DE2709497C2

DE2709497C2 - Nitrosoharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2709497C2
Application number: DE2709497A
Authority: DE
Inventors: Tetsuo Musashino Tokio/Tokyo Suami
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1976-03-08
Filing date: 1977-03-04
Publication date: 1986-08-28
Also published as: FI65234C; SE434263B; FR2343724B1; AU2296877A; DK97877A; AU508346B2; GB1524651A; JPS61165359A; FI65234B; FI770719A; FR2343724A1; SE7702519L; IE44060B1; LU76899A1; NL7702362A; SE8204287L; ZA771317B; SE452980B; JPH0144178B2; CH629476A5

Description

Die Erfindung betrifft Nitrosoharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Krebs ist derzeit in den Vereinigten Staaten die zweithäufigste Todesursache. Es wird angenommen, dass der Anteil der auf Krebs beruhenden Todesfälle in der ganzen Welt in den kommenden Jahren noch ansteigt. Dies wird von verschiedenen Faktoren beeinflusst, wie der allgemein verlängerten Lebensdauer, der großen Anzahl an Menschen, die 20 bis 30 Jahre lang intensiv geraucht haben, umweltbedingter Karzinogene und der noch weit verbreiteten Verwendung verschiedener Konservierungsmittel in Nahrungsmitteln und anderen Substanzen, die dem Körper zugeführt werden.

In der Krebstherapie tendiert man nun zu einer früheren und universelleren Chemotherapie, entweder allein oder kombiniert mit Bestrahlungen und chirurgischer Behandlung im Gegensatz zu früher, wo die Chemotherapie als letzte Hilfe bei nicht operierbaren Fällen verwendet wurde.

In der Literatur wurden verschiedene Nitroso-harnstoff-Verbindungen als wirksame therapeutische Mittel zur Behandlung von experimentell verursachten und klinischen Neoplasmen beschrieben. Die drei Verbindungen dieser Gruppe, die klinisch getestet wurden, sind BCNU [1,3-Bis(2-Chloräthyl)-1-nitrosoharnstoff], CCNU [1-(2-Chloräthyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosoharnstoff] und Methyl-CCNU [1-(2-Chloräthyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosoharnstoff]. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit anderen Mitteln gegen primäre Gehirntumoren, bösartige Melanome, Lymphome und eine Reihe bestimmter fester Tumore wirksam waren.

Johnson und Mitarbeiter beschreiben BCNU, CCNU und Methyl-CCNU und eine große Anzahl von Nitrosoharnstoff-Analoga dieser drei Verbindungen (einschließlich Verbindungen der Formel worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet) in J. Med. Chem. 14; 892 - 911 (1966) und J. Med. Chem. 14: 600 - 614 (1971).

In letzter Zeit wurden Versuche unternommen, Nitrosoharnstoffe verschiedener Aminozucker einschließlich D-Glucosamin, 1-Amino-1-deoxy-2,3-0-isopropyliden-D-ribofuranose und 1-Amino-1-deoxy-D-ribopyranose herzustellen [vgl. beispielsweise J. Med. Chem. 18 (1): 104 - 106 (1975) und C. R. Hebd. Seances Acad. Sci., Series D, 279 (8): 703 - 706 und 279 (18): 809 - 811 (1974)].

Schein et al. berichtet in Cancer Research 35: 761 - 765 (1975) das Chlorzoticin, das 2-Chloräthyl-Analoge des Antikrebsantibiotikums Streptozotocin, Antitumorwirkung beim L-1210 Maus-Leukämie-System aufweist, aber eine stark verringerte Knochenmarkstoxicität bei der klinischen Anwendung, verglichen mit den drei oben beschriebenen Nitrosoharnstoff-Antikrebsmitteln, zeigt. Chlorzotocin hat die chemische Bezeichnung 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoharnstoff]-2-deoxy-D-glucopyranose und die folgende Struktur

Suami berichtet in Bull. Chem. Soc. Japan 46: 2562 - 2564 (1973), dass der Cyclopentanring sowohl hydrolytisch als auch enzymatisch stabiler ist als ein Ribofuranosylrest und beschreibt verschiedene Cyclopentantetrol-Analoga von Purinnucleosiden.

Gegenstand der Erfindung sind Nitrosoharnstoffe der Formel (I):

(I)

worin R eine 2',3',4',5'-Tetrahydroxycyclopentyl-Gruppe bedeutet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wasserlöslich und inhibieren das Wachstum verschiedener Tumorsysteme bei Mäusen, wie L-1210 lymphatische Leukämie, P-388 lymphatische Leukämie und Lewis Lungenkarzinosarkom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden:

(1) Man kondensiert ein 5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol mit 2-Chloräthyl-isocyanat in Wasser, einem (niedrig)-Alkohol oder Mischungen davon bei einer Temperatur von etwa -20°C bis 100°C, wobei sich ein Ureido-Zwischenprodukt der Formel (II)

(II)

bildet, worin R eine 2',3',4',5'-Tetrahydroxycyclopentylgruppe bedeutet; und unterwirft

(2) das Zwischenprodukt der Formel II einer Nitrosierung in einem wässrigen Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von etwa -20°C bis 50°C, wobei sich die gewünschte Verbindung der Formel I bildet.

Die 5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol-Ausgangsmaterialien oder deren Pentaacetyl-Derivate werden von Suami, et al. in J. Org. Chem. 38 (21): 3691 - 3696 (1973) beschrieben. Die zehn möglichen Stereoisomeren sind zusammen mit der für die verschiedenen isomeren Formen verwendeten Nomenklatur untenstehend aufgeführt. Die Stellung und Konfiguration der Hydroxylsubstituenten wird durch die Striche ober- und unterhalb der Ebene des Cyclopentyl-Ringsystems angegeben.

a)

1,2,3,4,5/0-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentan-tetrol

b)

1,2,3,4/5-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentan-tetrol c)

1,4,5/2,3-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentan-tetrol

d)

1,4/2,3,5-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentan-tetrol

e)

1,2,3,5/4-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentan-tetrol

f)

1,2,4,5/3-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentan-tetrol

g)

1,2,3,/4,5-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentan-tetrol

h)

1,2,4,/3,5-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentan-tetrol

i)

1,2,5/3,4-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentan-tetrol

j)

1,3,5/2,4-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentan-tetrol

Die oben aufgeführten Isomeren a bis d stellen Mesoformen dar, während e bis j racemische Diastereomere sind, von denen nur ein Enantiomeres gezeigt ist. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, die aus den Meso-Ausgangsmaterialien der Formeln a bis d, den racemischen Isomeren der Formeln e bis j und den aufgespaltenen Epimeren der Isomeren e - j hergestellt sind.

Die 5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol-Ausgangsmaterialien erhält man aus den von Suami beschriebenen entsprechenden Pentaacetylderivaten durch Deacetylierung mit Chlorwasserstoffsäure.

Die Kondensationsstufe (1) der oben beschriebenen Reaktion führt man in Wasser, einem (niedermolekularen)-Alkanol, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, oder in einer Mischung davon, beispielsweise Wasser/(niedermolekularen)-Alkohol wie wässriges Methanol oder wässriges Ethanol, durch. Die Umsetzung kann man beispielsweise in 50%igem wässrigem Ethanol durchführen. Diese Umsetzung kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, d.h. von etwa -20°C bis etwa 100°C. Vorzugsweise arbeitet man jedoch bei etwa 0°C und unter Rühren.

Die Nitrosierungsstufe (2) wird nach herkömmlichen Methoden durchgeführt. So kann das Ureido-Zwischenprodukt der Formel II in einem wässrigen Lösungsmittelsystem mit salpetriger Säure oder Verbindungen aus der letztere entsteht, beispielsweise durch in ditu Entwicklung aus einer Nitrit-Verbindung, wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit, Amylnitrit oder Distickstofftrioxyd, mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Chlorwasserstoffsäure, umgesetzt werden. Die Temperatur für die Nitrosierungsreaktion kann zwischen etwa -20°C bis 50°C variieren, liegt jedoch vorzugsweise bei etwa 0°C.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das Isomere mit der chemischen Bezeichnung (1,4/2,3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol und der Struktur

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das Isomere mit der chemischen Bezeichnung (1,2,3,4/5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol und der Struktur:

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die racemische Verbindung mit der chemischen Bezeichnung DL-(1,2,4/3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol und der Struktur:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bei verschiedenen transplantierbaren Tumoren bei Mäusen getestet und die Ergebnisse dieser Versuche sind in den nachstehenden Tabellen 1 bis 6 zusammengefaßt. Es wurde im allgemeinen nach den Verfahren gemäß den Protokollen des National Cancer Institute for Lymphatic Leukemias P-388 und L-1210 and for Lewis Lung Carcinoma gearbeitet [vgl. beispielsweise Cancer Chemotherapy Rep. 50: 79 - 84 (1966) und Cancer Chemotherapy Rep. Teil 3, 3: 1 - 103 (1972)]. Die wesentlichen experimentellen Daten sind am Fuß jeder Tabelle aufgeführt.

Tabelle I

Wirkung von Verbindung TE-5 bei Mäuse-Leukämie gemäß P-388

Tumor-Inokulum: 10[hoch]6 Aszites-Zellen i. p. implantiert.

Wirt: CDF[tief]1 männlich mit P-388.

Behandlung: Einmal täglich, 9 Tage lang, beginnend mit Tag 1.

Bewertung: MST = "Median Survival Time" = durchschnittliche Überlebenszeit in Tagen.

Wirkung: % T/C = MST behandelter Tiere / MST Kontrolltiere x 100.

Kriterien: T/C 125 wird als signifikante Tumor-Hemmung gewertet (Verlängerung der Überlebenszeit des Wirtes).

Überlebende: Toxizitätsbestimmung am Tag 5, Aufzeichnung der Gewichtsveränderung.

TE-5 = Verbindung gemäß Beispiel 1.

Tabelle II

Wirkung von TE-5 und Standardmitteln bei Lewis Lungen-Karzinom

Tumor-Inokulum: 1 x 106 Zellen aus zerkleinertem Tumorbrei i. p. implantiert.

Wirt: BDF[tief]1 weiblich Mäuse.

Me CCNU = Methyl-CCNU.

CTX = Cyclophosphamid.

Tabelle III

Wirkung von TE-5 und TE-6 bei Lewis Lungenkarzinom

Tumor-Inokulum: 1 x 10[hoch]6 Zellen aus zerkleinertem Tumorbrei, i. p. implantiert.

Wirt: BDF[tief]1 männlich Mäuse.

Behandlung: Einmal täglich, 11 Tage lang, beginnend mit Tag 1.

TE-6 = Verbindung gemäß Beispiel 2.

Tabelle IV

Wirkung von Chloräthylnitrose-Harnstoffverbindungen bei Leukämie gemäß L-210

Tumor-Inokulum: 10[hoch]6 Aszites-Zellen i. p. implantiert.

Wirt: BDF[tief]1 männlich Mäuse.

Behandlung: Einmal täglich, 9 Tage lang, beginnend mit Tag 1.

Tabelle V

Wirkung von Chloräthylnitrose-Harnstoffverbindungen bei Leukämie gemäß L-1210

Fortsetzung

Tumor-Inokulum: 10[hoch]6 Aszites-Zellen i. p. implantiert.

Wirt: BDF[tief]1 männlich Mäuse.

Behandlung: Einmal täglich, 8 Tage lang, beginnend mit Tag 1.

Tabelle VI

Wirkung von Chloräthylnitrose-Harnstoffverbindungen auf Lewis Lungenkarzinom

Fortsetzung

Tumor-Inokulum: 2 x 10[hoch]6 Zellen aus zerkleinertem Tumorbrei i. p. implantiert.

Wirt: BDF[tief]1 männlich Mäuse.

Behandlung: Einmal täglich, 11 Tage lang, beginnend mit Tag 1.

Präparat: Täglich frisch.

TE-7 = Verbindung gemäß Beispiel 3.

Zusammenfassung der Ergebnisse

Tabelle I

Die Verbindung TE-5 wurde bei lymphatischer Leukämie gemäß P-388 getestet und es wurde gefunden, dass sie bei einer Dosierung von 16 mg/kg/Tag stark wirksam und bei einer Dosierung von 32 mg/kg/Tag vermutlich toxisch ist.

Tabelle II

Es wurde gefunden, dass Lewis Lungen-Karzinom stark auf die klinisch wirksamen Nitrosoharnstoffe, CCNU, BCNU und Methyl-CCNU anspricht. Alle drei dieser Verbindungen plus Cyclophosphamid (CTX) wurden nach Behandlungsplänen getestet, die jeweils optimal betrachtet wurden bei Versuchen, die von Mayo, et al. in Cancer Chemotherapie Rep. 56: 183 - 195 (1972) beschrieben sind.

TE-5 wurde auf zweierlei Weise getestet:

(1) 2 Dosen jeweils am 7. und 14. Tag und

(2) mit einer täglichen Dosis 11 Tage lang.

Dieses besondere Tumor-Inokulum war ziemlich resistent, da die Reaktionen schwach waren und BCNU und CTX überhaupt nicht aktiv waren. TE-5 war aktiv bei nur einer Dosierung bei der hinausgezögerten Behandlung und bei täglicher Dosierung etwas aktiver. Als maximal tolerierte Dosis (MTD) erwiesen sich 4 mg/kg/Tag.

Tabelle III

Verbindung TE-6 wurde bei Lewis Lungenkarzinom zusammen mit einem zweiten Versuch mit TE-5 getestet. TE-6 zeigte auffallende Antitumorwirkung bei 8 und 4 mg/kg/Tag und bei diesen Dosen ergaben sich 9/12 Langzeitüberlebende.

Tabelle IV

Die Verbindungen TE-5 und TE-6 wurden im Vergleich zu CCNU und BCNU bei Leukämie gemäß L-1210 getestet. Bezüglich TE-5 wurde angenommen, dass die Dosis von 32 mg/kg/Tag und möglicherweise 16 mg/kg/Tag im toxischen Bereich lag. Bei dem verwendeten täglichen Dosierungsschema zeigte sich TE-6 gegenüber TE-5, CCNU und BCNU überlegen.

Tabelle V

TE-5, TE-6 und TE-7 wurden im Vergleich zu BCNU bei Leukämie gemäß L-1210 getestet. Die minimale wirksame Dosis (MED) war bei TE-7 am geringsten und die optimale Dosis von 16 mg/kg/Tag ergab vergleichbare Ergebnisse zu TE-6, TE-7 und BCNU. TE-5 war etwas weniger aktiv.

Tabelle VI

TE-6 und TE-7 wurden bei einem Versuch gegen Lewis-Lungenkarzinom mit CCNU verglichen. TE-7 erschien überlegen, da 20/83 (87%) der Tiere, die mit Dosen von 8 bis 1 mg/kg/Tag behandelt wurden, überlebten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben einen weiten Wirkungsbereich gegen verschiedene experimentell verursachte Tumorsysteme, beispielsweise lymphatische Leukämie gemäß P-388, Lewis Lungenkarzinom und Leukämie gemäß L-1210. Sie können entweder allein oder in Kombination mit anderen Antitumormitteln verabreicht werden. Sie werden im allgemeinen parenteral in Form von pharmazeutischen Mitteln verabreicht, beispielsweise Mischungen des Wirkstoffes mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Ein Vorschlag für die Dosierung beim Menschen ist 6 bis 24 mg/M[hoch]2/Tag, intravenös während bis zu 10 Tagen für jeden Behandlungszeitraum verabreicht. Diese Werte sind nur beispielhaft und der behandelnde Arzt wird letztendlich die geeignete Dosis auf der Grundlage von Faktoren wie Alter, Gewicht, Schwere des Falles und Art der Symptome und des speziell zu verabreichenden Mittels bestimmen.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Amberlite® IR-120 ist ein stark saurer Kationenaustauscher mit einer Styrol-Divinylbenzol-Matrix und wird von Rohm and Haas, Washington Square, Philadelphia, Pa. hergestellt. Amberlite® IRA-400 ist ein stark basischer Anionenaustauscher mit einer Styrol-Divinylbenzol-Matrix und wird ebenfalls von Rohm und Haas hergestellt.

Beispiel 1

(1,4/2,3,5)-5-[3-(Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol (TE-5)

A) (1,4/2,3,5)-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentanterol (1,0 g) hergestellt gemäß Bull. Chem. Soc. Japan, 44, 2222 (1971) löst man in 20 ml eiskaltem Wasser und gibt 0,84 ml 2-Chloräthylisocyanat zu der Lösung, während man mit Eis kühlt und mechanisch rührt. Nach zwei Stunden zeigt sich bei Dünnschicht-chromatographie in 50%igem wässrigem Äthanol als Lösungsmittelsystem, dass die Reaktionsmischung kein Ausgangsmaterial mehr enthält. Man engt die Lösung bei verringertem Druck ein und löst den Rückstand in 3,0 ml Methanol. Die methanolische Lösung stellt man in einen Kühlschrank, wobei man 0,56 g Produkt erhält. Aus der Mutterlage erhält man weitere 0,20 g Produkt. Umkristallisation aus Äthanol ergibt 0,53 g (31% Ausbeute) an (1,4/2,3,5)-[3-(2-Chloräthyl)-ureido]-1,2,3,4-Cyclopentantetrol, Fp. 126 bis 129°C.

Analyse C[tief]8H[tief]15N[tief]2O[tief]5Cl:

berechnet: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92%

gefunden: C 37,38 H 5,85 N 10,77 Cl 13,62%

B) Das Ureido-Zwischenprodukt aus Teil A) (329 mg) löst man in 5,5 ml 99%iger Ameisensäure und gibt 268 mg Natriumnitrit zu der Lösung, wobei man mit Eis kühlt und rührt. Nach einer Stunde gibt man eiskaltes Wasser zu der Lösung, worauf diese mit Amberlite IR-120 (H[hoch]+) entionisiert und bei verringertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und erneut eingedampft. Dies wird mehrmals wiederholt, um die Ameisensäure zu entfernen. Man löst den Rückstand in absolutem Äthanol und gibt Äther zu, bis die Lösung leicht trüb ist. Man stellt die Mischung in einen Kühlschrank, wobei man 148 mg (40% Ausbeute) des in der Überschrift genannten Produkts erhält, Fp. 110 - 113°C (Zers.).

Analyse C[tief]8H[tief]14N[tief]3O[tief]6Cl:

berechnet: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50%

gefunden: C 32,11 H 4,57 N 13,85 Cl 13,19%

Beispiel 2

(1,2,3,4/5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol (TE-6)

A) Tetra-O-acetyl-(1,2,3,4/5)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol (2,14 g), hergestellt gemäß J. Org. Chem., 38, 3691 (1973) kocht man in 50 ml 6n HCl 2 Stunden am Rückfluß und engt dann bei verringertem Druck ein. Man löst den Rückstand in Wasser und gibt die Lösung durch eine Kolonne Amberlite IRA-400 (OH[hoch]-). Das Eluat wird bei verringertem Druck eingedampft, wobei man 0,90 g (1,2,3,4/5)-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol als blaß gelben Sirup erhält.

B) Man löst das Produkt aus Teil A (0,93 g) in 17,5 ml eiskaltem Wasser und gibt 1,05 ml 2-Chloräthylisocyanat zu, wobei man mit Eis kühlt und rührt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat bei verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 636 mg (42% Ausbeute) (1,2,3,4/5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-ureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol erhält, Fp. 124 - 128°C.

Analyse C[tief]8H[tief]15N[tief]2O[tief]5Cl:

berechnet: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92%

gefunden: C 37,48 H 5,76 N 10,89 Cl 13,19%

C) Die Verbindung aus Teil B (575 mg) löst man in 10 ml 99%iger Ameisensäure und gibt 467 mg Natriumnitrit zu, wobei man mit Eis kühlt und rührt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 1, Teil B, beschrieben weiter aufbereitet, wobei man einen Sirup erhält. Man löst den Sirup in einem kleinen Volumen Äthanol und stellt die Lösung in einen Kühlschrank, wodurch man 290 mg (45% Ausbeute) des in der Überschrift genannten Produkts erhält, Fp. 109°C, (Zers.).

Analyse C[tief]8H[tief]14N[tief]3O[tief]6Cl:

berechnet: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50%

gefunden: C 34,82 H 5,08 N 14,13 Cl 11,94%

Beispiel 3

DL-(1,2,4/3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol (TE-7)

A) DL-(1,2,4/3,5)-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol (1,81 g) hergestellt wie in Bull. Chem. Soc. Japan, 46, 2562 (1973) beschrieben, löst man in 34 ml eiskaltem Wasser und gibt 2,04 ml 2-Chloräthylisocyanat zu der Lösung, während man mit Eis kühlt und rührt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat wird bei verringertem Druck eingedampft, wobei man einen kristallinen Rückstand erhält. Umkristallisation aus Methanol ergibt 1,90 g (62%ige Ausbeute) an DL-(1,2,4/3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-ureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol, Fp. 127 - 129°C.

Analyse C[tief]8H[tief]15N[tief]2O[tief]5Cl:

berechnet: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92%

gefunden: C 37,85 H 5,84 N 11,01 Cl 14,07%

B) Das Produkt aus Stufe A (776 mg) löst man in 14 ml 99%iger Ameisensäure und gibt 641 mg Natriumnitrit zu der Lösung, wobei man mit Eis kühlt und rührt. Die Lösung wird dann wie in Beispiel 1, Stufe B beschrieben weiterverarbeitet, wobei sich ein kristalliner Rückstand ergibt. Der Rückstand wird mit Äthanol digeriert, wobei sich 565 mg (66% Ausbeute) an DL-(1,2,4/3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol ergeben, Fp. 129 - 131°C (Zersetzung).

Analyse C[tief]8H[tief]14N[tief]3O[tief]6Cl:

berechnet: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50%

gefunden: C 33,64 H 4,88 N 15,00 Cl 12,28%

Beispiel 4

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 und verwendet anstelle von Tetra-O-acetyl-(1,2,3,4/5)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol eine äquimolare Menge der folgenden Ausgangsmaterialien:

Tetra-O-acetyl-DL-(1,2,3,5/4)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,

Tetra-O-acetyl-(1,4,5/2,3)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,

Tetra-O-acetyl-DL-(1,3,5/2,4)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,

Tetra-O-acetyl-DL-(1,2,4,5/3)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,

Tetra-O-acetyl-(1,2,3,4,5/0)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,

Tetra-O-acetyl-DL-(1,2,3/4,5)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,

Tetra-O-acetyl-DL-(1,2,5/3,4)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,

so erhält man jeweils die folgenden Produkte

DL-(1,2,3,5/4)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol,

(1,4,5/2,3)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol,

DL-(1,3,5/2,4)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol,

DL-(1,2,4,5/3)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol,

(1,2,3,4,5/0)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol,

DL-(1,2,3/4,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol und

DL-(1,2,5/3,4)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol.

Die obengenannten Ausgangsmaterialien sind in der Literatur beschrieben, beispielsweise in J. Org. Chem. 31: 4154 (1966), Bull. Chem. Soc. Japan 44: 2222-2225 (1971) und J. Org. Chem. 38 (21): 3691 - 3696 (1973).

Claims

1. Nitroharnstoffe der Formel I:

(I)

worin R eine 2',3',4',5'-Tetrahydroxycyclopentylgruppe bedeutet.

2. (1,4,/2,3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol.

3. (1,2,3,4/5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol.

4. DL-(1,2,4/3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man, jeweils in an sich bekannter Weise,

a) ein 5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol mit 2-Chloräthyl-isocyanat in Wasser, einem (niedermolekularen) Alkohol oder einer Mischung davon bei einer Temperatur von etwa -20°C bis etwa 100°C zu einer Ureido-Zwischenverbindung der Formel worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,

kondensiert und

b) die erhaltene Ureido-Zwischenverbindung in einem wässrigen Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von -20°C bis etwa 50°C nitrosiert.

6. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in einem üblichen pharmazeutischen Träger und/oder Verdünnungsmittel.