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Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-isoxazolidonen-(3) Die Erfindung
bezieht sich auf die Synthese von 4-Amino-isoxazolidonen-(3) sowie auf ein Verfahren
zur Herstellung von Zwischenverbindungen für diese Synthese.
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Es wurde gefunden, daß die synthetische Herstellung von 4-Amino-isoxazolidonen-(3)
nach folgendem Reaktionsschema erfolgen kann:
Hierin bedeuten X, Y und Z Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen mit 1
bis 8 C-Atomen und können gleich oder ungleich sein, R und R2 Wasserstoff, Alkyl-
oder Aralkylgruppen mit 1 bis 8 C-Atomen und können gleich oder ungleich sein, R3
eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen und R4 eine niedere Alkylgruppe.
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Diese Reaktionen werden folgendermaßen ausgeführt: Ein 4-Acylamino-isoxazolidon-(3)
(Verbindung 1) wird unter sauren Bedingungen mit einem Alkohol zu einem a-Amino-ß-aminoxypropionsäureester
(Verbindung 2) umgesetzt, den man durch Behandlung mit einer Base in ein 4-Aminoisoxazolidon-(3)
(Verbindung 3) überführt. Die Erfindung betrifft weiter die Herstellung von a-Amino-ß-aminoxypropionsäureestern
(Verbindung 2), die Zwischenprodukte der obengenannten Synthese darstellen. Sie
werden hergestellt, indem man ein 4-Acylamino-isoxazolidon-(3) (Verbindung 1) unter
sauren Bedingungen mit einem Alkohol behandelt. Man verwendet dabei einen Alkohol
der Zusammensetzung R4 O H, worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat. Beispiele
für geeignete Alkohole sind Methanol, Äthanol und n-Propanol. Die Reaktion wird
vorzugsweise unter Rückfluß in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, ausgeführt. Das Produkt wird in Form des
Säureadditionssalzes isoliert, das in kristalliner Form ausgefällt werden kann,
indem man einer Lösung des Produktes in einem organischen Lösungsmittel ein Nichtlösungsmittel
für das Material, wie Chloroform oder Äther, zusetzt. Typische Beispiele für auf
diese Weise herstellbare Ester sind ß-Aminoxy-alaninmethylester, ß-Aminoxy-alaninäthylester,
a-Amino-ß-aminoxybuttersäuremethvlesterester.
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Der a Amino-ß-aminoxypropionsäureester wird mit einer Base zum entsprechenden
4-Amino-isoxazolidon-(3) umgesetzt. Hierzu behandelt man mit Lösungen organischer
Basen, wie Methylamin, Äthylamin, Pyridin oder quaternären Aminen, oder anorganischer
Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihy
droxyden oder -carbonaten,
oder mit Ammoniumhydroxyd.
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Als Base verwendet man vorzugsweise eine wäßrige Lösung eines Alkalihydroxydes
von solcher Konzentration, daß die theoretische Ausbeute an Produkt etwa eine 15%ige
Lösung mit einem p$ Wert von 10 bis 11 bilden würde. Das Produkt kann isoliert werden,
indem man die Lösung mit 8 Raumteilen eines Gemisches von 1 Teil Äthanol und 1 Teil
Isopropylalkohol verdünnt, anschließend filtriert und das Filtrat mit Eisessig auf
pg 6,0 ansäuert. Das betreffende 4-Amino-isoxazolidon-(3) fällt als Racemat an,
das zur Gewinnung der L-Form umgelöst werden kann.
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Die 4-Amino-isoxazolidone- (3) sind wertvolle baktericide und/oder
bakteriostatische Mittel. Sie sind ferner als das Tierwachstum fördernde Mittel
von Wert. Sie eignen sich außerdem zur örtlichen Anwendung, da sie eine ausgesprochene
Aktivität gegen eine große Anzahl sowohl grampositiver als auch gramnegativer Bakterien
besitzen. Im Hinblick darauf sei erwähnt, daß die DL-Form von 4-Aminoisoxazolidon-(3)
gegen D. pneumoniae etwa die 10fache Aktivität des D-Isomeren besitzt. Die Verbindungen
eignen sich ferner zur Bekämpfung von Bakterienkrankheiten von Pflanzen und Bäumen.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 a-Amino-,B-aminoxypropionsäuremethylesterdihydrochlorid
Eine Lösung von 0,500 g (0,00242 Mol) 4-Benzoylamino-isoxazolidon-(3) in 10 cm3
trocknem, mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol wird 3 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt. Zum Reaktionsgemisch setzt man 50 cm3 trocknen Äther hinzu, wobei eine
harzartige Ausfällung entsteht, die bei Stehenlassen kristallisiert. Die feste Masse
(Gewicht 0,383 g, Ausbeute 76,5 %, F.= 133 bis 140° C) wird auf einem Filter gesammelt.
Durch Umkristallisation des rohen a-Amino-ß-aminoxypropionsäuremethylester-dihydrochlorids
aus Äthanol erhält man ein Material, das bei 133 bis 136° C schmilzt, wobei bei
140 bis 160°C eine Wiederverfestigung und bei 165°C eine Zersetzung erfolgt.
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Analyse: Berechnet ... C23,20, H5,83, N13,53, C134,24;
gefunden .... C21,50, H6,07, N13,53, 0 29,90.
Der Äthylester wird in gleicher
Weise mit Äthanol erhalten. Beispiel 2 a-Amino-,B-aminoxybuttersäuremethylester
Man leitet einen schnellen Strom von Chlorwasserstoff etwa 40 Minuten in 250 cm3
trocknes Methanol. Dieser Lösung setzt man 5 g (0,0227 Mol) 4-Benzoylamino-5-methyl-isoxazolidon-(3)
zu und unterwirft sie einem 2stündigen Sieden am Rückflußkühler. Nach Entfernung
des Methanols durch Absaugen wird der Rückstand noch 48 Stunden im Vakuum getrocknet.
Bei einem Versuch, den kristallinen Rückstand in 150 cm' siedendem Isopropanol zu
lösen, bleiben 2,11 g (0,00953 Mol, 420%) kristallines a-Aminoß-aminoxybuttersäuremethylester-dihydrochlorid
zurück (F. 139 bis 145°C). Eine kleine, mit siedendem i sopropanol verriebene Probe
schmilzt bei 136 bis 1383 C. Analyse Berechnet ... C 27,16, H 6,38, N 12,67,
Cl 32,07; gefunden .... C 27,44, H 6,46, N 12,46, Cl 31,27.
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Beispiel 3 DL-4-Amino-isoxazolidon-(3) Man läßt eine Lösung von 0,225
g (0,00109 Mol) a-Amino-ß-aminoxypropionsäuremethylester-dihydrochlorid in 4,0 cm3
1,0 n-Natriumhydroxyd 1/z Stunde stehen. Nach Zusatz von 1,6 em3 1,16 n-Salzsäure
(0,00183 Mol) wird die Lösung 1/a Stunde dreimal mit je 10 cm3 eines Anionenaustauschharzes
(basischer Austauschzyklus) behandelt. Das Harz wird dann zweimal mit je 50 cm3
Wasser verrührt, während man in das Gemisch Kohlendioxyd einleitet. Die wäßrigen
Extrakte werden vereinigt und lyophylisiert, wodurch man 0,0275 g (250/0) DL-4-Amino-isoxazolidon-(3)
von einem unscharfen Schmelzpunkt von etwa 121'C
erhält. Beispiel 4 DL-4-Amino-isoxazolidon-(3)
Man löst 2,71g a-Amino-fl-aminoxypropionsäuremethylester-dihydrochlorid in 12,0
em3 2,51 n-Natronlauge und füllt die entstehende Lösung mit destilliertem Wasser
auf 60 cm3 auf. Man läßt die Lösung etwa 10 Minuten bei 25°C stehen und trocknet
sie dann aus dem gefrorenen Zustand, wodurch 2,609
fester Rückstand erhalten
werden. 0,97- dieses Produktes werden in 6 cm3 Wasser gelöst und mit einigen
Tropfen wäßriger Kalilauge auf pg 11 gebracht. Zu dieser Lösung setzt man 25 cm3
und 12 cm3 Anteile Isopropanol und schließlich 15 cms Äthanol hinzu. Die Lösung
wird auf 5° C gekühlt und mit Eisessig auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt.
Es scheiden sich recht prompt Kristalle ab, die abfiltriert, mit Isopropanol und
Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet werden, wodurch man 74,5 mg im wesentlichen
reines DL-4-Amino-isoxazolidon-(3) erhält. Beispiel 5 4-Amino-isoxazolidon-(3) Eine
Lösung von 73,3 g (0,332 Mol) ß-Aminoxyalanin-äthylester-dihydrochlorid in 100 cm3
Wasser wird in einem 500-cm3-Dreihals-Rundkolben in einem Eisbad gekühlt. Zu der
Lösung werden während 30 Minuten 65,6 g (1,17 Mol) Kaliumhydroxyd in 100 cm3 Wasser
gelöst zugesetzt. Bei einem PH des Reaktionsgemisches von 7 bis 10,5 tritt eine
Rotfärbung auf, die verschwindet, wenn das pg 11 bis 11,5 erreicht. Man läßt die
hellgelbe Lösung bei Raumtemperatur 1/_ Stunde stehen und setzt dann 1800 cm3 eines
1 :1-Äthanol-Isopropanol-Gemisches hinzu. Der Reaktionskolben wird zweimal mit je
10 cm3 Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden der Alkohollösung zugesetzt.
Die ausgefallenen Salze werden aus der Alkohollösung abfiltriert und das Filtrat
in einem 5-1-Dreihals-Rundkolben auf 5° C gekühlt. Zu der kalten, gut gerührten
Lösung setzt man tropfenweise im Verlaufe von 35 Minuten genügend Eisessig hinzu,
um das pH der Alkohollösung auf 6,0 zu bringen. Wenn das pg 7 bis 7,5 erreicht,
impft man die Lösung und unterbricht den Essigsäurezusatz, bis die Kristallisation
des bereits ausgefallenen Öls endgültig begonnen hat. Die kristalline Ausfällung
wird auf einem Filter gesammelt, zweimal mit einem 1:1-Äthanol-Isopropanol-Gemisch
und zweimal mit Äther gewaschen. Die Ausbeute an 4-Aminoisoxazolidon-(3) beträgt
22,7 g.
Beispiel 6 4-Amino-5-methyl-isoxazolidon-(3) Zu einer kalten
Lösung von 2,0g (9,05 Mol) x-Amino - ß- aminoxybuttersäuremethylester - dihydrochlorid
in 2 em3 Wasser setzt man tropfenweise eine kalte Lösung von 1,8 g Kaliumhydroxyd
in 2 cm3 Wasser hinzu. Während des Zusatzes der Alkalilösung wird das Reaktionsgemisch
rosa und dann farblos, wenn der pH-Wert 11 erreicht. Nach Entfernung der überstehenden
Lösung von dem gefällten Kaliumchlorid wäscht man die Ausfällung zweimal mit 0,5
cm3 Wasser und vereinigt das Waschwasser mit der überstehenden Lösung. Diese Lösung
wird mit 40 em3 einer 1 :1-Äthanol-Isopropanol-Lösung verdünnt, das entstehende
Gemisch filtriert und die Ausfällung mit einer kleinen Menge der 1:1-Alkohollösung
gewaschen. Nach Abkühlen auf 0 bis 5° C säuert man das Filtrat durch tropfenweisen
Zusatz von Eisessig auf pH 6,0 an. Die kristalline Ausfällung besteht aus 4-Amino-5-methyl-isoxazilidon-(3)
(0,923 g, Ausbeute 88 %-, F. =160 bis 165° C). Durch Umkristallisation erhält man
0,761g (F.= 170 bis 173° C) analytisch reines Produkt. Analyse: Berechnet . . .
. . . . .. . C 41,36, H 6,94, N 24,13; gefunden . . . . . . . . . . . C 41,31, H
6,68, N 23,88. Beispiel 7 DL-ß-Aminoxyalaninäthylester-dihydrochlorid Man leitet
einen schnellen Strom von Chlorwasserstoff während 3 Stunden in 2500 cm3 absoluten
Äthanol in einem Eisbad und trägt dann in die Lösung 1.00 g (0,48 Mol) DL-4-Benzamido-isoxazolidon-(3)
ein und erhitzt die Lösung 3 Stunden zum Sieden am Rückflußkühler. Die Lösung bleibt
über Nacht bei 3 bis 5° C stehen und wird bei vermindertem Druck konzentriert. Man
erhält 83 g DL-ß-Aminoxyalaninäthylester-dihydrochlorid. F. =128 bis 135° C. Durch
Konzentrieren der Mutterlauge auf etwa 300 cm3 und Verdünnen mit Äthylacetat erhält
man weitere 3,6 g dieser Verbindung. Die Ausbeute beträgt 87 g oder 81 °/o. Eine
Probe des Dihydrochlorids des Esters schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Äthanol bei 123 bis 130° C.
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Analyse C5 H14 N2 03 C12 Berechnet ... C 27,16, H 6,38, N 12,67,
Cl 32,07; gefunden . . . . C 28,09, H 6,35, N 12,63, Cl 32,00.