DE2510831A1

DE2510831A1 - Isonipecotinsaeurederivate enthaltende herbizidzubereitungen

Info

Publication number: DE2510831A1
Application number: DE19752510831
Authority: DE
Inventors: Bernard Devaux; Henri-Raymond Pacheco
Original assignee: Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
Current assignee: Bpifrance Financement SA
Priority date: 1974-03-13
Filing date: 1975-03-12
Publication date: 1975-09-25
Also published as: US3993470A; FR2263690A1; FR2263690B1

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Wp.ickmann, ^" IUQv I

Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A."Weιckmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

HtM/S Case N/dos. 133/75

ANVAR - AGENCE NATIONALE DE VALORISATION DE LA RECHERCHE

13, Rue Madeleine Michelis, 92200 Neuilly-Sur-Seine, Frankreich

Isonipecotinsäurederivate enthaltende Herbizidzubereitungen

Die Erfindung betrifft Herbizide, die eine inhibierende Wirkung auf das Wachstum gewisser zweikeiirtblättriger Pflanzen entfalten, Isonipecotinsäurederivate (Hexahydroisonicotinsäurederivate bzw. 4-Piperidincarbonsäurederivate) und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bei den Herbiziden handelt es sich um die Verbindungen der

809839/0996

folgenden allgemeinen Formel I

Z-N

in der

NR₂R₃

Z ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in para-Stellung durch ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe,

R₁ entweder eine Gruppe der Formel -OR, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe oder eine'niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe steht, oder eine Hydrazinogruppe,

R2 und R^ Wasserstoffatome, Benzylgruppen, Gruppen der Formel -COR^, worin R. für eine Phenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Anilinogruppe steht, oder R~ und R₃ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidogruppe oder eine Succinimidogruppe bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Diese Verbindungen sind neu mit Ausnahme der Niedrigalkylester der 4-Amino-isonipecotinsäure, die von Nakanishi in Chemical Abstracts 75, 110, 315 η als Zwischenprodukte für die Synthese von Spxrohydantoxnderivaten beschrieben wurden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man mit Hilfe eines originellen Verfahrens aus Piperidyl-spirohydantoinderivaten der allgemeinen Formel 6

NH - CO

509339/0996

in der A ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom bedeutet.

Dieses Verfahren besteht darin, daß man das Spirohydantoin zunächst mit überschüssigem Bariumoxid hydrolysiert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 7

COOH

(7)

erhält, in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Diese Hydrolyse kann insbesondere durch mehrstündiges Erhitzenzum Sieden am Rückfluß oder durch dreistündiges Erhitzen unter einem gesättigten Wasserdampf auf 160⁰C bewirkt werden.

Anschließend verestert man die erhaltene Aminosäure durch Erhitzen mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man den Alkohol in wasserfreier und mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigter Form einsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 8

COOR

(8)

\ / ^{A x} / ^λ

^x ^/ N ' NH

erhält.

Diese Ester werden in klassischer Weise in die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt. So können die Diaminoester durch Erhitzen in einem großen Überschuß von Essigsäureanhydrid in Gegenwart des gleichen Gewichts Natriumacetat N-acetyliert werden.

509839/0996

Die N-Benzoylierung der Diaminoester erfolgt ohne weiteres in Toluol durch Umsetzen mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin.

Die in Toluol als Lösungsmittel mit Phthalsäureanhydrid behandelten Diaminoester ergeben nach etwa 15-stündigem Erhitzen die 4-(N-Phthalimido)-i-benzyl-isonipecotinsäurealkylester. Diese Technik kann auch unter Einsatz von Bernsteinsäureanhydrid auf die Herstellung von 1-Benzyl-4-(N-succinimido)-isonipecotinsäurealkylestern angewandt werden.

Andererseits reagiert Phenylisocyanat mit diesen Diaminoestern unter Bildung der entsprechenden 1-Benzyl-4-(phenylureido)-lsonipecotinsäurealkylester.

Schließlich können diese verschiedenen 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäurealkylester durch katalytische Hydrogenolyse über Palladium N-debenzyliert werden.

Bei dem Spirohydantoin der Formel 6, in der A ein Wasserstoffatom bedeutet, handelt es sich um eine bekannte Verbindung

(G. Winters, V. Aresi und Nathansohn, Farmaco Ed. Sei. 2J5 (91 681 - 93 (1970)) .

D^vie Piperidyl-spirohydantoine der allgemeinen Formel 6 können mit Hilfe eines vierstufigen Verfahrens mit guten Ausbeuten gemäß dem folgenden Reaktionsschema aus dem Benzylamin der allgemeinen Formel 1 und dem Acrylsäuremethylester der Formel 2 hergestellt werden.

509839/0996

CH-C-OCH₃

„ +

(2)

(1) . CH_n =

CH-C-OCH-ο 3

0 .

It

-CH₀-N

-O CH₃

CH-CH-C-OCH /. ζ μ -j

- • cooes (3)

CH₀-N

-CH₂-N

(4)

(5)

. . CO-NH

NH-CO

(6)

509839/0996

Das i-Benzyl-4-piperidon der allgemeinen Formel 5 kann mit Hilfe der Bucherer-Reaktion (H. T. Bucherer und V. Lieb, J. Prakt. Chemie, 141, 5-43 (1934)) in das 8-Benzyl-1,3,8-triazaspiro^4,5jdecan-2,4-dion der allgemeinen Formel 6 umgewandelt werden.

Das 1-Benzyl-4-piperidon reagiert in der Tat, wie alle Ketone, mit Natriumcyanid und Ammoniumcarbonat in wäßrig-alkoholischem Medium und ergibt das entsprechende Piperidyl-spirohydantoin der allgemeinen Formel 6.

Biologische Untersuchungen hinsichtlich der Herbizidwirkung

Die Untersuchung der 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäurealkylester auf das Pflanzenwachstum erfolgt mittels zweier Untersuchungskategorien:

der Vorauflaufuntersuchung, die darin besteht, die Samen vor ihrem Keimen mit dem zu untersuchenden Produkt zu behandeln, wodurch Inhibitoren auf das Keimen der Samen gefunden werden können, und

der Nachauflaufuntersuchung, mit der Verbindungen ermittelt werderr können, die das Wachstum der Stengel oder Wurzeln verzögern oder vollständig inhibieren. Bei dieser Untersuchung werden die Samen erst nach dem Keimen mit dem zu untersuchenden Produkt behandelt.

Die verschiedenen Herbiziduntersuchungen wurden mit Hilfe eines Repräsentanten der einkeimblättrigen Pflanzen, dem englischen Raygras, und einer zweikeimblättrigen Pflanze der Gruppe der Lignoseen, der hellen Linse (Lens esculenta) durchgeführt.

509839/0996

Vorauflaufuntersuchungen

Man wiegt 3 g Raygras oder 5 g Linsen ein und taucht sie während 24 Stunden in 50 ml Leitungswasser (Vergleichsproben) oder in 50 ml einer Lösung, die das zu untersuchende Produkt in bekannter Konzentration enthält, ein. Die Samenkörner werden dann sorgfältig in einer Petrischale auf einer Schicht aus hydrophiler Baumwolle ausgebreitet und mit der Flüssigkeit, die sie nicht absorbiert haben, begossen.

Die Samen werden während 48 Stunden in Dunkeln gehalten und dann in das Licht gebracht. Sie werden täglich mit 20 ml Leitungswasser begossen. Man kann das Wachsen der Stengel verfolgen, indem man sie jeden Tag mißt. Nach 10-tägiger Belichtung werden die Stängel am Rand der Samen abgeschnitten und gewogen.

Die lediglich mit Wasser behandelten Linsen (Vergleichsproben) ergeben Stengel mit einer Länge von 15 bis 18 cm, während die mit einem Herbizid behandelten Samen je nach der Aktivität und der Konzentration des Herbizids mehr oder weniger lange Stängel ergeben.

Die Herbizidaktivität des untersuchten Produkts wird in bezug auf das Wachstum der Vergleichssamen mit Hilfe der folgenden Gleichung definiert:

(Gewicht der Stengel der Vergleichspflanzen) % der mhiMerung = (Gewicht der Stengel der behandelten Pflanzen) _χ _W

(Gewicht der Stängel der Vergleichspflanzen)

Es hat sich als Vorteil erwiesen, den Prozentsatz der Inhibierung über das Gewicht der Stengel statt über ihre Länge auszudrücken, da sich bei der gleichen Untersuchung große Unterschiede der Stengellängen ergeben.

509839/0996

Nachauflaufuntersuchungen

Die Linsen (5 g) werden 24 Stunden in 50 ml Leitungswasser eingebracht, dann auf einer Baumwollschicht ausgebreitet und 2 Tage in Dunkeln gehalten, bevor sie dem Licht ausgesetzt werden.

Während variabler Zeiten nach dem Beginn des Keimens werden die Samen und die daraus entsprossenen Stängel mit 10 ml einer Lösung, die das zu untersuchende Produkt in bekannter Konzentration enthält

Die Produkte, die hinsichtlich der Vervielfältigung der Zellen der Stängel inaktiv sind, besitzen keinen Einfluß auf das Wachstum der Pflanzen, während die herbiziden Verbindungen eine deutliche Verlangsamung des Stängelwachstums zur Folge haben, der auch vollständig zum Stillstand kommen kann. Die Stängel werden dann nach einer 10-tägigen Belichtung abgeschnitten und gewogen.

Ergebnisse: Vorauflaufuntersuchung

Das Dioxalat des 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäureäthylesters (8b) zeigt bei Konzentrationen von 10· bis 4 χ 10 M eine inhibierende Wirkung auf das Wachstum der Linsen, die derjenigen von Diuron (einem häufig verwendeten Herbizid) überlegen ist, während die Wirkung dieses Produktes bei den gleichen Konzentrationen auf Raygras wesentlich geringer ist.

Es wurde zunächst festgestellt, daß diese "herbizide" Wirkung 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäureäthylester^Rest und nicht den beiden damit assoziierten Oxalsäuremolekülen zuzuschreiben ist. Diese Tatsache wurde durch Modifizieren der Art des mit dem Diaminoester (8b) verbundenen Anions und Untersuchen der inhibierenden Wirkung der in dieser Weise bereiteten verschie-

509839/0996

denartigen Salze auf das Wachstum der Linsen festgestellt.

Anschließend wurde der Einfluß des die Carboxylgruppe der 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure (7) veresternden Gruppe untersucht.

Um die "herbiziden" Wirkungen dieser verschiedenen Diaminoester vergleichen zu können, wurde eine "inhibierende Dosis 50 %" (D.I. 50) definiert,die der Konzentration des Produkts entspricht, die eine Inhibierung des Wachstums der Stengel um 50 % verursacht. Die Bestimmung dieser "inhibierenden Dosis 50 %" erfordert Kurven, in denen der Prozentsatz der Inhibierung des Wachstums der Stengel in Abhängigkeit von der "Herbizidkonzentration" aufgetragen sind, und dies für jedes synthetisierte Produkt. Die in dieser Weise erhaltenen Kurven zeigen einen S-förmigen Verlauf.

Die Ermittlung der D.I. 50 aus den in der Fig. 1 wiedergegebenen Kurven ist ausreichend präzis, und die Reproduzxerbarkext der Ergebnisse ist annehmbar.

In der Fig. 1 sind die Prozentsätze der Inhibierung auf das Wachstum der Linsen (ζweikeimblättrige Pflanzen) der 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-methylester (8a), -äthylester (8b) und -dodecylester (8m) aufgetragen.

Die Werte der "inhibierenden Dosis 50 %" der verschiedenen 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäurealkylester und der Derivate dieser Ester sind in den Tabellen I und II zusammen mit den entsprechenden Ergebnissen des Natrium-2,4-dichlor-phenoxyacetats (2,4-D) und des 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1,1-dimethylharnstoff s(Diuron) zusammengestellt.

Die Tabelle I zeigt, daß die "herbizide" Wirkung der 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäurealkylester (8) in starkem Maße ab-

509839/0996

hängt von der die Carboxylfunktion veresternden Alkylgruppe, da der Cyclohexylester (8n) auf das Wachstum der Linsen um den Faktor 6500 wirksamer ist als der Methylester (8a). Es ist ferner festzuhalten, daß die inhibierende Wirkung auf die einkeimblättrigen Pflanzen (Raygras) wesentlich geringer ist als auf die zweikeimblättrigen Pflanzen (Linsen). Die D.I.

-4 für das Raygras liegen in allen Fällen oberhalb 10 M und häufig bei 10 M, während die entsprechenden Werte für die Linsen von 4 χ 10~ M bis 2,5 χ 10~ M variieren.

509839/0998

Tabelle I

Die inhibierende Wirkung der 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäurealkylester (8) auf das Wachstum der Linsen und des Raygrases.

:-or

-CH.

KIX

D.I. 50

R Bezeichnung des
Produktes

^Linsen

Raygras

H	7a
Methyl	8a
Ätyl	8b
n-Propyl	8c
Isopropyl	8d
n-Butyl	8e
Isobutyl	8f
1-Penyl	8g
1-Hexyl	8h
1-Heptyl	8j
1-Octyl	8k
1-Decyl	81
1-Dodecyl	8m
Cyclohexyl	8n
2-Phenäthyl	8p
2,4-D	—
Diuron

>4	X	10 ³M
2,55	X	10"³M
1,4	X	10~³M
5,5	X	10"⁵M
3	X	10"⁵M
6	X	10"⁶M
6	X	10"⁶M
3	X	10"⁶M
5	X	10~⁶M
8	X	10~⁵M
1,75	X	10"⁴M
2,75	X	10~⁴M
1,0	X	10"³M
4	X	10"⁷M
3,75	X	10"⁴M
3,5	X	10"⁷M
3	X	10"³M

;5>10~³M 3,5 χ 10"³M 10~³M<D.I.50<2 χ 10"³M

5 χ 10~⁴M<D.I. 50<10 ³M

5 χ 10 ⁴M<D.I. 50<10 ³M

10 ³M < DVI. 50<f2 χ 10~³M 10"⁴M<D.I. 50<10"³M

6 χ 10 ⁵M >5 χ 10"³M

Die Tabelle zeigt auch die Steigerung der "herbiziden" Wirkung auf das Wachstum der Linsen mit wachsender Länge der geradkettigen Alkylkette bis zu dem 1-Pentyl-ester (8g), der um den Faktor 1000 aktiver ist als der entsprechende Methylester (8a) und die dann erfolgende Abnahme mit einer weiteren Verlängerung der aliphatischen Kette.

509839/0996

Das aktivste Produkt ist der 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäurecyclohexylester (8n), dessen "inhibierende Dosis 50 % bei etwa 4 χ 10 M liegt, was darauf hinweist, daß 50 ml ei-

_7
ner 4 χ 10 M-Lösung des Diaminoesters (8n) (d. h. 11 μg des Dioxalats) das Wachtstum von 5 g Linsen um 50 % inhibieren. Diese Verbindung übt auf das Wachstum der Linsen eine "herbizide" Wirkung aus, die gleich der ist von Natrium-2,4-dichlor· phenoxyacetat (2,4-D), übt jedoch eine spezifischere Wirkung auf die zweikeimblättrigen Pflanzen aus als die Vergleichssubstanz .

Nachauflaufwirkung des 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäurecyclohexylesters

Wegen der großen inhibierenden Wirkung auf das Wachstum der Linsen, die der 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäure-cyclohexylester (8n) bei der Vorauflaufuntersuchung gezeigt hat, wird eine Nachauflaufuntersuchung durchgeführt.

Aus der Fig. 2 geht die Nachauflauf-Wirkung des 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-cyclohexylesters auf das Wachstum der Linsen (Lens esculente) bei unterschiedlichen Konzentrationen hervor.

509839/0996

_3

Durch Aufsprühen von 10 ml einer 1x10 M-Lösung des Diaminoesters (8n) (d. h. 5,1 mg) auf 5 g wachsende und seit 2 Tagen dem Licht ausgesetzte Linsen stoppt das Wachstum der Stengel im Verlaufe von 5 Tagen und führt schließlich zu einer Entinhibierung (auf das Gewicht bezogen) von 86 %.

Die Unterbrechung des Wachstums der Stengel durch die Einwirkung von 10 ml einer 2 χ 10~ M-Lösung der gleichen Verbindung (10 μg) erfolgt langsamer, ist jedoch 7 Tage nach dem Aufsprühen der herbiziden Lösung vollständig erreicht.

Wenn das Besprühen mit dem Herbizid erst drei Tage nach dem Zeitpunkt erfolgt, zu dem die Samen dem Licht ausgesetzt werden, ist die Verlangsamung des Wachstums der Stengel weniger deutlich.

Es ist festzustellen, daß der 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-cyclohexylester die Verlängerung der Stengel der Linsen im Verlaufe des Wachstums ebenso wirksam wie Natrium-2,4-dichlor-phenoxyacetat verlangsamt, ohne eine Einfluß auf den Phototropismus und die Chlorophyllsynthese zu haben.

Die folgende Tabelle II verdeutlicht die inhibierende Wirkung anderer Verbindungen der allgemeinen Formel I auf das Wachstum der Linsen.

Tabelle II

Z-N,

COR₁

509839/0996

R. D.I. 50 Linsen (bei der Vorauflaufuntersuchung

-0 CH₂CH,

-0 CH,

,CH₃

-OCH-

Ph-CH.

Ph-CH₂-

H
■ Ph-OLv-

-NHCO-Ph -NH-CO-Methyl -NH-CO-NH-Ph

^0-CH₂ CH-CH„

-NH₂
-NH₂
-NH-CO-Ph

	Ph-CH₂-	-NH-CO-Ph
n-Butoxy		-NH-CH₂-Ph
	P-Cl-Ph-CH₂	-NH₂
	H	-NH₂
	Ph-CH₂-	-NH₂
Pentyl-1-oxy	H	-NH₂
	Ph-CH₂-	-NH₂
		-NH-CO-NH-Ph
Cyclohexyl-	P-Cl-Ph-CH₂	-NH₀
oxy
-NH₂	PhCH₂	-NH₂
-NH-NH₂	PhCH₂	-NH₂
Ph = Phenyl

1.4 χ 10"³M

1.6 χ 10~³M

4.7 χ 10"³M

7.5 χ 10~⁴M

1,4 χ 10"³M

1,5 χ 10 ³M

4 χ 10"³M 1,5 χ 10"³M 2,55 χ 10~³M 6 χ 10"⁶M 6 χ 10"⁴M 4 χ 10"⁵M 8 χ 10~⁶M 1,25 χ 10~³M

3 χ 10~⁶M 9,5 x 10"⁴M

4 χ 10~⁷M

5 χ 10~⁴M 8 χ 10~⁷M

>2,10 ³M 5,5 10"⁴M

509839/0996

Aus den verschiedenen Untersuchungen geht hervor, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine sehr starke inhibierende Wirkung auf das Keimen und das Wachstum der Linsen (zweikeimblättrige Pflanzen) und eine wesentlich geringere Wirkung auf das Keimen und das Wachsen des Raygrases (einkeimblättrige Pflanzen) ausüben.

Die "herbizide" Wirkung dieser Diaminoester ist eng verbunden mit der Art der Alkylgruppe, die die Carboxy!funktion verestert. Der Methylester, der bezüglich des Wachstums der Linsen ebenso aktiv ist wie 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1,1-dimethyl-harnstoff (Diuron), wirkt um den Faktor 6500 weniger "herbizid" als der Cyclohexylester, dessen Wirksamkeit ähnlich derjenigen von Natrium-2,4-dichlor-phenoxyacetat (2,4-D) ist.

Das Interesse an diesen Verbindungen beruht:

auf ihrer spezifischen Wirkung, da sie das Wachstum gewisser zweikeimblättriger Pflanzen (Linsen) inhibieren, ohne das Wachstum der einkeimblättrigen Pflanzen (Raygras) zu beeinflussen,

auf ihrer geringen Toxizität, da die "Dosis letalis 50 %" dieser Diaminoester bei der Maus zwischen 100 und 700 mg/kg (bei intraperetonealer Verabreichung) liegt, während die Dosis letalis 50 % des Natrium-2,4-dichlor-phe'noxyacetats (2,4-D) 375 mg/kg (per os) ausmacht, und auf der Tatsache, daß ihre Wirkung bei geringen Dosierungen der harmonischen Entwicklung der Pflanzen nicht schadet. Diese 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäurealkylester besitzen in der Tat keinen Einfluß auf die Chlorophyllsynthese und auf den Phototropismus, und sie induzieren bei den behandelten Pflanzen kein regelloses Wachstum, wie es bei dem Natrium-2,4-dichlor-phenoxyacetat (2,4-D) der Fall ist. ·

Andererseits scheinen diese Verbindungen, die sowohl bei der Vorauflaufbehandlung als auch bei der Nachauflaufbehandlung wirksam sind, keinen nachteiligen Einfluß auf das Bakterienwachstum zu haben. Man kann somit davon ausgehen, daß diese

509839/0996

Diaminoester biologisch abgebaut werden können und kein Risiko besteht, daß sie sich in dem Boden anreichern.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Herstellung der Verbindungen.

Die Schmelzpunkte der synthetisierten Produkte sind auf einer Kofier-Bank bestimmt worden, die zuvor mit Hilfe von Vergleichssubstanzen geeicht worden ist. Die angegebenen Rf-Werte beziehen sich auf Chromatographien, die (wenn nichts anderes angegeben ist) in aufsteigender Technik in der oberen Phase einer n-Butanol/Essigsäure/Wasser-Mischung (4/1/5) auf Siliziumdioxidgelplatten (G. Merck) mit einer Dicke von 0,25 mm durchgeführt wurden.

A. Herstellung der aus Ausgangsmaterialien verwendeten Piperidylspirohydantoin-derivate

Herstellung von 1-Benzyl-4-piperidon

Durch Einwirkung von Acrylsäuremethylester auf Benzylamin (3) bereitet man mit einer Ausbeute von 83 % N,N-Di-(2-carboxymethoxy-äthyl)-benzylamin (3a).

Siedepunkt = 150-60°C/0,5 mmHg Literatur: Siedep. = 139°C/0,2-irniHg H₁₃ ²³ = 1,501 IT₀ ²⁰ = 1,501

Durch die Einwirkung von Natrium, Natriumhydrid oder Natriumäthylat kann man eine Dieckmann-Cyclisierung des obigen Amins (3a) bewirken. Bei der Untersuchung der verschiedenen Methoden hat sich gezeigt, daß die Natriumäthylat verwendende die interessanteste ist, und die Herstellung des i-Benzyl-3-carboxymethoxy-4-piperidons (4a) mit guten Ausbeuten ermöglicht. Dieses anschließend mit Chlorwasserstoffsäure behandelte Material wird mit einer Ausbeute von 58 % zu dem 1-Benzyl-4-piperidon (5a) decarboxyliert.

509839/0996

Siedepunkt = 118-25°C/1-2 mnriHg Literatur: Siedep. = 114-6°C/0,3 xtiriHg H₀ ²⁰ = 1,541 U₀ ²³ = 1,5374

Herstellung von 1-(p-Chlor)-benzyl-4-piperidon

Die auf p-Chlor-benzylamin anstelle von Benzylamin angewandte gleiche Technik liefert mit einer Ausbeute von 81 % N,N-Di-(2-carboxymethoxy-äthyl)-p-chlorbenzylamin (3b), dessen/Oxalat

'saures bei 153⁰C schmilzt (Äthylalkohol).

Analyse: C₁₅I	I₂₀ClNO₄, C₂ (	^}4^Η2	H %	N %	Cl %
	C %	5,49	3,47	8,78
ber. :	50,53	5,55	3,68	8,84
gef.:	50,74

Das N,N-Di-(2-carboxymethoxy-äthyl)-p-chlorbenzylamin (3b) wird in gleicher Weise wie die analoge, nicht-chlorierte Verbindung (3a) behandelt und- ergibt mit einer Ausbeute von 49 % i-p-Chlorbenzyl-4-piperidon, dessen Oxalat bei 192°C (Äthanol) schmilzt.

Base: Siedepunkt = 150-2°C/1 imnHg N^ = 1,545

Analyse: C₁₀H,

C	%	H	%	4,	N %	Cl	%
53,	59	5,	14	4,	47	11,	30
53,	39	5,	15	57	11,	65

ber.:
gef.:

Herstellung von 8-Benzyl-1,3,8-triazaspiro £4.5j decan-2,4-dion (6a)

Man rührt eine Mischung aus 70 g (0,37 Mol) 1-Benzyl-4-piperidon, 49 g (1,0 Mol) Natriumcyanid und 342 g (3,0 Mol) Ammoniumcarbonat während 12 Stunden bei 6O⁰C in 1 1 einer 50 %igen wäßrig-alkoholischen Lösung. Die Mineralsalze lösen sich nach und nach in der Lösung, aus der weiße Kristalle des Spirohydantoins (6a) ausfallen. Die Kristalle werden anschließend über einer Glasfritte abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und

509839/0996

dann aus 80 %igen Äthanol umkristallisiert, wobei man nach dem Trocknen im Vakuum das Material mit Ausbeuten oberhalb 90 % erhält.

Das in dieser Weise erhaltene Produkt schmilzt bei 283 bis 285°C, während das von G. Winters beschriebene Material bei 280 bis 282⁰C schmilzt.

Analyse: C₁-H₁-N-O₀

C	%	6	H %	1	N	%
64,	84	6	,61	1	6,	21
64,	92	,62	5,	97

ber.:
gef.':

Herstellung von 8-(p-Chlor)-benzyl-T,3,8-triazaspiro [4.53decan-2,4-dion (6b)

Das 1-(p-Chlor)-benzyl-4-piperidon (5b) reagiert in gleicher Weise mit Natriumcyanid und Ammoniumcarbonat und ergibt mit einer Ausbeute von 92 % 8-(p-Chlor)-benzyl-1,3,8-triazaspiro-[4. 5J decan-2,4-dion (6b) .

Analyse: C₁-H

	C %	5	H %	1	N	%	Cl	%
57	,24	5	,49	1	4,	31	12,	07
57	,21	,44	4,	11	11,	89

ber. :
gef.:

B. Herstellung der 4-Amino-i-benzyl-isonipeconitinsäure

Man erhitzt eine Suspension von 26,0 g (0,10 Mol) 8-Benzyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-2,4-dion (6a) und 126 g (0,40 Mol) hydratisiertem Bariumoxid in 300 ml Wasser unter dem Druck gesättigten Dampfes während 3 Stunden auf 160⁰C. Nach dem Abkühlen wird das während der Hydrolyse gebildete Bariumcarbonat abfiltriert und das Filtrat wird durch langsame Zugabe einer 5 η Schwefelsäurelösung auf einen pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt» Das in dieser Weise erhaltene Bariumsulfat wird ab-

509839/0996

filtriert, wonach das wäßrige Filtrat durch Erhitzen auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der feste weiße Rückstand ergibt nach der Umkristallisation aus einer 50 %igen Alkohol-Wasser-Mischung 29,5 g (Ausbeute = 89 %) des Sulfats der 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäure. Schmelzpunkt = 289-291 ⁰C (Zersetzung). Rf-Wert = 0,14.

In gleicher Weise erhält man durch Hydrolysieren von 8-(p-Chlor)-benzyl-1,3,8-triazaspirof4.5]decan-2,4-dion (6b) mit einer Ausbeute von 78 % das Sulfat der 4-Amino-1-(p-chlor)-benzyl-isonipecotinsäure (7b).
Schmelzpunkt = 290 ⁰C (Zersetzung). Rf-Wert = 0,13.

Beispiel 1

4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäureäthylester (8b)

Die durch Vermischen von 10,8 g (0,050 Mol) des Sulfats der 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure (7a) mit 400 ml wasserfreiem, mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigten Äthanol erhaltene Lösung wird während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Äthanol wird anschließend im Vakuum verdampft, worauf der weiße feste Rückstand in 50 ml Wasser aufgelöst und durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt wird. Der Ester (8b) wird dann mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Nacht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt, wobei 12,9 g (Ausbeute = 83 %) eines schwach gelb gefärbten Öles zurückbleiben. Dieses öl kann anschließend durch Zugabe von Oxalsäure in acetonischer Lösung in das saure Dioxalat-Monohydrat überführt werden. Schmelzpunkt = 156 bis 158⁰C (Methanol), Rf-Wert = 0,21

Beispiel 2

4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäuremethylester (8a)

Durch 15-stündiges Erhitzen von 18,2 g (0,055 Mol) des Sulfats der 4-Amino-l-benzyl-isonipecotinsäure (7a) in 200 ml wasserfreiem Methanol, das mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist,

509839/0996

zum Sieden am Rückfluß, erhält man eine klare Lösung, die anschließend im Vakuum eingeengt wird und einen festen weißen Rückstand ergibt. Dieser Rückstand liefert nach der Behandlung in der oben angegebenen Weise 10,5 g (Ausbeute = 77 %) 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäuremethylester. Schmelzpunkt des Oxalats = 151 bis 152°C (Methanol). Rf-Wert = 0,20.

Beispiel 3 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäure-n-propylester (8c)

Diesen Ester erhält man mit einer Ausbeute von 65 % durch 15 stündiges Erhitzen der Säure (7a) in absolutem, mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigtem n-Propanol zum Sieden am Rückfluß. Schmelzpunkt des Oxalats = 200⁰C (Methanol). Rf-Wert = 0,31.

Beispiel 4

4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-isopropylester (8d)

Durch 7-stündiges Rückflußsieden von 5,0 g (0,015 Mol) des Sulfats der 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure (7a) in 100 ml absolutem, mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigten Isopropanol erhält man 4,3 g (Ausbeute =60 %) des sauren Dioxalat-monohydrats des 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäureisopropylesters (8d). Schmelzpunkt = 204⁰C (Methanol). Rf-Wert = 0,25.

Beispiel 5 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäure-n-butylester (8e)

Diesen Ester erhält man, wie den vorhergehenden, durch fünfzehnstündiges Erhitzen der Säure (7a) zum Sieden am Rückfluß in absolutem n-Butanol, das mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist. Ausbeute = 62 %. Schmelzpunkt des Oxalats = 210 bis 211⁰C (Methanol). Rf-Wert = 0,47.

509839/0996

Beispiel 6

4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-isobutylester (8f)

Diesen Ester erhält man mit einer Ausbeute von 56 % durch 15-stündiges Erhitzen der Säure (7a) in Isobutanol zum Sieden am Rückfluß. Schmelzpunkt des Oxalats = 211⁰C (Methanol).

Beispiel 7

4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-1-penty!ester (8g)

Man verestert die Säure (7a) mit Pentylalkohol. Nach 7-stündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß (138⁰C) erhält man den Ester (8g) mit einer Ausbeute von 50 %. Schmelzpunkt des Oxalats = 211⁰C (Äthanol). Rf-Wert = 0,60.

Beispiel 8 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäure-i-hexylester (8h)

Durch 15-stündiges Erhitzen zum Sieden am Rückfluß in 100 ml Hexanol-1, das mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist, wandelt man die 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure (7a) mit einer Ausbeute von 20 % in den 4-Aminö-i-benzyl-isonipecotinsäure-1-hexylester (8h) um. Schmelzpunkt des Oxalats = 193⁰C (Äthanol).

Beispiel 9

4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-i-heptylester (8j)

Es genügt ein 6-stündiges Erhitzen zum Sieden am Rückfluß (175⁰C) in 1-Heptylalkohol_# um die Säure (7a) mit einer Ausbeute von 28 % zu dem 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäure-1-heptylester zu verestern. Schmelzpunkt des Oxalats = 158⁰C · (Äthanol). Rf-Wert = 0,55.

Beispiel

4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-1-octylester (8k)

Man erhitzt die Säure (7a) während 3 Stunden in.100 ml mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Octanol-1 zum Sieden am Rückfluß (194 bis 195°C) und erhält den Ester (8k) mit einer

509839/0996

Ausbeute von 25 % (nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol) . Schmelzpunkt des Oxalats = 114 bis 115⁰C (Methanol). Rf-Wert = 0,64.

Beispiel 11 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäure-i-decylester (81)

Zur Veresterung der 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure (7a) mit 1-Decylalkohol ist ein 8-stündiges Erhitzen in einem ölbad mit einer Temperatur von 125°C erforderlich. Der Ester (81) wird mit einer Ausbeute von etwa 40 % erhalten..Schmelzpunkt des Oxalats = 121 bis 122 ⁰C (Äthanol). Rf-Wert = 0,65.

Beispiel 12

4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-1-dodecylester (8m)

Man erhitzt eine Mischung aus 3,3 g (0,010 Mol) des Sulfats der 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure (7a) und 22,4 g (0,12 Mol) mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Dodecanol-1 während 8 Stunden auf 125⁰C.

Der in dieser Weise gebildete Ester ist (selbst in saurem Medium) in Äther sehr gut löslich. Nach dem Verdampfen des Äthers und des überschüssigen Dodecanols wird das zurückbleibende gelbe öl in das Oxalat umgewandelt, das dreimal aus Methanol umkristallisiert und mit einer Ausbeute von 48 % erhalten wird. Schmelzpunkt des Oxalats = 120 bis 121°C (Methanol). Rf-Wert = 0,57.

Beispiel 13

4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-cyclohexylester (8n)

Durch 12-stündiges Erhitzen von 13,2 g (0,040 Mol) der Aminosäure (7a) in 150 ml mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Cyclohexanol zum Sieden am Rückfluß erhält man 8,1 g (Ausbeute = 65 %) 4-Ämino-1-benzyl--isonipecotinsäure-cyclohexylester. Schmelzpunkt des Oxalats = 221 bis 222 ⁰C (Methanol). Rf-Wert = 0_f39.

509839/0996

Beispiel 14

4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäure-2-phenyläthylester (8p)

Diesen Ester erhält man mit einer Ausbeute von 20 % durch 3-stündiges Erhitzen der Säure (7a) in einem Überschuß von Chlorwasserstoffsäure-haltigem 2-Phenyläthylalkohol zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Alkohols extrahiert man den Ester (8p) bei einem pH-Wert von 7 bis 8 mit Äther. Schmelzpunkt des Oxalats = 160⁰C (Methanol). Ausbeute = 20 %. Rf-Wert = 0,61.

Beispiel 15

4-Amino-1-(p-chlorbenzyl)-isonipecotinsäure-n-butylester (8q)

Diesen Ester bereitet man durch 15-stündiges Erhitzen zum Rückfluß der 4-Amino-1-(p-chlorbenzyl)-isonipecotinsäure (7b) in einem Überschuß von mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigtem n-Butanol. Die Ausbeute dieser Veresterung beträgt 40 %. Schmelzpunkt des Oxalats = 209⁰C (Methanol). Rf-Wert = 0,43.

Beispiel 16

4-Amino-1-(p-chlorbenzyl)-isonipecotinsäure-cyclohexylester (8r)

Diese Verbindung erhält man mit Hilfe der oben beschriebenen Veresterungstechnik aus 4-Amino-1-(p-chlorbenzyl)-isonipecotinsäure (7b) und Cyclohexylalkohol. Die Reaktion erfolgt durch 10-stündiges Erhitzen zum Sieden am Rückfluß und ergibt den Ester (8r) mit einer Ausbeute von 47 %. Schmelzpunkt des Oxalats = 203⁰C (Methanol). Rf-Wert = 0,52.

Beispiel 17

4-(N-Benzoylamino)-1-benzyl-isonipecotinsäure-äthy!ester (11b)

Die tropfenweise Zugabe von 4,7 ml (0,040 Mol) Benzoylchlorid zu einer Lösung von 10,5 g (0,040 Mol) 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-äthylester (8b) und 4,0 g (0,040 Mol) Triäthylamin in 250 ml wasserfreiem Toluol führt zu der Bildung eines voluminösen weißen Niederschlages des Triäthylamin-hydrochlorids (F = 253 bis 254⁰C) und einer schnellen Erwärmung der Lösung.

509839/0996

Die Reaktionsmischung wird während 1/2 Stunde zum Sieden am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Der weiße Triäthylamin-Hydrochlorid-Niederschlag wird zweimal mit wasserfreiem Toluol gewaschen, wonach das Filtrat durch Erhitzen unter vermindertem Druck eingeengt wird.

Der feste weiße Rückstand (14,2 g, Ausbeute = 97 %) wird aus einer wasserfreien Aceton/Petroläther-Mischung umkristallisiert und ergibt 12,5 g (Ausbeute = 85 %) 4-(N-Benzoylamino)-1-benzylisonipecotinsäure-äthylester (11b).

Schmelzpunkt der Base = 127⁰C (Aceton/Petroläther}.

Rf-Wert = 0,61.

Oxalat: Schmelzpunkt = 217°C (Methanol) Rf-Wert = 0,66.

Beispiel 18

4-(N-Benzoylamino)-1-benzyl-isonipecotinsäure-methylester (11a)

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 17 erhält man durch Benzoylieren des 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-methylesters (8a) die Verbindung (11a) mit einer Ausbeute von 83 %. Schmelzpunkt des Oxalats = 173 bis 174°C (Methanol). Rf-Wert = 0,61.

Beispiel 19

4-(N-Benzoylamino)-i-benzyl-isonipecotinsäure-n-butylester (11c)

Durch Behandeln des 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäure-n-butylesters (8e) mit äquimolaren Mengen Benzoylchlorid und Triäthylamin erhält man den 4-(N-Benzoylamino)-1-benzyl-isonipecotinsäure-n-butylester (11c) mit einer Ausbeute von 50 %. Schmelzpunkt des Oxalats = 212⁰C (Methanol). Rf-Wert = 0,76.

Beispiel 20

4-(N-Acetamido)-i-benzyl-isonipecotinsäure-äthylester (1Oa)

Durch 1-stündiges Erhitzen von 7,2 g (0,027 Mol) 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäureäthylester (8b) und 7,2 g (0,088 Mol) geschmolzenem Natriumacetat in 100 ml Essigsäureanhydrid während 1 Stunde auf einem siedendem Wasserbad erhält man eine orangegefärbte Lösung. Beim Verdampfen des überschüssigen Essigsäure-

509839/0996

anhydrids bleibt ein fester oranger Rückstand zurück, der in 100 ml Wasser gelöst wird. Diese wäßrige Lösung wird mehrfach mit Äther gewaschen, dann durch Zugabe von Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 10 bis 11 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden zu einer Lösung vereinigt, die über Nacht über Natriumsulfat getrocknet, dann abfiltriert und im Vakuum eingeengt wird. Der feste, orangefarbene Rückstand (7,0 g, Ausbeute = 84 %) wird aus wasserfreiem Aceton umkristallisiert und ergibt 5,1 g (Ausbeute = 61 %) 4-(N-Acetamido)-i-benzyl-isonipeeotinsäure-äthylester (10a). Schmelzpunkt der Base = 143°C (Aceton), Rf-Wert = 0,65. Schmelzpunkt des Oxalats = 185°C (Methanol).

Beispiel 21

4-(N-Acetamido)-1-benzyl-isonipecotinsäure-n-butylester (10b)

Nach der Technik des vorhergehenden Beispiels erhält man mit einer Ausbeute von 53 % durch Behandeln von 4-Amino-1-benzylisonipecotinsäure-n-butylester (8e) mit überschüssigem Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat den 4-(N-Acetamido) -1-benzyl-isonipecotinsäure-n-butylester (10b). Schmelzpunkt des Oxalats = 197°C (Methanol). Rf-Wert = 0,57.

Analyse: C-g	^H28^N	2°3,	c₂o	4^H2	6	N %
	C	%	H	_%	6	,63
ber. :	59,	70	7,	16		,65
gef.:	59",	60	7,	12
Beispiel 22

1-Benzyl-4-(N-phthaloylamino)-isonipecotinsäure-äthylester (13)

Man erhitzt eine Lösung von 12,2 g (0,046 Mol) 4-Amino-1-benzylisonipecotinsäure-äthylester (8b), 7,0 g (0,047 Mol) Phthalsäureanhydrid und 0,5 ml Triäthylamin in 300 ml wasserfreiem Toluol während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wobei man zwischen dem Kolben und dem Kühler einen Wasserabscheider anordnet.

509839/0996

Nach dem Verdampfen des Toluols bleibt ein gelber öliger Rückstand zurück, der durch Zugabe von 10 ml einer gesättigten Oxalsäurelösung in Aceton in das Oxalat überführt wird. Der nach dem Verdampfen des Acetons erhaltene pastenartige Rückstand wird in wasserfreiem Äther verrieben und ergibt einen voluminösen weißen Niederschlag, der nach der Umkristallisation aus Methanol 20,7 g (Ausbeute = 92 %) des sauren Oxalats des 1-Benzyl-4-(N-phthaloylamido)-isonipecotinsäureäthylesters (13) ergibt. Schmelzpunkt = 199 - 200⁰C (Methanol) Rf-Wert = 0,70.

Beispiel 23

1-Benzyl-4-(N-succinimido)-isonipecotinsäure-äthylester (14)

Mit Hilfe der für die N-Phthaloyl-Verbindung (13) beschriebenen Technik erhält man mit einer Ausbeute von 55 % den 1-Benzyl-4-(N-succinimido)-isonipecotinsäure-äthylester (14), indem man äquimolare Mengen 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäure-äthylester (8b) und Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart einiger Tropfen Triäthylamin während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Schmelzpunkt des Oxalats = 130 bis 131°C (Methanol). Rf-Wert = 0,41.

Beispiel 24

i-Benzyl-4-(3'-phenyl-1'-ureido)-isonipecotinsäure-äthylester (12a) _:

Man rührt eine Lösung von 5,2 g (0,020 Mol) 4-Amino-1-benzylisonipecotinsäure-äthylester (8b), 2,4 g (0,020 Mol) Phenylisocyanat und 0,10 ml Triäthylamin in 150 ml wasserfreiem Äther über Nacht bei Raumtemperatur. Der während der Reaktion gebildete weiße Niederschlag wird über einer Glasfritte abgesaugt, zweimal mit Äther gewaschen und dann aus 100 ml wasserfreiem Aceton umkristallisiert und ergibt 6,4 g (Ausbeute = 84 %) 1-Benzyl-4-(3'-phenyl-1'-ureido)-isonipecotinsäureäthylester (12a). Schmelzpunkt = 178 bis 179°C (Aceton), Rf-Wert = 0,66.

509839/0996

Beispiel 25

1-Benzyl-4-(3'-phenyl-1'-ureido)-isonipecotinsäure-n-

butylester (12b)

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 24 synthetisiert man die Verbindung (12b) mit einer Ausbeute von 49 % durch Umsetzen von Phenylisocyanat mit 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-n-butylester (8e) in Form einer Lösung in wasserfreiem Äther. Schmelzpunkt = 147⁰C (Aceton). Rf-Wert = 0,82.

Analyse: C₂4^H3	1^N3°3	,38	H	%	N %	26
		,30	7,	63	10,	32
ber. :	70		7,	68	10,
gef.:	70
Beispiel 26

1-Benzyl-4-(3'-phenyl-1'-ureido)-isonipecotinsäure-cyclohexylester (12c)

Der in gleicher Weise mit Phenylisocyanat behandelte 4-Aminoi-benzyl-isonipecotinsäure-cyclohexylester (8n) ergibt mit einer Ausbeute von 55 % den 1-Benzyl-4-(3'-phenyl-1'-ureido)-isonipecotinsäure-cyclohexylester (12c). Schmelzpunkt = 185⁰C (Aceton).

Beispiel 27 4-Amino-isonipecotinsäure-äthylester (9a)

Man hydriert eine Lösung von 7,5 (0,016 Mol des sauren Oxalats des 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-äthylesters (8b) in 300 ml Äthanol bei 55°C unter Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,8 g 5 % Palladium auf Kohlenstoff. Nach 48-stündigem Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers hört die Wasserstoffabsorption auf, wonach die Lösung in der Wärme abfiltriert und durch Erhitzen unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der feste weiße Rückstand ergibt nach der Umkristallisation aus 50 %igem Äthanol 3,5 g (Ausbeute = 58 %) 4-Amino-isonipecotinsäure-äthylester (9a). Schmelzpunkt des

509839/0996

Oxalats = 118 bis 12O⁰C (Äthanol).

Beispiel 28 4-Amino-isonipecotinsäure-n-butylester (9b)

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 27 synthetisiert man den 4-Amino-isonipecotinsäure-n-butylester (9b) mit einer Ausbeute von 62 % durch katalytische N-Debenzylierung des 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-n-butylesters (8e). Schmelzpunkt des Oxalats = 188⁰C (Äthanol). Rf-Wert = 0,12.

Beispiel 2 9

4-Amino-isonipecotinsäure-i-pentylester (9c)

Durch katalytische Hydrierung des 4-Amino-1-benzyl-isonipecotinsäure-1-pentylesters (8g) in alkoholischer Lösung und unter üblichen Bedingungen erhält man den entsprechenden N-debenzylierten Aminoester CSc) mit einer Ausbeute von 61 %. Schmelzpunkt des Oxalats = 180 bis 181⁰C (Äthanol/Wasser). Rf-Wert = 0,25.

Beispiel 30

1-Benzyl-4-(N-benzyl)-amino-isonipecotinsäure-n-butylester (15)

Man erhitzt eine Lösung von 1,45 g (5,0 mMol) 4-Amino-1-benzylisonipecotinsäure-n-butylester (8e), 0,7 g (5,5 mMol) Benzylchlorid und 1g (10 mMol) Triäthylamin in 80 ml wasserfreiem Toluol während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Die Mischung wird anschließend abfiltriert, im Vakuum eingeengt, alkalisch gestellt und mehrfach mit Äther extrahiert. Durch Verdampfen des Äthers erhält man 1,0 g eines braunen Öles, das man mit Zugabe von Oxalsäure in acetonischer Lösung in das Oxalat überführt. Das Oxalat wird in 50 ml wasserfreiem Äther verrieben, filtriert und aus 30 ml wasserfreiem Methanol umkristallisiert und ergibt 1,3 g (Ausbeute = 47 %) der Verbindung (15). Schmelzpunkt = 187⁰C (Methanol). Rf-Wert = 0,62.

Analyse: C₂₄H₃₂N₃O₂, (C₂O₄H₂)₂

509839/0996

59,	99	6,	47	5,	OO
59,	81	6,	56	4,	91

C % H % N %

ber.:
gef.:

Beispiel 31 4-Amino-1-benzyl-4-carbazoyl-piperidin (17)

Man erhitzt eine Lösung von 1,3 g (5mMol) 4-Amino-1-benzylisonipecotinsäure-äthylester (8b) und 5,0 g (0,10MoI) Hydrazinhydrat in 50 ml absolutem Äthanol während 27 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Die Lösung wird dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der feste weiße Rückstand wird in das Oxalat überführt, das mit Äther gewaschen und dann aus wasserfreiem Methanol umkristallisiert wird, wobei man 0,9 g (Ausbeute =41 %) des Oxalats des 4-Amino-1-benzyl-4-carbazoyl■ piperidins (17) erhält. Schmelzpunkt = 231⁰C (Methanol). Rf-Wert =0,13.

Analyse: C₁₃H₂₀N₄O, (C₂O₄H₂)₂,H₃O

• C % H % N %

ber.:	45,	73	5,	87	12	,55
gef. :	45,	95	5,	93	11	,80

509839/0996

Claims

Patentansprüche

1. Herbizidzubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen For-■ mel I

• ' COR.

enthält, in der

Z ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in paraStellung durch ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe,

R- entweder eine Gruppe der Formel -OR, in der R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe oder eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe steht, oder eine Hydrazinogruppe und

R2 und R₃ Wasserstoffatome, Benzylgruppen, Gruppen der Formel -COR-, worin R₄ für eine Phenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Anilinogruppe steht oder R₂ und R₃ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidogruppe oder eine Succinimidogruppe bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. Herbizidzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie den 4-Amino-i-benzyl-isonipecotinsäure-cyclohexylester als Wirkstoff enthält.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

509839/0996

ζ -

COR,

(D

in der

Z ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in .paraStellung durch ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe,

R₁ entweder eine Gruppe der Formel -OR, in der R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe oder eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe steht, oder eine Hydrazinogruppe, und

R„ und R₃ Wasserstoffatome, Benzylgruppen, Gruppen der Formel -COR₄, in der R. für eine Phenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Anilinogruppe steht, oder R- und R-, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthaümidogruppe oder eine Succinimidogruppe bedeuten, und der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Spirohydantoin der allgemeinen Formel

-NH

NH-CO

in der A ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, mit überschüssigem Bariumoxid hydrolysiert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOH

- N

NH,

erhält, die Aminosäure durch Erhitzen mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, in der R die oben angegebenen Bedeu-

509839/0996

tungen besitzt, verestert, wobei der Alkohol in wasserfreier und mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigter Form eingesetzt wird, so daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

COOR

erhält und gewünschtenfalls diesen Ester in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I

Z -1, _{Λ (}

in der

R₁ entweder eine Gruppe der Formel -OR, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe oder eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe steht, oder eine Hydrazinogruppe und

Ry und R_ Wasserstoffatome, Benzylgruppen, Gruppen der Formel -COR., worin R. für eine Phenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Anilinogruppe steht, oder R₉ und R, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimxdogruppe oder eine Succinimidogruppe mit der Maßgabe bedeuten, daß R keine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt, wenn R₉ und R Wasserstoffatome bedeuten.

509839/0998

Leerseite