DE1271720B - Verfahren zur Herstellung von L-(-)-beta-3, 4-Dihydroxyphenyl-alpha-methyl-alanin - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES #n PATENTAMT Int. Cl.:

C07c

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 q - 34

Nummer: 1271720

Aktenzeichen: P 12 71 720.3-42 (F 45772)

Anmeldetag: 9. April 1965

Auslegetag: 4. Juli 1968

Es wurde bereits vorgeschlagen, L-a-Methyl-DOPA durch Spaltung des 3,4-Dimethoxybenzyl-methylmalonsäure-monomethylesters mit optisch aktiven Basen in seine Antipoden und anschließende überführung der L-(+)-Verbindung in l-(—)-/?-3,4-Dihydroxyphenyl-a-methyl-alanin (= a-Methyl-DOPA) herzustellen.

In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, daß man an Stelle des 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylesters auch den 3,4-Diallyloxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester in seine optischen Antipoden spalten und die erhaltene L-Verbindung in a-Methyl-DOPA überführen kann.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von L-3,4-Dihydroxyphenylu-methyl-alanin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den 3,4 -Diallyloxybenzyl- methyl -malonsäuremonomethylester der Formel

CH₂=CH-CH₇O

CH₇=CH

COOCH₃ CH₂-C-CH₃

COOH

II

mit optisch aktiven Basen in seine Antipoden spaltet und anschließend die D-Verbindung der Formel II durch Veresterung mit Methylierungsmitteln in einen optisch inaktiven Ester der Formel I

CH₇=CH-CH₇O

CH₇=CH-CH₇O

COOCH₃

CH₂-C-CH₃

COOCH₃
I

Verfahren zur Herstellung von L-(-)-/Ö-3,4-Dihydroxyphenyl-a-methyl-alanin

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans-Joachim Bohn, 6233 Kelkheim;

Dr. Günther Seidl,

6230 Frankfurt-Unterliederbach

in eine L-Verbindung der allgemeinen Formel IHa

COOR₁ n-C₃H₇ —/ V- CH₂-C- CH₃

n-C₃H₇O ^{NHR IIIa}

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Carbalkoxyrest und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, umwandelt und, gegebenenfalls ohne Isolierung der Verbindung III a, die Propyloxygruppen gleichzeitig mit einer gegebenenfalls vorhandenen Methylester- und/oder Carbalkoxygruppe durch Einwirkung von starken Halogenwasserstoffsäuren abspaltet oder
b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel III

überführt und diesen Ester durch halbseitige alkalische Verseifung wieder in die razemische Ausgangsverbindung der Formel II überführt und die L-Verbindung der Formel II entweder

a) katalytisch hydriert und die so erhaltene L-Verbindung der Formel Ha

COOCH₃
11-C₃H₇O —/ V CH₂ — C — CH₃

n-C,H₇O ^COOH »^a

CH₂=CH- CH₂O

CH₇=CH-CH₇O

COOR₁ V-CH₂-C-CH₃

NH-R III

in der R und R₁ die obengenannte Bedeutung besitzen, umwandelt und diese Verbindung III entweder

1. mit Halogenwasserstoffsäuren behandelt oder 2. katalytisch hydriert und die so erhaltene Verbindung der Formel IIIa wiederum mit starken Halogenwasserstoffsäuren behandelt oder

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3. durch Einwirkung von Alkalihydroxyd eine Allyloxygruppe gleichzeitig mit einer gegebenenfalls vorhandenen Methylester- und/oder Carbalkoxygruppe abspaltet und die so erhaltene Verbindung der Formel IV

CH₃
CH₂-CH-CH₂O-] a—\ [

K VCH₂-C-COOH
HO-J \=^ !

NH₂ IV

entweder α) mit Halogenwasserstoffsäure behandelt oder ß) katalytisch hydriert und die so erhaltene Verbindung der Formel IVa

CH₃

, I
V-CH₂-C-COOH

HO — J \=

NH₂

IVa

anschließend mit starken Halogenwasserstoffsäuren behandelt.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Dimethylester der Formel I läßt sich z. B. in an sich bekannter Weise nach folgendem Formelschema erhalten:

HO

CH₂

CHO

/COOCH₃
^COOCH

³ HO

OH

OH

COOCH₃

COOCH₃

1. CH₂ = CHCH₂ClZNa₂CO₃

2. CH₃X/CH₃ONa ^y

_ _CH _ _Q __/ V

CH₇ = CH — CH — O

Die halbseitige Verseifung des Dimethylesters der Formel I erfolgt durch Zugabe von einem Äquivalent Alkalihydroxyd oder Erdalkalihydroxyd, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, zu einer methanolischen Lösung des Ausgangsmaterials.

Es ist weiterhin auch möglich, eine Lösung des Dimethylesters der Formel I in einer methanolischen Lösung von Natriummethylat mit der berechneten Menge Wasser zu versetzen. Die Halbverseifung erfolgt bei einer Temperatur von 10 bis 70° C innerhalb einer Zeit von ¹Z₂ bis 15 Stunden, wobei bei niederen Temperaturen, wie Zimmertemperatur, längere Zeit benötigt wird, während die Halbverseifung zwischen 40 und 7O^CC in kurzer Zeit beendet ist. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt durch Ansäuern mit einer starken Mineralsäure freigesetzt. Der Halbester der Formel II kann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert werden. Er besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann daher durch Salzbildung mit optisch aktiven Basen in die Antipoden zerlegt werden. Als Basen seien beispielsweise genannt Alkaloide, wie Chinin, Chinidin, Cinchonin, Cinchonidin, Brucin, Morphin, Strychnin, ebenfalls kann man mit «-Phenyläthylamin, Methylamin oder Polamidon spalten.

Vorzugsweise wird die Racematspaltung mit Chinin vorgenommen. Man vermischt zu diesem Zweck Lösungen äquimolarer Mengen des nx-Halbesters der Formel Ii und Chinin und filtriert das nach mehrstündigem Stehen ausgefallene Chininsalz des l-(+)-Halbesters ab. Vorteilhaft läßt sich ¹I₂ Äquivalent des zur vollständigen Salzbildung erforderlichen Chinins durch die entsprechende Menge einer niedrigmolekularen, optisch inaktiven anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak, Triäthylamin, Butylamin oder Morpholin, ersetzen.

Als Lösungsmittel für die Salzfällung kommen vorwiegend wasserfreie oder wasserhaltige niedere Alkohole sowie wäßrige niedere Ketone, besonders wäßrige Gemische von Methanol, Äthanol oder Aceton sowie von Isopropanol oder Methyläthylketon in Frage.

Der Wassergehalt kann zwischen 5 und 95¹Vo liegen.

Man kann weiterhin dieses Chininsalz auch in der

Weise erhalten, daß man ohne Isolierung des Dx-Halbesters der Formel II dem Verseifungsgemisch ¹Z₂-AqUivalent Chinin zusetzt und die alkalische Lösung durch Zugabe von ¹Z₂ Äquivalent einer verdünnten wäßrigen Säure, wje Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Essigsäure, neutralisiert.

Die Chininsalze der i.-( + )-Methylhalbester der Formel II werden in Wasser suspendiert und unter Rühren mit einem leichten Überschuß einer Säure, wie Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Essigsäure, versetzt, wobei der t-( + (-Halbester der Formel II praktisch isomerenfrei erhalten wird.

Nach Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wird das Chinin aus der wäßrigen Phase durch Zugabe von überschüssiger Base. z. B. Alkalihydroxyd, ausgefällt und zurückgewonnen.

Eine andere Möglichkeit der Zerlegung des Salzes besteht darin, daß aus der wäßrigen Suspension zuerst mit Alkalihydroxyd das Chinin ausgefällt und abgesaugt oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert wird; anschließend wird aus der alkalischen Lösung der optisch reine L-( + )-Halbester der Formel II durch Zugabe einer Säure freigesetzt und durch Extraktion isoliert.

Das im Filtrat der Chininsalzfällung vorhandene organische Lösungsmittel wird größtenteils durch Destillation entfernt und der angereicherte d-( —)-Halbester der Formel II aus der wäßrigen Phase in der für das Chininsalz des L-( + )-Halbesters beschriebenen Weise isoliert.

Das so gewonnene unerwünschte Isomere der D-Reihe kann in einfacher Weise durch Veresterung wieder in den symmetrischen und damit optisch inaktiven Dimethylester der Formel I übergeführt werden. Die Veresterung mit einem Methylierungsmittel wird vorzugsweise so durchgeführt, daß der optisch aktive Halbester mit einer verdünnten wäßrigen oder wäßrig methanolischen Lösung oder Suspension von Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat versetzt wird und zwischen 20 und 70⁰C mit einem Methylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, Methyltoluolsulfonat, Methylchlorid, -bromid oder -jodid, gegebenenfalls unter Druck, umgesetzt wird.

Der so erhaltene optisch inaktive Dimethylester der Formel I wird, gegebenenfalls nach Abdestillieren von organischen Lösungsmitteln, der halbseitigen Verseifung erneut zugeführt.

Der L-Halbester der Formel II kann nun gemäß der unter a) oder b) aufgeführten Verfahrensweise (vgl. das Formelschema) in a-Methyl-DOPA übergeführt werden.

Nach der unter a) bezeichneten Methode wird der L-Halbester der Formel II durch katalytische Hydrierung in den L-S^-Dipropyloxybenzyl-methylmalonsäure-monomethylester der Formel II a übergeführt. Die katalytische Hydrierung wird in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Katalysators der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, wie Palladium oder Platin, oder auch eines aktiven Raney-Katalysators, wie Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, vorgenommen. Die Hydrierung wird in einem Lösungsmittel, z. B. niederen aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder auch Eisessig, durchgeführt. Man kann auch in der Schüttelente bei Zimmertemperatur oder bei höheren Temperaturen bis etwa 80 bis 100⁰C, gegebenenfalls auch unter Druck, hydrieren. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen der Lösung wird der optisch aktive Halbester der Formel Ha erhalten und in das Verfahrensprodukt übergeführt.

Diese überführung erfolgt beispielsweise durch Abbau des L-Halbesters der Formel II a über das intermediär auftretende Isocyanat durch Austausch der Carboxygruppe gegen eine Aininfunktion in Verbindungen der Formel UIa, wobei die optische Aktivität voll erhalten bleibt. Für dieses Verfahren eignet sich besonders der thermische Abbau des Curbonsäureazids, das entweder aus dem Halbester der Formel Ha durch Einwirkung von anorganischen Säurechloriden, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid, und anschließender I Umsetzung des Carbonsäurechlorids mit einem Alkalia/id erhalten werden kann, besonders vorteilhaft in schonender Weise durch Behandlung des Trialkylamoniumsalzes des L-Halbesters der Formel II a mit einem Chlorameisensäurealkylester und anschließend mit einem Alkaliazid.

Das so erhaltene optisch aktive Carbonsäureazid kann wegen seines relativ geringen Stickstofgehalts gefahrlos und gut regulierbar der Thermolyse unterworfen werden. Zu diesem Zweck wird das Azid einem vorgeheizten Lösungsmittel zugegeben und bis zum Ende der Gasentwicklung erhitzt. Als Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, ferner Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder deren Gemische. Weiterhin ist es auch möglich, das Carbonsäureazid bei Raumtemperatur in einem der genannten Lösungsmittel aufzunehmen und langsam zu erhitzen. Eine leichte Gasentwicklung zeigt bereits bei Raumtemperatur den Ablauf der gewünschten Reaktion an, jedoch ist es vorteilhaft, die Umsetzung durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 50 und 130⁰C zu beschleunigen.

Der bei Verwendung von niederen Alkoholen entstandene " Carbaminsäureester der allgemeinen Formel IHa (R₁ = CH₃, R = COOAIk) wird, gegebenenfalls als Rückstand nach Abdestillieren des Lösungsmittels, direkt der weiteren Verseifung zugeführt. Dieser Reaktionsschritt läßt sich durch mehrstündiges Erhitzen des Carbaminsäureesters in einer starken wäßrigen oder alkoholischen Alkalihydroxydlösung durchführen. Nach Neutralisieren wird dann die Verbindung III a (R = R₁ = H) isoliert. Wird dagegen der Carbaminsäureester III a (R = COOAIk, R₁ = CH₃) unter milderen Bedingungen mit einer Alkalihydroxydlösung behandelt (z. B. mehrstündiges Stehen bei 25° C), so läßt sich die Verbindung III a, in der R für COOAIk und R₁ für ein Wasserstoffatom steht, isolieren.

Die überführung der Carboxylgruppe im Halbester der Formel Ha in eine durch R substituierte Aminogruppe kann auch anstatt über den Azidabbau nach anderen Abbaumethoden durchgeführt werden, genannt sei z. B. der Hofmann-Abbau.

Die Verbindung III a (R = R₁ = H) wird nun in an sich bekannter Weise durch Erhitzen mit konzentrierten wäßrigen Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise mit konzentrierter wäßriger Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Druck behandelt. Zur Verhinderung der Autoxydation empfiehlt es sich, bei Gegenwart eines Schutzgases, wie Stickstoff oder Kohlendioxyd, zu arbeiten. Nach Beendigung der Reaktion gewinnt man das Verfahrensprodukt gegebenenfalls nach Einengen der Lösung durch Neutralisieren mit verdünnten wäßrigen Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak oder Triäthylamin. Nach Abkühlen wird das Verfahrensprodukt durch Absaugen isoliert.

Man kann das Verfahrensprodukt auch dadurch gewinnen, daß man die oben beschriebene Behandlung mit Bromwasserstoffsäure bereits an einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III a (R = COOAIk, R₁ = H · CHj) vornimmt. Weiterhin ist es möglich, auch den Azidabbau in konzentrierter Halogenwasserstoffsäure vorzunehmen und die Reaktionslösung nach beendeter Gasentwicklung meh-

^(li rere Stunden m kochen.

Nach der unter b) beschriebenen Verfahrensweise wird die L-Verbindung der Formel II zunächst in das 3,4-Diallyloxyphenylalaninderivat der allgemeinen

Formel III überführt. Dieser Abbau erfolgt in der oben für die 3,4-Dipropylverbindung beschriebenen Weise. Das so erhaltene Diallyloxyphenylalaninderivat der Formel III kann nun in verschiedener Weise in das Verfahrensprodukt überführt werden. Nach der unter b) 1. beschriebenen Weise werden die Verbindungen der Formel III direkt mit Halogenwasserstoffsäuren behandelt, wobei das Verfahrensprodukt direkt in einer Stufe erhalten wird. Diese Säurebehandlung findet in der für die Verbindungen der allgemeinen Formel III a beschriebenen Weise statt.

Die Verbindungen der Formel III können auch gemäß b) 2. durch katalytische Hydrierung in Verbindungen der allgemeinen Formel III a übergeführt werden. Die Hydrierungsbedingungen entsprechen den oben für die Hydrierung des 3,4-Diallyloxybenzylmalonsäurehalbesters in die entsprechende 3,4-Dipropyloxy verbindung beschriebenen Bedingungen. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III a werden, wie oben geschrieben, durch Behandlung mit Säuren in das Verfahrensprodukt übergeführt.

Schließlich ist es auch nach b) 3. möglich, aus Verbindungen der Formel III durch Behandlung mit Alkalihydroxyden nur eine Allylgruppe abzuspalten, wobei gleichzeitig eine etwa vorhandene Methylestergruppe oder Carbalkoxygruppe oder diese beiden Gruppen abgespalten werden.

Diese Umsetzung wird unter energischen Bedingungen durchgeführt; das Alkalihydroxyd wird in mehr als 3fachem Überschuß verwendet. Als Lösungsmittel kommen Wasser oder Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Amylalkohol, Benzylalkohol, Glykol, Glycerin, Propylenglykol oder GIykolmonomethyläther in Frage. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur zwischen 70 und 150⁰C erhitzt. Falls nötig, kann das Lösungsmittel auch abdestilliert und der Rückstand auf eine Temperatur zwischen 100 und 160⁰C erhitzt werden. Zur Isolierung des Reaktionsprodukts wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Säuren neutralisiert. Dabei fällt die Verbindung IV aus und kann abfiltriert werden.

Die erhaltenen Monoallyloxyverbindungen der allgemeinen Formel IV können nun wiederum entweder durch direkte Säurebehandlung mit Halogenwasserstoffsäuren in der oben beschriebenen Weise in a-Methyl-DOPA überführt werden (Verfahrensweise a) oder sie können nach der unter ß) beschriebenen Weise katalytisch zu der Monopropyloxyverbindung der allgemeinen Formel IVa übergeführt werden, worauf anschließend durch Einwirkung starker Halogenwasserstoffsäuren die Propyloxygruppe in der für die Verbindungen der Formel III a beschriebenen Weise abgespalten wird.

Das Verfahren ist chemisch eigenartig, da es sich gezeigt hat, daß bei der Racematspaltung des Methylhalbesters II überraschenderweise das Chinin

CH₂ = CH-CH₂O

CH₂ = CH — CH₂O salz der gewünschten L-Reihe in praktisch isomerenfreier Form und in guter Ausbeute auskristallisiert. Bei Verwendung höherer Monoalkylester werden dagegen meist die Chininsalze der D-Reihe erhalten; die L-Verbindung muß dann aus dem Filtrat isoliert werden und fällt nur in einer optischen Reinheit von etwa 50 bis 60% an.

Weiterhin wurde gefunden, daß der racemische Monomethylester Ha, der durch katalytische Hydrierung des racemischen Halbesters II erhalten wird, beim Versuch der Racematspaltung unter analogen Bedingungen nur ein schlecht kristallisierendes Chininsalz von unbefriedigender optischer Reinheit ergibt. Der Vorteil des neuen Verfahrens zur Herstellung von L-a-Methyl-DOPA liegt vor allem darin, daß der L-Halbester der Formel II bei der Racematspaltung direkt als schwerlösliches Salz in optisch reiner Form und in guter Ausbeute erhalten wird. Eine weitere Reinigung des Salzes durch Umkristallisieren ist nicht erforderlich. Die benutzte Spaltbase kann praktisch ohne Verluste wiedergewonnen werden. Bei der Zerlegung des Salzes mit der optisch aktiven Base durch Säuren oder Basen wird, auch bei Gegenwart von polaren Lösungsmitteln, keine Racemisierung beobachtet.

Aus dem Filtrat der Racematspaltung kann der D-Halbester erhalten und durch einfache Veresterung wieder in den optisch inaktiven Dimethylester der Formel I zurückgeführt werden.

Demgegenüber werden bei den bisher bekannten Verfahren der Racematspaltung von 3-Aryl-2-methyl-2-amino-propionitrilen (vgl. belgisches Patent 633 417) mit Hilfe der natürlichen und damit bequem zugänglichen Isomeren optisch aktiver Säuren die Verbindungen der D-Reihe ausgefällt, während die gewünschten L-Aminonitrile aus dem Filtrat nur in optisch unreiner Form erhalten werden. Die anschließende Reinigung durch Umkristallisieren ist ein zusätzlicher Verfahrensschritt, der Ausbeuteverluste zur Folge hat. Die Freisetzung des L-Aminonitrils aus dem Salz erfordert wegen der optischen Labilität des Zwischenprodukts besondere Vorsichtsmaßnahmen.
Wird dagegen die Racematspaltung auf einer späteren Stufe vorgenommen (vgl. deutsche Auslegeschrift 1 171 931), kristallisiert zwar die gewünschte L-Verbindung aus; die als Nebenprodukt anfallende D-Verbindung muß jedoch in einem vielstufigen Prozeß wieder in das als Ausgangsmaterial verwendete Arylaceton zurückgeführt werden (vgl. niederländische Patentanmeldung 6400 810).

Das Verfahrensprodukt stellt ein wertvolles Therapeutikum dar, das insbesondere als Mittel gegen Hypertonie verwendet wird. Es kann gegebenenfalls in Form seiner Salze mit physiologisch verträglichen Säuren mit den üblichen Zusätzen und Trägern zu Tabletten oder Injektionslösungen verarbeitet werden. Es kann auch mit anderen therapeutischen wertvollen Stoffen vermischt werden.

CH,

COOCH₃
C-CH,

• COOH

1 COOR₁ CH₂ = CH-CH₂O / ^CH₂-C-CH₃

CH, = CH-CH₇O

CH₂ = CH-CH₂O-

HO—J ^=

NH-R
III

NH₂
IV

CH₃
CH₂-C-COOH

NH₂
IVa

Beispiel 1
a) 3,4-Diallyloxybenzyl-methyl-malonsäure-

monomethylester

CH,

CH₂-C-COOCH₃

COOH

CH₂ = CH-CH₂O
CH₂ = CH-CH₂O

C₁₈H₂₂O₆: MS 334,4.

104,5 g (0,3 MoI) 3,4-Diallyloxybenzyl-methylmalonsäuredimethylester werden in 750 ml Methanol mit 150 ml 2n-NaOH (0,3 MoI) 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert und mit Salzsäure auf pH 1 gestellt. Das abgeschiedene öl wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es hinterbleiben 81 g eines hellgelben Öles (80,9%)·

b) Chininsalz des 3,4-Diallyloxybenzyl-methylmalonsäure-monomethylesters

39,7 g (0,124 Äquivalente) 3,4-Diallylyloxybenzylmethylmalonsäure - monomethylester werden mit 31 ml (0,062 Mol) 2n-Na0H und 20,1 g (0,062 Mol) Chinin in Methanol gelöst. Die Mischung wird mit Wasser versetzt und im Kühlschrank bei +4⁰C aufbewahrt. Dann werden die Kristalle abfiltriert, mit wenig Methanol—Wasser (1 + 1) gewaschen und getrocknet. Die Substanz wiegt 31,2g (81% der Theorie). F. = 138° C. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen 2 n-HCl und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wiegt 23 g.

c) Rückveresterung der D-Verbindung

Die nach b) erhaltenen 23 g des Rückstandes werden in 36 ml 2 n-NaOH gelöst und bei 45 bis 50°C tropfenweise mit 13,7 g Dimethylsulfat behandelt. Danach werden 12,5 g K₂CO₃ zugesetzt. Nach weiterer Zugabe von 13,7 g Dimethylsulfat wird 30 Minuten auf dem Dampfbad nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird ausgeäthert, die organische Phase mit 1 n-NaOH, dann mit H₂O gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 20,2 g Dimethylester I = 84,5% der Theorie.

d) l-(+)-3,4-Diallyloxybenzyl-methyl-malonsäuremonomethylester

104 g des nach b) erhaltenen Chininsalzes (0,158 Mol) werden mit 500ml 2n-HCl und 500ml Äther geschüttelt, die Phasen getrennt, die wäßrige Lösung nochmals ausgeäthert und die vereinigten ätherischen Lösungen getrocknet. Nach Abziehen des Äthers verbleiben 50,7 g L-(+)-3,4-Diallyloxybenzyl-methylmalonsäure-monomethylester als Rückstand (=98,6% der Theorie).

e) l-(+)-3,4-Dipropyloxybenzyl-methylmalonsäure-monomethylester

73,5 g (0,22MoI) in 50 ml Dioxan werden mit Palladium als Katalysator bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand werden 72 g = 96,8% der Theorie L-(+)-3,4-Dipropyloxybenzyl - methyl - malonsäure - monomethylester erhaiten.

M9 5M/530

f) L-(-)-a-Methyl-DOPA

72,0g(0,213Mol)desnache)erhaltenenL-(+)-3,4-Dipropyloxybenzyl - methyl - malonsäure - monomethylesters werden in 150 ml Aceton gelöst und mit 25,8 g (0,256MoI) Triäthylamin in 150 ml Aceton, 25,4 g (0,234 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 150 ml Aceton und nach 45 Minuten mit 23,5 g (0,362 Mol) Natriumazid in 7,5 ml H₂O umgesetzt. Nach 1 stündigem Nachrühren wird mit Wasser und Methylen-Chlorid geschüttelt, die organische Phase getrocknet und bei 40⁰C Badtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Azid wird bei 95° C in 500 ml 20°/oige HCl getropft und 1 Stunde lang nacherhitzt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit 500 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Stickstoff 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen wird der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert, mit Diäthylamin auf pH 6 gestellt und mit SO₂ gesättigt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und bei beginnender Kristallisation in Eis gestellt, filtriert und die Substanz mit wenig Eiswasser und Aceton gewaschen. Man erhält 33,0 g = 67% L-a-Methyl-DOPA, F. = 298° C. [a]!,⁰ = 4° (10 η HCl, 2%ige Lösung).

Beispiel 2

a) L-^-3,4-Diallyloxyphenyl-a-methyla-carbäthoxyaminopropionsäure-methylester

30

33,4 g (0,1 Mol) L-S^-Diallyloxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester aus Beispiel 1, d) werden nach dem im Beispiel 1, f) beschriebenen Verfahren mit 12 g (0,12MoI) Triäthylamin, 12 g (0,11 Mol) Chlorameisensäureäthylester und llg Natriumazid (0,17 Mol) umgesetzt. Das rohe Azid wird in 100 ml absolutem Äthanol 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, wobei 2,3 1 Stickstoff freigesetzt werden. Nach Einengen der Lösung erhält man 35,2 g (= 93,5% der Theorie) L-(3-3,4-Diallyloxyphenyl-a-methyla-carbäthoxyamino-propionsäure-methylester.

b) Allyloxy-hydroxyphenyl-a-methyl-alanin

45

32 g des nach Beispiel 2, a) erhaltenen Urethans werden mit 100 ml Äthanol und 80 ml 50%iger KOH 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand 3 Stunden bei 120° C Innentemperatur weitererhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Eisessig auf pH 6 gestellt und abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton—Äther gewaschen und getrocknet. Fp. = 229 bis 230° C (Zersetzung).

55 c) L-a-Methyl-DOPA

17 g des nach b) erhaltenen Allyloxy-hydroxyphenyl-a-methyl-alanin werden in 125 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure unter N₂ 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen wird der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert und mit Diäthylamin auf pH 6 gestellt; man sättigt mit SO₂, filtriert und engt langsam ein. Bei beginnender Kristallisation wird 3 Stunden in Eis gestellt, abgesaugt und mit wenig Eiswasser, dann mit viel Aceton gewaschen. Ausbeute: 12,75 gL-a-Methyl-DOPA (85% der Theorie).

Claims (3)

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von L-3,4-Dihydroxyphenyl-a-methyl-alanin, dadurch gekennzeichnet, daß man den 3,4-Diallyloxybenzylmethyl - malonsäure - monomethylester der Formel II CH9=CH-CH, O CH,=CH—CH9O COOCH3 CH2-C-CH, COOH mit optisch aktiven Basen in seine Antipoden spaltet und anschließend die D-Verbindung der Formel II durch Veresterung mit Methylierungsmitteln in einen optisch inaktiven Ester der Formel I COOCH3 CH7=CH-CH9O CH2=CH-CH2O COOCH3 I überführt und diesen Ester durch halbseitige alkalische Verseifung wieder in die razemische Ausgangsverbindung der Formel II überführt und die L-Verbindung der Formel II entweder a) katalytisch hydriert und die so erhaltene L-Verbindung der Formel Ha COOCH3 COOH Ha in eine L-Verbindung der allgemeinen Formel III a COOR1 CH2-C-CH3 NHR III a in der R ein Wasserstoffatom oder einen Carbalkoxyrest und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, umwandelt und, gegebenenfalls ohne Isolierung der Verbindung III a, die Propylenoxygruppen gleichzeitig mit einer gegebenenfalls vorhandenen Methylester- und/oder Carbalkoxygruppe durch Einwirkung von starken Halogenwasserstoffsäuren abspaltet oder b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel III CH2=CH-CH2O CH2=CH-CH2O in der R und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen, umwandelt und diese Verbindung III entweder

1. mit Halogenwasserstoffsäuren behandelt oder

2. katalytisch hydriert und die so erhaltene ' Verbindung der Formel III a wiederum mit starken Halogenwasserstoffsäuren behandelt oder

3. durch Einwirkung von Alkalihydroxyd eine Allyloxygruppe gleichzeitig mit einer gegebenenfalls vorhandenen Methylester- und/ oder Carbalkoxygruppe abspaltet und die so erhaltene Verbindung der Formel IV

CH₂=CH-CH₂O-]

CH,

10 ,/ VcH₂-C-COOH HO-J \=/

NH₂ IV

entweder α) mit Halogenwasserstoffsäuren behandelt oder ß) katalytisch hydriert und die so erhaltene Verbindung der Formel IVa

CH₃

K V-CH₂-C-COOH HO-J \=/ I

NH,

anschließend mit starken Halogenwasserstoffsäuren behandelt.

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