDP^-koirashiiri
Hoito: kerran päivässä 11 päivänä alkaen 1. päivänä
Valmistus: Päivittäin TE-7 = esimerkin 3 yhdiste 11 65234
Tulosten yhteenveto
Taiiliik-k-n 1; Yhdistettä TE-5 kokeiltiin imusuonileukemiaan P-388 ja sen havaittiin olevan erittäin tehokas annoksena 16 mg/kg/päivä ja todennäköisesti myrkyllinen annoksena 32 mg/kg/päivä.
Taulukko 2: Lewisin keuhkosyövän on todettu olevan erittäin herkkä kliinisesti tehoaville nitrosoureoille CCNU, BCNU ja metyyli-CCNU. Mayo et ai., Cancer Chemotherapy Rep., 56 (1972) 183-195 kokeilivat kaikkia näitä kolmea yhdistettä sekä syklofosfamidia (CTX) optimitehon määrittämiseksi. Yhdistettä TE-5 kokeiltiin kahdella tavalla: l) kaksi annosta 7* ja 14* päivänä ja 2) päivittäinen annostelu 11 päivänä. Juuri tämä kasvainsiirre oli varsin kestävä, koska teho oli heikko ja BCNU ja CTX eivät tehonneet lainkaan.
TE-5 tehosi kestohoidossa vain yhtenä annoksena ja oli hieman tehokkaampi annettaessa päivittäin. Haksimisietoannos (MSA) näytti olevan 4 mg/kg/päivä. Taulukko 3: Yhdistettä TE-6 kokeiltiin Lewisin keuhkosyöpään ja kokeiltiin uudelleen yhdisteellä TE-5* TE-6 tehosi selvästi kasvaimiin annoksina 8 ja 4 mg/kg/päivä ja näillä annoksilla pitkän ajan eloonjääminen oli 9/12.
Taulukko 4: Yhdisteitä TE-5 ja TE-6 kokeiltiin leukemiaan L-1210 verraten yhdisteisiin CCNU ja BCNU. TE-5»n oletettiin olevan myrkyllinen annoksena 32 mg/kg/päivä ja mahdollisesti 16 mg/kg/päivä. Annettaessa päivittäin TE-6 näytti olevan parempi kuin TE-5, CCNU ja BCNU.
Taulukko 5: Yhdisteitä TE-5, TE-6 ja TE-7 kokeiltiin leukemiaan L-1210 verraten yhdisteeseen BCNU. Minimitehoannos (MTA) oli pienin yhdisteellä TE-7 ja pptimiannoksella 16 mg/kg/päivä saatiin samoja tuloksia yhdisteillä TE-6, TE-7 ja BCNU. TE-5*n teho oli pienin.
Taulukko 6: Yhdisteitä TE-6 ja TE-7 verrattiin yhdisteeseen CCNU Lewisin keuhosyöpäkokeessa. TE-7 näytti olevan paras eläinten eloonjäämisarvolla 20/83 (87 $) annettaessa 8-1 mg/kg/päivä.
Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteillä on laaja tehoalue erilaisiin kokeellisiin kasvainsysteemeihin, esim. imusuonileukemiaan P-388, Lewisin keuhkösyöpään ja leukemiaan L-1210. Ne voidaan antaa joko yksinään tai yhdessä muiden kasvaimien vastaisten aineiden kanssa. Yleensä ne annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolitse farmaseuttisten koostumusten, so. tehoaineiden ja sopivien farmaseuttisten kantajien tai laimentimien muodossa. Ihmiselle ehdotettu annos on 6-24 mg/M^/päivä annettuna laskimoon kymmeneen päivään saakka kunkin hoitokuurin aikana. Nämä arvot kuitenkin vain esimerkkejä ja lääkäri voi lopullisesti määrittää potilaalle sopivan annoksen iästä, pai- 6 5 2 3 4 nosta, oireiden vaikeusasteesta ja tyypistä sekä ko. aineesta riippuen.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä. Amberlite^IR-120 on voimakkaasti hapan styreeni-divinyylibentseenikationinvaihdin, valmistaja Rohm & Haas, Washington Square, Philadelphia, Pa. Amberlite'^IRA-400 on voimakkaasti emäksinen styreeni-divinyylibentseenianioninvaihdin, valmistaja samoin Rohm & Haas.
Esimerkki 1 (1,4/2,3,5)—5-/3—(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-l,2,3,4-syklopentaani-tetroli (TE-5) A. Liuotettiin 1,0 g Bull. Chem. Soc. Japan, 44 (1971) 2222 mukaan valmistettua (l,4/2,3,5)-5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetrolia 20 mlraan kylmää vettä ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja mekaanisesti sekoittaen 0,84 ml 2-kloorietyyli-isosyanaattia. Kahden tunnin kuluttua reaktioseoksessa ei ollut lähtöaineksia ohutkerroskromatografoltaessa 50-%:isella vesi-etanoli-liuotin-seoksella. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 3,0 mlraan metanolia. Metanoliliuosta seisotettiin jääkaapissa ja saatiin 0,56 g tuotetta. Emäliuoksesta saatiin lisää 0,20 g tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 0,53 g (saanto 31 %) (l,4/2,3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-ureidq7-l,2,3,4-syklopentaanitetrolia, sp. 126-129°C.
Analyysi kaavalle CgH^^OgCl
Laskettu: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92
Saatu: C 37,38 H 5,85 N 10,77 Cl 13,62 B. Liuotettiin 329 mg kohdassa A saatua ureidoyhdistettä 5,5 mlraan 99 % muurahaishappoa ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 268 mg natriumnitriittiä. Tunnin kuluttua liuokseen lisättiin jääkylmää vettä, liuos deionisoitiin ioninvaihtimella Amberlite IR-120 (H+) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metanoliin ja haihdutettiin uudelleen. Tämä käsittely toistettiin useita kertoja muurahaishapon poistamiseksi. Jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin eetteriä, kunnes liuos hieman sameni. Jääkaapissa muodostui sakka ja saatiin 148 mg (saanto 40 %) otsikkotuotetta, sp. 110°-113°C (hajoaa).
Analyysi kaavalle C_H,,Ν,Ο,ΧΙ 8 14 3 6
Laskettu: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50 Saatu: C 32,11 H 4,57 N 13,85 CL 13,19
Esimerkki 2 (1,2,3,4/5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-l,2,3,4-syklopentaani-tetroli (TE-6) A. Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia 2,14 g J. Org. Chem., 38 13 6 5 2 3 4 (1973) 3691 mukaan valmistettua tetra-0-asetyyli-(l,2,3,4/5)-5-asetamido-1,2,3,4-syklopentaanitetrolia 50 ml:ssa 6-n kloorivetyhappoa ja haihdutettiin sitten vakuumissa. Jäännös liuotettiin veteen ja valutettiin pylvään läpi, jossa oli ioninvaihdinta Amberlite IRA-400 (OH ). Valunut neste haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 0,90 g (l,2,3,4/5)-5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetrolia vaaleankeltaisena siirappina.
B. Liuotettiin 0,93 g kohdan A tuotetta 17,5 ml:aan jääkylmää vettä ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja mekaanisesti sekoittaen 1,05 ml 2-kloorietyyli-isosyanaattia. Kahden tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin 636 mg (saanto 42 %) (1,2,3,4/5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-ureido/-l,2,3,4- syklopentaanitetrolia, sp. 124-128°C.
Analyysi kaavalle C H N OcCl 8 15 2 5
Laskettu: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92
Saatu: C 37,48 H 5,76 N 10,89 Cl 13,19 C. Liuotettiin 575 mg kohdan B yhdistettä 10 ml:aan 99 % muurahaishappoa ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 467 mg natriumnitriittiä. Reaktioseosta käsiteltiin kuten esimerkin 1 kohdassa B ja saatiin siirappi, joka liuotettiin pieneen määrään etanolia ja jääkaapissa muodostui sakka, jolloin saatiin 290 mg (saanto 45 %) otsikkoyhdistettä, sp. 109°C (hajoaa).
Analyysi kaavalle CgH^N^OgCl Laskettu: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50
Saatu: C 34,82 H 5,08 N 14,13 Cl 11,94
Esimerkki 3 DL-(1,2,4/3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-l,2,3,4-syklo-pentaanitetroli (TE-7) A. Liuotettiin 1,81 g Bull. Chem, Soc. Japan, 46 (1973) 2562 mukaan valmistettua DL-(1,2,4/3,5)-5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetrolia 34 ml:aan jääkylmää vettä ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 2,04 ml 2-kloorietyyli-isosyanaattia. Kahden tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin kiteinen jäännös. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin 1,90 g (saanto 62 %) DL-(1,2,4/3,5)-5-./3-(2-kloori-etyyli)-ureido7-l,2,3,4-syklopentaanitetrolia, sp. 127-129°C.
Analyysi kaavalle C H..N OcCl o X5 2 5
Laskettu: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92 Saatu: C 37,85 H 5,84 N 11,01 Cl 14,07 'V ί * ; # 14 6 5 2 3 4 B. Liuotettiin 776 mg kohdan A tuotetta 14 ml:aan 99 % muurahaishappoa ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 641 mg natriumnitriittiä.
Liuosta käsiteltiin kuten esimerkin 1 kohdassa B ja saatiin kiteinen jäännös.
Tätä digeroitiin etanolissa ja saatiin 565 mg (saanto 66 %) DL-(1,2,4/3,5)-5- /3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7~l,2,3,4-syklopentaanitetrolia, sp. 129°- 131°C (hajoaa).
Analyysi kaavalle C0H, .N_0,C1 o 14 3 6
Laskettu: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50 Saatu: C 33,64 H 4,88 N 15,00 Cl 12,28 i'
Claims (3)
1. Analogiamenetelmä uuden, kasvaintenvastaisena aineena käyttökelpoisen 5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureidq7~l,2,3,4-syklopentaanitetrolin, jolla on kaava I OH HO. I - \—NH-C-N-CH CH^l (I) N° ho' j OH ja sen stereoisomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ureido-yhdiste, jolla on kaava II OH HO I γ-Λ o V-NH-C-N-CH CH Cl (II) f x /> £. H OH nitrosoidaan vesipitoisessa liuotinsysteemissä lämpötilassa n. -20...+50°C:ssa, edullisesti 0°C:ssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (1,4/2,3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli) -3-nitrosoureido7-l,2,3,4-syklopentaanitetrolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1,4/2,3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-ureido7~l,2,3,4-syklopentaanitetroli nitrosoidaan.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (l,2,3,4/5)-5-/3-(2-kloori-etyyli)-3-nitrosoureidq7~l,2,3,4-syklopentaanitetrolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1,2,3,4/5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-ureido7-l,2,3,4-syklopentaanitetroli nitrosoidaan. 1 · ,· ·,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI830133A FI66349C (fi) | 1976-03-08 | 1983-01-14 | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av saosom antitumoermedel anvaendbar 5-(3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido)-1,2,3,4-cyklopentantetrol och dess stereoisomerer anvaendbara nya 5-3-(2-kloretyl)-ureido)-1,2,3,4-cyklopentantetroler samt f oefarande foer deras framstaellning |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66484476 | 1976-03-08 | ||
| US05/664,844 US4039578A (en) | 1976-03-08 | 1976-03-08 | 1-Tetrahydroxycyclopentyl-3-nitroso-3-(2-chloroethyl)-urea antitumor agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770719A7 FI770719A7 (fi) | 1977-09-09 |
| FI65234B FI65234B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65234C true FI65234C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=24667677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770719A FI65234C (fi) | 1976-03-08 | 1977-03-07 | Analogifoerfarande foer framstaellning av en ny saosom antitumoermedel anvaendbar 5-(3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido)-1,2,3,4-cyklopentantetrol och dess stereoisomerer |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4039578A (fi) |
| JP (2) | JPS52128357A (fi) |
| AU (1) | AU508346B2 (fi) |
| BE (1) | BE852128A (fi) |
| CA (1) | CA1078868A (fi) |
| CH (1) | CH629476A5 (fi) |
| DE (2) | DE2760351C2 (fi) |
| DK (1) | DK97877A (fi) |
| FI (1) | FI65234C (fi) |
| FR (1) | FR2343724A1 (fi) |
| GB (1) | GB1524651A (fi) |
| IE (1) | IE44060B1 (fi) |
| LU (1) | LU76899A1 (fi) |
| NL (1) | NL7702362A (fi) |
| SE (2) | SE434263B (fi) |
| SU (1) | SU849999A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA771317B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4148921A (en) * | 1977-07-13 | 1979-04-10 | Suami T | Antitumor agents |
| FR2459231A1 (fr) | 1979-06-19 | 1981-01-09 | Anvar | Nouveaux derives de la cystamine utiles comme medicaments |
| US4423076A (en) * | 1979-08-08 | 1983-12-27 | National Foundation For Cancer Research, Inc. | 1-Branched-alkyl-3-(2-haloethyl)-3-nitrosoureas as novel antitumor agents |
| JPS56120662A (en) * | 1980-02-28 | 1981-09-22 | Kowa Co | Novel nitrosourea derivative and its preparation |
| JPS57116043A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Tetsuo Suami | New nitrosourea derivative and its preparation |
| WO1998043628A1 (fr) * | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Viktor Veniaminovich Tets | Remede antitumoral (chlonidane) |
| US20040191843A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-09-30 | Palo Alto Institute Of Molecular Medicine | Cell-killing molecules and methods of use thereof |
| EP3084445B1 (en) | 2013-12-11 | 2020-10-28 | University of Massachusetts | Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa) |
| GB2620358A (en) * | 2022-04-14 | 2024-01-10 | Fireco Ltd | A device for selectively retaining an object |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3859277A (en) * | 1971-06-28 | 1975-01-07 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | D-1-1-(' -chloroethyl)-3-(2-oxo-3-hexahydroazepinyl)-1-nitrosourea |
-
1976
- 1976-03-08 US US05/664,844 patent/US4039578A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-03-03 FR FR7706265A patent/FR2343724A1/fr active Granted
- 1977-03-04 ZA ZA00771317A patent/ZA771317B/xx unknown
- 1977-03-04 DE DE2760351A patent/DE2760351C2/de not_active Expired
- 1977-03-04 BE BE175508A patent/BE852128A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-04 CA CA273,187A patent/CA1078868A/en not_active Expired
- 1977-03-04 NL NL7702362A patent/NL7702362A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-04 DE DE2709497A patent/DE2709497C2/de not_active Expired
- 1977-03-04 DK DK97877A patent/DK97877A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-03-05 SU SU772460622A patent/SU849999A3/ru active
- 1977-03-07 SE SE7702519A patent/SE434263B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-07 LU LU76899A patent/LU76899A1/xx unknown
- 1977-03-07 GB GB9481/77A patent/GB1524651A/en not_active Expired
- 1977-03-07 FI FI770719A patent/FI65234C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-07 AU AU22968/77A patent/AU508346B2/en not_active Expired
- 1977-03-07 IE IE491/77A patent/IE44060B1/en unknown
- 1977-03-07 JP JP2397777A patent/JPS52128357A/ja active Granted
- 1977-03-08 CH CH291277A patent/CH629476A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-12 SE SE8204287A patent/SE452980B/sv not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-11-29 JP JP60267531A patent/JPS61165359A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2760351C2 (fi) | 1988-07-21 |
| IE44060B1 (en) | 1981-07-29 |
| JPS6220183B2 (fi) | 1987-05-06 |
| JPS61165359A (ja) | 1986-07-26 |
| DE2709497C2 (de) | 1986-08-28 |
| SE452980B (sv) | 1988-01-04 |
| US4039578A (en) | 1977-08-02 |
| DE2709497A1 (de) | 1977-09-22 |
| SE8204287L (sv) | 1982-07-12 |
| FR2343724B1 (fi) | 1980-02-15 |
| FI770719A7 (fi) | 1977-09-09 |
| FR2343724A1 (fr) | 1977-10-07 |
| AU2296877A (en) | 1978-09-14 |
| IE44060L (en) | 1977-09-08 |
| BE852128A (fr) | 1977-09-05 |
| JPH0144178B2 (fi) | 1989-09-26 |
| AU508346B2 (en) | 1980-03-20 |
| GB1524651A (en) | 1978-09-13 |
| LU76899A1 (fi) | 1977-09-26 |
| SE434263B (sv) | 1984-07-16 |
| SE7702519L (sv) | 1977-09-09 |
| FI65234B (fi) | 1983-12-30 |
| CA1078868A (en) | 1980-06-03 |
| SE8204287D0 (sv) | 1982-07-12 |
| ZA771317B (en) | 1978-01-25 |
| NL7702362A (nl) | 1977-09-12 |
| JPS52128357A (en) | 1977-10-27 |
| SU849999A3 (ru) | 1981-07-23 |
| DK97877A (da) | 1977-09-09 |
| CH629476A5 (de) | 1982-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1319931C (en) | Antiviral antitumor antimetastatic immune system enhancing nucleosides and nucleotides | |
| US4880784A (en) | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives | |
| HU229480B1 (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base | |
| FI65234C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av en ny saosom antitumoermedel anvaendbar 5-(3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido)-1,2,3,4-cyklopentantetrol och dess stereoisomerer | |
| US6281201B1 (en) | Base-modified derivatives of 2′,5′-oligoadenylate and antiviral uses thereof | |
| CA2173116C (en) | Ring-expanded nucleosides and nucleotides | |
| US4182757A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
| JPH06501483A (ja) | 寄生性原虫によって起こる疾患および新形成性疾患の治療用薬剤 | |
| US9328128B2 (en) | Arylfluorophosphate inhibitors of intestinal apical membrane sodium/phosphate co-transport | |
| NZ206293A (en) | (n-(2-chloroethyl)-n-nitrosoureido)-methyl phosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4241053A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
| US4241052A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
| US4472573A (en) | Nitrosourea derivative and process for preparing same | |
| SU1301831A1 (ru) | 7-Замещенные 9 @ -метоксимитозана,обладающие противоопухолевой активностью | |
| US7956039B2 (en) | Use of amygdalin analogues for the treatment of psoriasis | |
| US3300476A (en) | Deoxyribonuclease blocking agents | |
| GB2028795A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
| HK1010984A (en) | Antiviral, antitumor, antimetastatic, immune system enhancing 7-thia-guanosine derivatives | |
| HK1180692B (en) | Arylfluorophosphate inhibitors of intestinal apical membrane sodium/phosphate co-transport | |
| PL121560B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of xylitol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SUAMI, TETSUO |