SU849999A3 - Способ получени водорастворимых производ-НыХ НиТРОзОМОчЕВиНы - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Изобретение относитс  к способу получени  водорастворимых производных нитрозомочевины, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретени  - получение новых полезных соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм, синтезом последних, осно- . ванным на известной реакции получени  производных мочевины fl, с последующим их нитрозированием. Поставленна  цель достигаетс  тем что согласно способу получени  водорастворимых производных нитрозомочевины общей формулы О R-NH0-N-&H,jCH,ce, 1 где R - 21 , 3 , 4 , 5 -тетраоксицикло пентнленова  группа, 5-а1Мино-1,2,3,4-циклопентантетрол подвергают взаимо (действию с 2-хлорэтилизоциадатом в водной среде при температуре от -10 , после чего полученный уреид общей формулы

О R-NH-C-K-cH,CH2Ce,

н НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ

Claims (1)

1. б) 1,2,3,4/5-5-амино-1,2,3,4-ЦикЗб ,лопентантетрол где R имеет вышеуказанное значение, подвергают нитрозированию в среде муравьиной кислоты при температуре -10 и -f-10 c. Известны исходные материалы - 5-амино-1,2,3,4-циклопентантетрол или его пентаацетильные производные. Дес ть возможных стереонаомеров приведены ниже вместе с номенклатурой, используемой Дл  различных изомерных форм. Положение и конфигураци  гидроксильных заместителей указываетс  лини ми, показанными ниже и выше плоскости кольцевой систе№) циклопентила . а) 1,2,3,4,5/0-5-амино-1,2,3,4циклопентантетрол Vj/MHi О в) 1,4,5/2,3-циклопентантетр / г) 1,4/2,3,5лопентантетрол д) 1,2,3,5/4 лопентантетрол е) 1,2,4,5/3 лопентантетрол О ж) 1,.2,3/4,5 лопентантетрол з) 1, 2,4/3,5 лопентантетрол и) 1,2,5/3,4 лопентантетрол Vк ) 1,3,5/2,4 лопвнтантет рол изомеры а-г представл ют собой мезо-формы, в то врем  как изомеры д-к - рацемические диастереоизомеры, из которых приведен только один энантиомер . Способ включает соединени  формулы I, полученные из меэо-исходных материалов, описываемых формулами а-г, рацемических изомеров, описывае1уых формулами д-к, и расщепленные эпимеры изомеров д-к. Стадию конденсации описанной реакции провод т в системе инертных растворителей . Примерами подход щих инертных растворителей  вл ютс  вода, (низшие ) алканолы, такие как метанол, этанол, пропанол или бутанол, смесь воды с (низшими) алканалами, такие как водный метанол, водный этанол и т.д. и инертные органические растворители , такие как диоксан. Рекомендуемьили системами растворителей  вл ютс  такие системы, которые содержат воду или водные (низшие) алканолы , например 50%-ный этанол. Реакцию конденсации можно вести в широком интервале температур, например в пределах от примерно -20 до + , но предпочтительно, эту реакцию ведут при температуре около при перемешивании . Стадию нитрозйровани  провод т в соответствии с обычными способами Так, уреидное производное - полупродукт 1t может взаимодействовать в водной системе растворителей с азотистой кислотой или ее источником, например, при ее образовании на месте из соединени  - нитрита или его источника, такого как нитрит натри , нитрит кали  или амилнитрит или трехокись азота и водной органической кислоты, такой как муравьина  кислота , уксусна  кислота, пропионова  кислота или сол на  кислота Температура реакции н трозировани  может находитьс в интервале между примерно от -20 до , но предпочтительно , она находитс  около . Пример 1., (1,4/2,3,5)-5-Сз-Xлopэтнл-3-нитpoзoypeидoJ-l 2,3,4-циклопентантетрол /ТЕ-5У . Д. (1,4/2,3,5)-5-Амино-1,2,3,4-циклопентантатрол (1,0 г) раствор ют в лед ной воде (20 кп) и к раствору при охлаждении льдом и механическом перемешивании прибавл ют 2-хлор-этилизоцианат (0,84 мл). После 2 ч в реакционной смеси не замечаетс  присутстви  исходного материала, что .контролируетс  методом тонкослойной хроматографии в 50%-ном водном этаноле , используемом в качестве системы растворителей. Раствор выпаривают при пониженном давлении и остаток раствор ют в метаноле (3,0,мл). Метанольныа раствор помещают в холодильник , где в результате осаждени  получают 0,56 г продукта. Из маточного раствора получают вторую порцию продукта (0,20 г). После перекрист лизации из этанола получают 0,53 г (выход 31%) (1,4/2,3,5)(2-хлорэтил )урендо -1,2,3,4-циклопен тантетрола, плав щегос  при 126 1290с . Найдено,%: С 37, 38, Н 5,85, N 10,77,- С& 13,62. CgH gNjOgCg О алчислено,% с 37,73, Н 5,94, N 11,0, .се 13,92. В. Полученный урёид части А(329м раствор ют в 99«-ной муравьиной кислоте (5,5 мл) и к раствору при охлаждении льдом в интервале темпе ратуре от -10 до и перемешивании прибавл ют нитрит натри  (268 мг). После 1 ч к раствору прибавл ют лед ную воду, затем раствор деионизируют на амберлите 1R-120 (в Н -форме) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворйют в метаноле и снова выпаривают. Эту обработку повтор ют несколько раз дл  удалени  муравьиной кислоты. Ос таток раствор ют в абсолютном этано ле и прибавл ют диэтиловьай эфир до слабого помутнени  рартвора. Смеси дают осадитьс  в холодильнике и пол чают 148 мг (выход 40%) продукта, иазвание которого указано в заглави плав щегос  при ИО-ИЗ-С (с разложением )-, Найдено,%: С 32,11, Н 4,57, N 13,85, CZ 13,19. CgH, N30 се Вычислено,%: С 33,87, Н 4,98, N 14,81, С 12,50. (1,2,3,4/5-СЗПример 2. - (2-Хлорэтил)-3-нитрозоуреидо -1,2, 3,4-циклопентантетрол /ТЕ-б/. А, Тетра-0-ацетил-(1,2,3,4/5)-4-ацетамидо-1 ,2,3,4-циклопентантетро ( 2,14 г) нагревают в среде б N сол  ной кислоты (50 мл) при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 2 ч и после этого выпариваю при пониженном да.влении. Остаток раствор ют в воде и раствор пропуск ют через колонку амберлита 1RA-400 (в ОН -форме). Выход щий раствор вы паривают при пониженном давлении дл получени  0,90 г (1,2,3,4/5)-5-амин -1,2,3,4-циклопентантетрола в виде светло-желтого сиропа. в. Продукт, получение которого описано в части А (0,93 г), раствор ют в лед ной воде (17,5 мл) и к раствору при охлаждении льдом в инте вале температур от -10 до +10°С и ме ханическом перемешивании пр.ибавл гот 2-хлорэтилизоцианат (1,05 мл). После 2 ч реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизоклвают из метанола дл  получени  636 м ( выход 42%) (1,2,3,4/5)(2-хлорэтил )-уреидо -1,2,3,4-циклоп нгантетрола , плав щегос  при 124 - 28°С. Найдено.%: С 37.48, Н 5,76, N 10,89, С«13,19. С0Н 5 NjOgCe алчйслено,%: С 37,73, Н 5,94, N 11,00, СЪ 13,92. С. Соединение, получение которого описано в части В (585 мг), раствор ют в 99%-ной муравьиной кислоте (10 мл) и к раствору при охлгикдении льдом и перемешивании прибавл ют нитрит натри  (467 мг). Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1 (часть В) , дл . получени  сиропа. Сироп -раствор ют в небольшом объеме этанола и раствор помещают в холодильник дл  осаждени  продукта в количестве 290 мг (выход 45%), плавл щегос  при (с разложением ) . Найдено,%: С 34,82, Н 5,08, N 14,13, Cfl 1-94. Вычислено,%: С 33,87, Н 4,98, 14,81, се 12,50. Пример 3. D,L-(l,2,4/3,5) (2-Хлорэтил)-З-нитрозоузеидр -1 ,2, 3,4-циклопентантетрол /ТЕ-7/ ., А. 0,1-(1,2,4/3,5)-5-Амино-1,2, 3,4-циклопентантетрол (1,81 г)раствор ют в лед ной воде (34 мл) и к раствору при охлаждении льдом и перемешивании прибавл ют 2-хлорэтилизоцианат (2,04 мл). После 2 ч реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении дл  получени  кристаллического остатка. После перекристаллизации из метанола получают 1,90 г (выход 62%) D,L(1,2, . 4/3,5)(2-хлорэтил)-уреидо -1 ,2,3,4-циклопентантетрола, плавл егос  при 127-129с. Найдено,%: С 37,85, Н 5,84, 11,01, се 14,07. CgH,5 l yOsCe Н 5,94, Вычислено,%: с 37,73, N 11,00, СЬ 13,92. В. Продукт, получение которого писано в части А (776 мг), раство ют в 99%-ной муравьиной кислоте (14 мл) и к раствору при охлаждении ьдом в интервале температур от -10 о и перемешивании прибавл ют атрит натри  (641 мг). Раствор обрабатывают, как описано примере 1 (часть В), дл  получени  ристаллического остатка. Остаток егерируют с этанолом дл  получени  65 мг (выход 66%). D.L-(l,2,4/3,5)5-13- (2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо1 ,2,.3,4-циклопентантетрола,. плав егос  при 129-131 С (с разложением) Вычислено,%: С 33,87, Н , 14,81, се 12,50. СдН Предлагаемые соединени  обладают ироким интервёшом эффективности проив различных экспериментальных сиетем опухолей, например лимфатической лейкамии-Р-388, карциономы легкого Льюиса и лейкемии L,-1210. Их можно вводить как в отдельности, так и в комбинации с другими противоопухоле выми агентами..Обычно их ввод т парэнтерально , в форме фармацевтических препаратов, например смесей активных агентов с подход щими фармацевтическими носител ми или разбави тел ми. Предполагаема  доза дл  человека сос авл ет от 6 до 24 мг/м в день и вводитс  внутривенно в течение периода времени вплоть до 10 дн при каждом курсе лечени . Формула изобретени  Способ получени  водорастворимых производных нитрозомочевины общей формулы 1 О . . R-NH-C-VI-CH-GH се I где R - 2 ,3 ,4 ,5 -тетраоксициклопентиленова  группа, отличающийс  тем, что 5-амино-1,2,3,4-циклопентантетрол подвергают взаимодействию с 2-хлорэтилизоцианатрм в , водной среде при температуре от -10 до , после чего полученный уреид общей формулы II R - КН - с-NH - CHjCHjCe 1де R имеет вышеуказанное значение, подвергают нитрозированию в среде муравьиной кислоты при температуре, от -10 до +10с. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1- Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М., Хими , 1968, с. 393.