DE2844292A1 - Pyrrolobenzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von tumorerkrankungen - Google Patents

Pyrrolobenzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von tumorerkrankungen

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DE2844292A1 DE2844292A DE2844292A DE2844292A1 DE 2844292 A1 DE2844292 A1 DE 2844292A1 DE 2844292 A DE2844292 A DE 2844292A DE 2844292 A DE2844292 A DE 2844292A DE 2844292 A1 DE2844292 A1 DE 2844292A1
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Yoshio Kagitani
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Description

Die Erfindung betrifft Perhydro-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-one, die eine wertvolle Antitumoraktivität aufweisen. Ferner betrifft die Erfindung Perhydro-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5,11-dione, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erstgenannten Produkte darstellen. Schließlich betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen sowie die Verwendung der Endprodukte zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
In der US-PS 3 361 742 und in J. Am. Chem. Soc., Bd. 87 (1965), S. 5791 bis 5793 ist 5,10,11,11a-Tetrahydro-9,11-dihydroxy-8-methyl-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-2-acrylamid der Formel
und ein Verfahren zu seiner Herstellung durch Züchtung von einigen Stämmen der Gattung Streptomyces beschrieben. Diese Verbindung ist gegen Tumoren und Bakterien wirksam.
Nachteilig an dieser Verbindung ist jedoch, dass sie auf biosynthetischem Wege hergestellt wird und somit bei ihrer Herstellung eine Reihe von Schwierigkeiten auftreten.
Aufgabe der Erfindung ist es, Derivate der vorgenannten Verbindung mit hoher Antitumoraktivität zur Verfügung zu stellen, die sich chemisch synthetisieren lassen.
Erfindungsgemäß werden Hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-one der allgemeinen Formel I
(I)
zur Verfügung gestellt, in der R[tief]1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest, R[tief]2 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenyl-(nieder-alkyl)-rest und R[tief]3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet.
Ferner werden erfindungsgemäß Tetrahydro-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-one der allgemeinen Formel II
(II)
in der R[tief]1 und R[tief]3 die vorstehende Bedeutung haben, zur Verfügung gestellt.
Schließlich werden erfindungsgemäß Hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5,11-dione der allgemeinen Formel III
(III)
in der R[tief]1 die vorstehende Bedeutung hat, zur Verfügung gestellt. Die letztgenannten Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II verwendet werden. Nachstehend sind spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt:
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-11-methoxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-11-äthoxy-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-11-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-8,11-dimethoxy-9-hydroxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9,11-dihydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9,11-dihydroxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9,11-dihydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-methoxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-äthoxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-hydroxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-11-äthoxy-9-hydroxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-äthoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-8,11-dimethoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-11-äthoxy-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on und
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-äthoxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel II sind:
2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on,
2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on und
2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
Nachstehend sind Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel III aufgeführt:
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5,11-dion,
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5,11-dion und
2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5,11-dion.
Die Hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5,11-dione der allgemeinen Formel III, das heißt die Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, lassen sich herstellen, indem man eine Nitrohydroxybenzoesäure der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der R[tief]1 die vorstehende Bedeutung hat und einen L-Prolinester der allgemeinen Formel V
(V)
in der R[tief]4 einen niederen Alkylrest, wie eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, einer Kondensationsreaktion in einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol, unterwirft, indem man die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, eine halbe bis 2 Stunden bei 0 bis 5°C und anschließend eine halbe bis 2 Stunden bei 5 bis 35°C rührt. Das erhaltene, substituierte Nitrobenzoylpyrrolidin der allgemeinen Formel VI,
(VI) in der R[tief]1 und R[tief]4 die vorstehende Bedeutung haben, wird bei Normaltemperatur (5 bis 35°C) unter Normaldruck in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, unter Verwendung eines Platinkatalysators, wie Platinoxid oder Platinmohr, eines Palladiumkatalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladiummohr, oder eines anderen Metallkatalysators, wie Nickel, Kupfer oder Zink, reduziert. Das erhaltene substituierte Aminobenzoylpyrrolidin der allgemeinen Formel VII
(VII)
in der R[tief]1 und R[tief]4 die vorstehende Bedeutung haben, wird schließlich einer Ringschlussreaktion unterworfen, indem sie eine halbe bis 2 Stunden in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, erhitzt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[tief]3 ein Wasserstoffatom bedeutet, das heißt Verbindungen der allgemeinen Formel I'
(I')
lassen sich herstellen, indem man ein Hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5,11-dion der allgemeinen Formel
III mit einem Benzaldehyddialkylacetal der allgemeinen Formel in der R[tief]5 einen niederen Alkylrest, wie die Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet, 1 bis 3 Stunden unter einem Stickstoffstrom bei 190 bis 200°C umsetzt. Das erhaltene Benzalderivat der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in der R[tief]1 die vorstehende Bedeutung hat, wird mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid, bei Temperaturen von -50 bis 5°C reduziert. Das erhaltene Carbinolamin der allgemeinen Formel IX
(IX) in der R[tief]1 die vorstehende Bedeutung hat, wird sodann mit einer verdünnten alkoholischen Lösung einer Säure bei Temperaturen von 15 bis 25°C hydrolysiert. Das Hydrolysat wird in Wasser oder Alkohol der allgemeinen Formel X
R[tief]2-OH
in der R[tief]2 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenyl-(nieder-alkyl)-rest bedeutet, gelöst, und die Lösung wird eine halbe bis 1 Stunde erhitzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[tief]3 einen Acylrest bedeutet, das heißt Verbindungen der allgemeinen Formel I"
(I")
in der R[tief]1 und R[tief]2 die vorstehende Bedeutung haben und Ac einen Acylrest darstellt, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[tief]3 ein Wasserstoffatom bedeutet, das heißt eine Verbindung der allgemeinen Formel I', mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel
Ac-O-Ac
in der Ac die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin, bei Temperaturen von 0 bis 5°C unter einem Stickstoffstrom acyliert.
Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
in der R[tief]1 die vorstehende Bedeutung hat und R[tief]3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einem nicht-alkoholischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Benzol oder Chloroform erhitzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Wasser oder Alkohol der allgemeinen Formel R[tief]2-OH, in der R[tief]2 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenyl-(nieder-alkyl)-rest bedeutet, wie Wasser oder Methanol, in Gegenwart oder Abwesenheit des vorstehend erwähnten nicht-alkoholischen Lösungsmittels vermischt und das Gemisch 1 bis 5 Stunden bei 5 bis 35°C und sodann 1 bis 3 Tage bei -10 bis -30°C stehenlässt. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R[tief]3 einen Acylrest bedeutet, lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R[tief]3 ein Wasserstoffatom bedeutet, auf die vorstehend beschriebene Weise acyliert.
Nachstehend sind pharmakologische Daten über die Antitumoraktivität und die akute Toxizität der Verbindungen der Erfindung zusammengestellt.
Antitumoraktivität
Es werden Gruppen von jeweils 10 männlichen CDF[tief]1-Mäusen mit einem Körpergewicht von 18 bis 20 g gebildet. Die Tiere werden jeweils mit 2 x 10[hoch]5 Leukämie P388-Zellen inokuliert. 24 Stunden nach der Inokulation wird eine bestimmt Dosis der zu prüfenden Verbindung intraperitoneal verabfolgt. Diese Verabfolgung wird an 6 folgenden Tagen wiederholt. Die Anzahl der an den einzelnen Tagen noch lebenden Tiere wird bestimmt.
Die Überlebenszeit der Tiere wird ausgedrückt als durchschnittliche Überlebenszeit in Tagen. Die Lebensverlängerung, die die Wirkung der zu prüfenden Verbindung erläutert, wird gemäß folgender Gleichung berechnet:
Lebensverlängerung (%) = durchschnittliche Überlebenszeit in Tagen bei der behandelten Gruppe : durchschnittliche Überlebenszeit in Tagen bei der Kontrollgruppe (unbehandelte Gruppe) x 100
Akute Toxizität
Die LD[tief]50-Werte der Verbindungen der Erfindung werden unter Verwendung von jeweils 5 männlichen Mäusen pro Gruppe vom DD-Stamm mit einem Körpergewicht von 18 bis 20 g bestimmt. Die zu prüfende Verbindung wird jeweils in physiologischer Natriumchloridlösung, die 1 Prozent Dimethylsulfoxid enthält, gelöst. Die Lösung wird den Tieren intraperitoneal verabfolgt. Die angewendeten Dosen sind 20, 16,7, 13,9, 11,6 und 9,6 mg/kg. 1 Woche nach der Verabfolgung wird der LD[tief]50-Wert bestimmt.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in den nachstehenden Tabellen I (Verbindungen der allgemeinen Formel I) und II (Verbindungen der allgemeinen Formel II) zusammengestellt.
Tabelle I
Tabelle I (Forts.)
Tabelle II
Die vorstehenden Untersuchungen zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung bei Dosen von nur 2,5 mg/kg eine Antitumorwirkung und bei Dosen von 5 mg/kg eine sehr ausgeprägte Antitumorwirkung zeigen. Die LD[tief]50-Werte der Verbindungen der Erfindung liegen bei etwa 12 bis 14 mg/kg.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
16,5 g L-Prolinmethylester und 27,2 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid werden allmählich zu einer eisgekühlten und konstant gerührten Lösung von 25,2 g 3-Hydroxy-2-nitro-p-toluylsäure in einem Gemisch aus 480 ml Dichlormethan und 43 ml N,N'-Dimethylformamid gegeben. Das gesamte Gewicht wird 1 Stunde unter Eiskühlung und sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10-prozentiger wässriger Salzsäure, 5-prozentiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 5-prozentiger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Phase mit der 5-prozentigen wässrigen Natriumcarbonatlösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 50-prozentigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 32,7 g 1-(3-Hydroxy-2-nitro-p-toluyl)-L-prolinmethylester in Form von gelbgefärbten, prismatischen Kristallen vom F. 111 bis 113,5°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1: 3250 (OH), 1740, 1630 (C=O).
6,3 g des 1-(3-Hydroxy-2-nitro-p-toluyl)-L-prolinmethylesters werden in 120 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 300 mg Platinoxid versetzt. Der Ester wird katalytisch reduziert, indem man in die Lösung Wasserstoff bei Normaldruck einleitet. Der Katalysator wird aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Xylol suspendiert und 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Das abgeschiedene kristalline Produkt wird abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol unter Verwendung einer geringen Menge an Aktivkohle erhält man 4,0 g 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5,11-dion (allgemeine Formel III) in Form von farblosen nadelähnlichen Kristallen vom F. 281,5 bis 284°C.
C[tief]13H[tief]14N[tief]2O[tief]3: C H N
ber.: 63,40 5,73 11,38
gef.: 63,46 5,73 11,37
NMR-Spektrum (D[tief]6-DMSO):
1,76 - 1,98 (2H, m),
2,27 (3H, s),
3,28 - 3,70 (4H, m),
4,06 (1H, AB-q),
7,00 (1H, d),
7,23 (1H, d),
9,10 - 9,40 (2H, breit).
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3360 (OH, NH), 1695, 1600 (C=O).
Beispiel 2
12,9 g L-Prolinmethylester und 21,0 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid werden allmählich zu einer eisgekühlten und konstant gerührten Lösung von 18,3 g 3-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure in einem Gemisch aus 360 ml Dichlormethan und 30 ml N,N'-Dimethylformamid gegeben. Sodann wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 24,2 g 1-(3-Hydroxy-2-nitrobenzoyl)-L-prolinmethylester in Form von gelbgefärbten nadelähnlichen Kristallen vom F. 114 bis 116°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3230 (OH), 1740, 1640 (C=O).
Anschließend werden 6,0 g 1-(3-Hydroxy-2-nitrobenzoyl)-L-prolinmethylester gemäß Beispiel 1 behandelt. Man erhält 3,8 g 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5,11-dion in Form von farblosen, nadelähnlichen Kristallen vom F. 280 bis 282,5°C.
C[tief]12H[tief]12N[tief]2O[tief]3: C H N
ber.: 62,06 5,21 12,06
gef.: 61,97 5,20 12,12
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3350 (OH, NH), 1690, 1600 (C=O).
Beispiel 3
6,5 g L-Prolinmethylester und 10,5 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid werden allmählich unter Eiskühlung und konstantem Rühren zu einer Lösung von 10,7 g 3-Hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoesäure in einem Gemisch aus 180 ml Dichlormethan und 15 ml N,N'-Dimethylformamid gegeben. Sodann wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 12 g 1-(3-Hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoyl)-L-prolinmethylester in Form von gelbgefärbten, prismatischen Kristallen vom F. 108 bis 110°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3240 (OH), 1740, 1630 (C=O).
Sodann werden 2,0 g 1-(3-Hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoyl)-L-prolinmethylester gemäß Beispiel 1 behandelt. Man erhält 1,3 g 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5,11-dion in Form von farblosen, nadelähnlichen Kristallen vom F. 275 bis 277,5°C.
C[tief]13H[tief]14N[tief]2O[tief]4: C H N
ber.: 59,54 5,38 10,68
gef.: 59,66 5,35 10,61
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3350 (OH, NH), 1695, 1600 (C=O).
Beispiel 4
2,0 g 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5,11-dion werden mit 300 ml Benzaldehyddimethylacetal vermischt und 2 Stunden unter Rühren unter einem Stickstoffstrom auf 190 bis 200°C erwärmt. Das flüssige Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei 130 bis 150°C eingeengt. Das Konzentrat wird in einer geringen Menge Chloroform gelöst, auf eine mit Kieselgel gepackte Säule gegeben und mit Diäthyläther eluiert. Man erhält 2,4 g 6,8,9,10,10a,11-Hexahydro-3-methyl-1-phenyl-1H-oxazolo[5,4,3-jk]pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-6,11-dion in Form von farblosen Kristallen. Nach Umkristallisation des erhaltenen Produkts aus Diäthyläther erhält man farblose, nadelähnliche Kristalle vom F. 158,5 bis 162,5°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
1690, 1630 (C=O).
Sodann werden 1,43 g 6,8,9,10,10a,11-Hexahydro-3-methyl-1-phenyl-1H-oxazolo[5,4,3-jk]pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-6,11-dion in 110 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 0 bis 5°C gekühlt und langsam unter Rühren mit 820 mg Natriumborhydrid versetzt. Das gesamte Gemisch wird 2 ½ Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 800 ml Essigsäureäthylester und 500 ml Wasser versetzt. Die Essigsäureäthylesterphase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die beiden Essigsäureäthylesterphasen werden vereinigt, ge- trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird in 375 ml eines 2 : 1-Gemisches aus Methanol und 0,01 n Salzsäure gelöst und 3 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur hydrolysiert. Das flüssige Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen und sodann unter vermindertem Druck bei Temperaturen von nicht über 40°C eingedampft. Das Konzentrat wird in 50 ml Methanol gelöst und 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 40°C oder darunter eingedampft. Das Konzentrat wird in 4 ml heißem Methanol gelöst, auf -20°C gekühlt und 3 Tage bei dieser Temperatur stehengelassen. Man erhält 0,35 g 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-11-methoxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von farblosen Kristallen. Nach Umkristallisation des Produkts aus Methanol erhält man farblose, nadelähnliche Kristalle vom F. 152,5 bis 155,5°C.
C[tief]14H[tief]18N[tief]2O[tief]3: C H N
ber.: 64,11 6,92 10,68
gef.: 63,92 6,92 10,69
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3150 (OH, NH), 1600 (C=O), 1190, 1070 (C-O),
NMR-Spektrum (D[tief]6-DMSO):
1,80 - 2,20 (4H, m),
2,20 (3H, S),
3,18 (3H, S),
3,20 - 4,00 (4H, m),
7,16 (1H, d),
7,20 (1H, d),
7,70 (1H, d),
8,65 (1H, b).
Beispiel 5
1,8 g 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5,11-dion werden gemäß Beispiel 4 behandelt. Man erhält 2,2 g 6,8,9,10,10a,11-Hexahydro-1-phenyl-1H-oxazolo[5,4,3-jk]pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-6,11-dion in Form von farblosen Kristallen. Nach Umkristallisation des Produkts aus Diäthyläther erhält man farblose, nadelähnliche Kristalle vom F. 160,5 bis 163°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
1680, 1630 (C=O).
Sodann werden 1,5 g 6,8,9,10,10a,11-Hexahydro-1-phenyl-1H-oxazolo[5,4,3-jk]pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-6,11-dion gemäß Beispiel 4 behandelt. Man erhält 0,3 g 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-11-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von farblosen, nadelähnlichen Kristallen vom F. 150 bis 153°C.
C[tief]13H[tief]16N[tief]2O[tief]3: C H N
ber.: 62,89 6,50 11,28
gef.: 62,65 6,48 11,42
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3150 (OH, NH), 1600 (C=O), 1200, 1080 (C-O).
NMR-Spektrum (D[tief]6-DMSO):
1,80 - 2,25 (4H, m),
3,18 (3H, S),
3,25 - 4,05 (4H, m),
6,95 (1H, AB-q),
7,16 (1H, AB-q),
7,18 (1H, AB-q),
7,72 (1H, d),
8,65 (1H, b).
Beispiel 6
1,0 g 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5,11-dion wird gemäß Beispiel 4 behandelt. Man erhält 1,1 g 6,8,9,10,10a,11-Hexahydro-3-methoxy-1-phenyl-1H-oxazolo[5,4,3-jk]pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-6,11-dion in Form von farblosen Kristallen. Nach Umkristallisation des Produkts aus Diäthyläther erhält man farblose, nadelähnliche Kristalle vom F. 157 bis 160,5°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
1690, 1630 (C=O).
Sodann werden 1,0 g 6,8,9,10,10a,11-Hexahydro-3-methoxy-1-phenyl-1H-oxazolo[5,4,3-jk]pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-6,11-dion gemäß Beispiel 4 behandelt. Man erhält 0,2 g 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-8,11-dimethoxy-9-hydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on als farblose, nadelähnliche Kristalle vom F. 154 bis 156°C.
C[tief]14H[tief]18N[tief]2O[tief]4: C H N
ber.: 60,42 6,52 10,07
gef.: 60,26 6,51 10,25
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3200 (OH, NH), 1600 (C=O), 1210, 1070 (C-O).
NMR-Spektrum (D[tief]6-DMSO):
1,80 - 2,20 (4H, m),
3,18 (3H, S),
3,80 (3H, S),
3,20 - 4,05 (4H, m),
7,16 (1H, d),
7,20 (1H, d),
7,74 (1H, d),
8,66 (1H, b).
Beispiel 7
350 mg 6,8,9,10,10a,11-Hexahydro-3-methyl-1-phenyl-1H-oxazolo[5,4,3-jk]pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-6,11-dion werden gemäß Beispiel 4 behandelt. Das Konzentrat der Chloroformphase wird in 2 ml heißem Äthanol gelöst, auf -20°C gekühlt und 3 Tage bei dieser Temperatur stehengelassen. Man erhält 86 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-11-äthoxy-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on als farblose Kristalle. Nach Umkristallisation des Produkts aus Äthanol erhält man farblose, nadelähnliche Kristalle vom F. 155 bis 157°C.
C[tief]15H[tief]20N[tief]2O[tief]3: C H N
ber.: 65,20 7,30 10,14
gef.: 65,05 7,32 10,28
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3200 (OH, NH), 1600 (C=O), 1190 (C-O), 1060 (C-O).
Beispiel 8
90,4 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-11-methoxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden in 15 ml Acetonitril bei erhöhter Temperatur gelöst. Die Lösung wird zunächst bei Normaldruck und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird in 1,5 ml heißem Benzol gelöst und sodann mit 25 ml n-Hexan versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Dieses Verfahren wird zwei- bis dreimal wiederholt. Man erhält 63,5 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on als hellgelbes pulverförmiges Produkt vom F. 147,5 bis 150°C.
C[tief]13H[tief]14N[tief]2O[tief]2: C H N
ber.: 67,81 6,13 12,17
gef.: 67,69 6,14 12,26
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3260 (OH), 1610 (C=O).
Beispiel 9
100 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-11-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 8 behandelt. Man erhält 62 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on als hellgelbes pulverförmiges Produkt vom F. 146 bis 148,5°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3260 (OH), 1605 (C=O).
Beispiel 10
100 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-8,11-dimethoxy-9-hydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 8 behandelt. Man erhält 64 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form eines hellgelben pulverförmigen Produkts vom F. 150 bis 153°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3250 (OH), 1610 (C=O).
Beispiel 11
5,5 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden in 0,2 ml heißem Methanol gelöst und 3 Tage bei -20°C stehengelassen. Man erhält 3,0 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-11-methoxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von farblosen Kristallen. Das IR-Absorptions- spektrum entspricht genau dem Spektrum des Produkts von Beispiel 4.
Beispiel 12
64,4 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden in 2,5 ml heißem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird mit 0,5 ml Wasser versetzt und zunächst 2 Stunden bei Raumtemperatur und sodann 1 Tag bei -20°C stehengelassen. Man erhält 51,1 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9,11-dihydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von gelben Kristallen. Nach Umkristallisation des Produkts aus wässrigem Acetonitril erhält man gelbe prismatische Kristalle vom F. 154 bis 156°C.
C[tief]13H[tief]16N[tief]2O[tief]3: C H N
ber.: 62,89 6,50 11,28
gef.: 62,91 6,41 11,41
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3350, 2600 (OH, NH), 1585 (C=O).
Beispiel 13
20 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 11 behandelt. Man erhält 11 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-11-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von farblosen, nadelähnlichen Kristallen vom F. 150 bis 153°C. Das IR-Absorptionsspektrum des Produkts entspricht dem Spektrum des Produkts von Beispiel 5.
Beispiel 14
30 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 12 behandelt. Man erhält 25 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9,11- dihydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von gelben prismatischen Kristallen vom F. 155 bis 157°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3350, 2650 (OH, NH), 1590 (C=O).
Beispiel 15
15 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 11 behandelt. Man erhält 8,5 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-8,11-dimethoxy-9-hydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on als farblose, nadelähnliche Kristalle vom F. 153,5 bis 156°C. Das IR-Absorptionsspektrum des Produkts entspricht dem Spektrum des Produkts von Beispiel 6.
Beispiel 16
30 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 12 behandelt. Man erhält 26 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9,11-dihydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von hellgelben prismatischen Kristallen vom F. 152 bis 155°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3330, 2700 (OH, NH), 1585 (C=O).
Beispiel 17
49,3 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-11-methoxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden in 0,5 ml eines 1:1-Gemisches von Triäthylamin und Essigsäureanhydrid suspendiert. Die Suspension wird 15 Minuten unter einem Stickstoffstrom bei 0 bis 5°C gerührt. Man erhält 30 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-methoxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-
5-on in Form eines farblosen Pulvers. Nach Umkristallisation des Produkts aus Aceton/Ligroin erhält man farblose, nadelähnliche Kristalle vom F. 147 bis 149,5°C.
C[tief]16H[tief]20N[tief]2O[tief]4: C H N
ber.: 63,14 6,62 9,20
gef.: 62,93 6,68 9,15
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3300 (NH), 1760, 1610 (C=O), 1180, 1060 (C-O).
Beispiel 18
40 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-11-äthoxy-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 17 behandelt. Man erhält 23 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-äthoxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von farblosen Kristallen vom F. 145 bis 147°C.
C[tief]17H[tief]22N[tief]2O[tief]4: C H N
ber.: 64,13 6,97 8,80
gef.: 63,95 6,95 8,97
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3300 (NH), 1770, 1610 (C=O), 1180, 1070 (C-O).
Beispiel 19
50 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 17 behandelt. Man erhält 24 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on als hellgelbes Pulver vom F. 142 bis 145°C.
C[tief]15H[tief]16N[tief]2O[tief]3: C H N
ber.: 66,16 5,92 10,29
gef.: 66,33 5,91 10,14
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
1765, 1615 (C=O).
Beispiel 20
20 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-methoxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 8 behandelt. Man erhält 13 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on als hellgelbes Pulver vom F. 141 bis 144,5°C. Das IR-Absorptionsspektrum des Produkts stimmt mit dem Spektrum des Produkts von Beispiel 19 überein.
Beispiel 21
10 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 11 behandelt. Man erhält 6 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-methoxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von hellgelben, nadelähnlichen Kristallen vom F. 146 bis 149°C. Das IR-Absorptionsspektrum des Produkts stimmt mit dem Spektrum des Produkts von Beispiel 17 überein.
Beispiel 22
30 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 12 behandelt. Man erhält 24 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von gelben Kristallen vom F. 142 bis 145°C.
C[tief]15H[tief]18N[tief]2O[tief]4: C H N
ber.: 62,06 6,25 9,65
gef.: 63,25 6,23 9,41
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3340 (NH), 1760, 1610 (C=O), 1170, 1070 (C-O).
Beispiel 23
40 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 12 behandelt. Man erhält 31 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-hydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von gelben Kristallen vom F. 143 bis 145°C.
C[tief]14H[tief]16N[tief]2O[tief]4: C H N
ber.: 60,86 5,84 10,14
gef.: 60,59 5,92 10,26
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3330 (NH), 1760, 1605 (C=O), 1180, 1070 (C-O).
Beispiel 24
40 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-11-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 17 behandelt. Man erhält 23 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von hellgelben nadelähnlichen Kristallen vom F. 147 bis 150°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3320 (NH), 1760, 1610 (C=O), 1190, 1070 (C-O).
Beispiel 25
300 mg 6,8,9,10,10a,11-Hexahydro-1-phenyl-1H-oxazolo-[5,4,3-jk]pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-6,11-dion werden gemäß Beispiel 7 behandelt. Man erhält 78 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-11-äthoxy-9-hydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von farblosen Kristallen. Nach Umkristallisation des Produkts aus Äthanol erhält man farblose, nadelähnliche Kristalle vom F. 153 bis 155°C.
C[tief]14H[tief]18N[tief]2O[tief]3: C H N
ber.: 64,11 6,92 18,30
gef.: 63,98 6,95 18,47
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3250 (OH, NH), 1600 (C=O), 1185, 1060 (C-O).
Beispiel 26
36 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-11-äthoxy-9-hydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 17 behandelt. Man erhält 20 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-äthoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on als farblose Kristalle vom F. 146 bis 149°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3300 (NH), 1765, 1610 (C=O), 1180, 1060 (C-O).
Beispiel 27
45 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 12 behandelt. Man erhält 33 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on als gelbe Kristalle vom F. 144 bis 146°C.
C[tief]15H[tief]18N[tief]2O[tief]5: C H N
ber.: 58,82 5,92 9,15
gef.: 59,08 5,90 9,01
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3340 (NH, OH), 1770, 1610 (C=O), 1180, 1080 (C-O).
Beispiel 28
40 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-8,11-dimethoxy-9-hydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 17 behandelt. Man erhält 25 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-8,11-dimethoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von farblosen Kristallen vom F. 143 bis 145°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3300 (NH), 1760, 1610 (C=O), 1180, 1070 (C-O).
Beispiel 29
350 mg 6,8,9,10,10a,11-Hexahydro-3-methoxy-1-phenyl-1H-oxazolo[5,4,3-jk]pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-6,11-dion werden gemäß Beispiel 7 behandelt. Man erhält 80 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-11-äthoxy-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von farblosen nadelähnlichen Kristallen vom F. 155 bis 158°C.
C[tief]15H[tief]20N[tief]2O[tief]4: C H N
ber.: 61,63 6,90 9,58
gef.: 61,48 6,95 9,78
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3200 (NH, OH), 1605 (C=O), 1190, 1060 (C-O).
Beispiel 30
40 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-11-äthoxy-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 17 behandelt. Man erhält 25 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-äthoxy-8-methoxy-1H-pyrrolo-
[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von farblosen Kristallen vom F. 143 bis 146°C.
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
3300 (NH), 1765, 1605 (C=O), 1180, 1070 (C-O).
Beispiel 31
40 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 17 behandelt. Man erhält 20 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on als hellgelbes Pulver vom F. 143 bis 146°C.
C[tief]14H[tief]14N[tief]2O[tief]3: C H N
ber.: 65,11 5,46 10,85
gef.: 65,40 5,38 10,68
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
1765, 1610 (C=O).
Beispiel 32
42 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 17 behandelt. Man erhält 21 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on als hellgelbes Pulver vom F. 144 bis 146°C.
C[tief]15H[tief]15N[tief]2O[tief]4: C H N
ber.: 62,49 5,59 9,72
gef.: 62,31 5,62 10,01
IR-Spektrum kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1:
1765, 1620 (C=O)
Beispiel 33
10 mg 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]-benzodiazepin-5-on werden gemäß Beispiel 11 behandelt. Man erhält 5 mg 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-methoxy-1H-pyrrolo[2,1C][1,4]-benzodiazepin-5-on in Form von hellgelben nadelförmigen Kristallen vom F. 148 bis 150°C. Das IR-Absorptionsspektrum dieses Produkts entspricht dem Spektrum des Produkts von Beispiel 24.

Claims (37)

1. Pyrrolobenzodiazepine der allgemeinen Formel I
(I)
in der R[tief]1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest, R[tief]2 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenyl-(nieder-alkyl)-rest und R[tief]3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet.
2. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-11-methoxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
3. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-11-äthoxy-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
4. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-11-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
5. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-8,11-dimethoxy-9-hydroxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
6. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9,11-dihydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
7. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9,11-dihydroxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
8. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9,11-dihydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
9. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-methoxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
10. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-äthoxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
11. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
12. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-hydroxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
13. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
14. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-11-äthoxy-9-hydroxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
15. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-äthoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
16. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
17. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-8,11-dimethoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
18. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-11-äthoxy-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
19. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-acetoxy-11-äthoxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
in der R[tief]1 und R[tief]3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
21. 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
22. 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
23. 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
24. 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
25. 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
26. 2,3,5,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5-on.
27. Verbindungen der allgemeinen Formel III
(III)
in der R[tief]1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.
28. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5,11-dion.
29. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5,11-dion.
30. 2,3,5,10,11,11a-Hexahydro-9-hydroxy-8-methoxy-1H-pyrrolo(2,1-C)(1,4)benzodiazepin-5,11-dion.
31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
in der R[tief]1 und R[tief]2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und R[tief]3 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
in der R[tief]1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, zusammen mit einem Benzaldehyddialkylacetal der allgemeinen Formel in der R[tief]5 einen niederen Alkylrest bedeutet unter einem Stickstoffstrom erhitzt,
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(VIII) in der R[tief]1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, mit einem komplexen Metallhydrid bei Temperaturen von -50 bis 5°C reduziert,
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX
(IX)
in der R[tief]1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, in einer verdünnten alkoholischen Lösung einer Säure bei Temperaturen von 15 bis 25°C hydrolysiert, das Hydrolysat in einer Verbindung der allgemeinen Formel
R[tief]2-OH
in der R[tief]2 die vorstehende Bedeutung hat, löst und erhitzt.
32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
(I) in der R[tief]1 und R[tief]2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und R[tief]3 einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 und R[tief]2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und R[tief]3 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel
Ac-O-Ac
in der Ac einen Acylrest bedeutet, in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen von 0 bis 5°C unter einem Stickstoffstrom acyliert.
33. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
in der R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
in der R[tief]1 und R[tief]3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R[tief]2-OH
in der R[tief]2 die vorstehende Bedeutung hat, entweder direkt oder in einem nicht-alkoholischen Lösungsmittel vermischt und das Gemisch 1 bis 5 Stunden bei 5 bis 35°C und anschließend 1 bis 3 Tage bei -10 bis -30°C stehenlässt.
34. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
in der R[tief]1 und R[tief]3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
(I)
in der R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, in einem nicht-alkoholischen Lösungsmittel erhitzt.
35. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
in der R[tief]1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und R[tief]3 einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R[tief]1 die vorstehende Bedeutung hat und R[tief]3 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel
Ac-O-Ac
in der Ac einen Acylrest bedeutet, in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen von 0 bis 5°C unter einem Stickstoffstrom acyliert.
36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III
(III)
in der R[tief]1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der R[tief]1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, einer Kondensationsreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
in der R[tief]4 einen niederen Alkylrest bedeutet, in einem nicht-polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels unterwirft,
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der R[tief]1 und R[tief]4 die vorstehende Bedeutung haben, bei Normaltemperatur und Normaldruck in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallkatalysators reduziert und
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
in der R[tief]1 und R[tief]4 die vorstehende Bedeutung haben in einem aromatischen Lösungsmittel einer Ringschlussreaktion unterwirft.
37. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 26 zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
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