DE2628042A1

DE2628042A1 - 3-amino-4-homoisotwistan, dessen saeureadditionssalze und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

Info

Publication number: DE2628042A1
Application number: DE19762628042
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Fujikura; Hiroshi Ikeda; Yoshiaki Inamoto; Naotake Takaishi
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1975-06-27
Filing date: 1976-06-23
Publication date: 1977-01-20
Also published as: GB1508403A; CH614694A5; JPS553338B2; DE2628042C3; JPS525755A; DE2628042B2; US4101580A

Description

P Λ Γ E N T Λ N VJ Ä L T E

Ing. Eberhardt SPEIDEL

Dipl.-lng. Frhr. Anton RIEDERER von PAAR

Patentanwälte Speidel, Rlederer v. Paar Postfach 1320. D-8035 Gauting 2

Postfach 1320 D-8035 Gauting

Kanzlei: Dianastr. 1 Telefon: München (0 89) 8 50 50 Telegramm: Germarkpat Gauting Telex: 523818 blau

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KAO SOAP CO., LTD.

Nr.1-1, Kayaba-cho, Nihonbashi, Chuo-ku Tokio / Japan

3-Amino-4-homoisotwistan, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft das neue 3-Amino-4-homoisotwistan (3~Amino-tricyclo[5.3.1.0 * ]undecan, dessen Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

X/R

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Bisher war es ganz allgemein bekannt, daß Adamantylarain»hydrochlorid, eines der Adamantan-Derivate, die zu den Molekülkäfig-Kohlenwasserstoffen gerechnet werden, eine Aktivität gegenüber Viren besitzt und für die Behandlung der Parkinson'schen Krankheit wirksam ist.

Im Rahmen von Untersuchungen, die zur vorliegenden Erfindung führten, wurde eine große Vielzahl von 4-Homoisotwistan-(Tricyclo[5.3.1.0-^5s ]undecan)-Derivaten, die Molekülkäfig-Kohlenwasserstoffe des gleichen Typs wie Adamantylamin^#hydrochlorid sind, überprüft, und gefunden, daß das neue 3-Amino-4-homoisotwistan und ein Säureadditionssalz desselben, dargestellt durch die nachfolgende Formel I

(D

überlegene Wirkungen gegenüber Viren besitzt.

Die erfindungsgemäße Verbindung, nämlich 3-Amino-ⁱi-homoisotwistan, in der eine Aminogruppe direkt an das Kohlenstoffgerüst des 4-Homoisotwistans gebunden ist, wurde bisher noch nicht synthetisiert.

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Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verbindung 3-Amino-4-homoisotwistan zu schaffen, die eine überlegene Aktivität gegenüber Viren aufweist.

Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein neues Verfahren zur Herstellung von 3~Amino-4-homoisotwistan zur Verfügung zu stellen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird J>-Amino-4-homoisotwistan der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man ein in 3-Stellung substituiertes ^-Homoisotwistan der allgemeinen Formel II mit Acetonitril in Gegenwart von Schwefelsäure umsetzt, hierdurch das 3-Acetylamino-¹i-homoisotwistan der Formel III bildet und die erhaltene Verbindung hydrolysiert, wie dies in dem nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt wird,

CH₃CN

•NHCOCH,

(ID

(III)

(D 609883/1283

worin der Rest X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe ist.

Bei der Herstellung des 3~Acetylamino-4-homoisotwistans der Formel III aus einem in 3-Stellung substituierten 4-Homoisotwistan der allgemeinen Formel II kann Schwefelsäure in einer Konzentration von mehr als 20 %_} vorzugsweise in einem Bereich von 85 bis 98 % eingesetzt werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +90 ⁰C, insbesondere in einem Bereich von +5 bis +50 C durchgeführt.

Bei der Herstellung von 3-Amino-4-homoisotwistan aus 3~Acetylamino-4-homoisotwistan der Formel III können alle allgemein bekannten Verfahren zur Hydrolyse von Amiden angewandt werden. Das heißt, das 3-Acetylamino-4-homoisotwistan der Formel III kann solvolysiert werden in Wasser, in Wasser enthaltenden alkalischen Mitteln, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, in Alkoholen, wie beispielsweise in Methanol, Äthanol, Propanol, Äthylenglykol, Diäthylenglykol und dergleichen, welche die obigen alkalischen Mittel enthalten, oder in den gemischten Lösungsmitteln aus den obigen Alkoholen und Wasser, welche die gleichen alkalischen Mittel enthalten.

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_ ET _

Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von +10 bis +350 C durchgeführt werden. Jedoch wird bevorzugterweise zur Beschleunigung der Hydrolyse ein höherer Temperaturbereich gewählt. Das gebildete 3-Amino-ⁱl-homoisotwistan der Formel I ist derart hygroskopisch, daß seine Elementaranalyse große Schwierigkeiten bereitet.

Jedoch ist das aus der Reaktionslösung durch GasChromatographie abgetrennte Produkt ein farbloser Kristall und zeigt eine Absorption im Bereich von 3^00 cm" infolge der Streckschwingung der N-H-Bindung in dem IR-Spektrum, was anzeigt, daß dieses Produkt eine Aminogruppe besitzt.

Das so erhaltene 3~Amino-4-homoisotwistan der Formel I wird leicht mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen umgesetzt. Diese zu verwendenden Säuren umfassen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Thioschwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Phosphorsäure und dergleichen. Die Säureadditionssalze werden nach bekannten Verfahren hergestellt, d.h. durch Neutralisieren des 3-Amino-4-homoisotwistans mit einer wässerigen Lösung der obigen Säuren und Trocknen, oder durch Umsetzen von 3-Amino-Jj-homoisotwistan mit Säuren in unpolaren organischen Lösungsmitteln und Sammeln des Niederschlags.

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-s-

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I und ein Säureadditionssalz derselben üben besonders ausgezeichnete Wirkungen an der Monoschichtkultur von Hühnerembryo-Fibroblasten-Zellen gegen Newcastle-Disease-Virus bei Paramyxovirus aus, der zum RNA-Typ-Virus gehört, und sie zeigen eine geringere Cytotoxizität bei ihren wirksamen Konzentrationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Vergleich zu Adamantylamin»hydrochlorid, das als Antiinfluenzavirusmittel bekannt ist, eine sichtbare Inhibierung eines Viruswachstums in einer Konzentration von 1/10.

Dies wird weiter unten anhand der Versuchsergebnisse gezeigt.

Nachdem Hühnerembryo-Fibroblasten-Zellen 2 bis 3 Tage lang in einem Reagenzrohr kultiviert worden waren, wurde das Medium mit Newcastle-Disease-Viren von etwa 128 HAU (Hämagglut inat ions -Einheit) geimpft. Zu der oberen Schicht wurde ein Kulturmedium eines stufenweise verdünnten Systems, das die nachfolgenden Verbindungen enthielt, zugegeben, dann die erhaltene Mischung bei 37 ⁰C 48 Stunden lang kultiviert und die Effekte auf Basis der Hämagglutinations-Reaktion bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I niedergelegt.

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Tabelle

Verbindungen	Konzentration (yg/ml)	% HAU*	CT**
3-Amino-4-homoiso- twistan»hydrochlorid	40 20 10 5 ²»⁵	0,4 2,7 5,3 18 21	11111+
Adamantylamin»hydro- chlorid (KontrollversuchJ	500 250 125 62	<l,0 9 100 100	+ +

% HAU =

HAU in den die Verbindungen enthaltenden Medien (das die Hämagglutination inhibie-

rende Verdünnungsvielfache)

HAU in dem Blindversuch-Medium

χ 100

** CT: Das Ausmaß der Schädigung an" den Hühnerembryo-Fibroblasten-Zellen, hervorgerufen durch die untersuchten Verbindungen:
(-) Keine Schädigung;
(±) es wurden kleine Ausbrüche an der Oberfläche der

Zelle beobachtet;

(+) die Monoschicht der Hühnerembryo-Fibroblasten-Zell'en war von der Wand des Rohres abgetrennt.

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Die Erfindung wird nun nachstehend anhand von Beispielen näher beschrieben, die jedoch lediglich zur Erläuterung dienen und keine Beschränkung darstellen sollen.

Beispiel 1

3-Acetylamino-4-homoisotwistan der Formel III

Zu einer Lösung von 5,30 g (0,022 Mol) 3-Brom-4-homoisotwistan in ^O ml Acetonitril wurden tropfenweise 100 ml 95£ige Schwefelsäure unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung bei Raumtemperatur 20 Stunden lang weiter gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Eiswasser gegossen und die erhaltene Lösung zweimal mit 100 ml Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherschicht wurde filtriert und das Piltrat eingeengt. Ümkristallisation aus Diäthylather ergab 3,8 g (Ausbeute: 83 %) farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126 ⁰C (im verschlossenen Rohr). Analyse für C₁₈H₂₁NO:

Berechnet: C 75,3 %, H 10,2 %, N 6,7 %\

Gefunden : C 75,1 %, H 9,9 %, N 6₃6 %. IR (Nujol, cm"¹):

33OÖ (γ N-H), 1640 (γ C=O), 15^0 (δ N-H), 1310, 7²KJ-

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Protonenresonanz-Spektroskopie (PMR):

(Lösungsmittel: CCl₁₁; innerer Standard: TMS, δ)

2.1 bis 1,2 (komplexes Multiplett);

2.2 (Singulett, —N—C—CH₃);

O
ms m/e (relative Stärke):

207 (M⁺, 42), 148 (100), 136 (25), 119 (21), 94 ( 41), 91 (17), 79 (19), 60 (36), 43 (19), 18 (19).

Beispiel 2

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, mit der Ausnahme, daß in 3~ Stellung substituiertes (X=Cl, J, OH, OCOCH, in der Formel II) 4-Homoisotwistan anstelle von 3-Brom-4-homoisotwistan eingesetzt wurde, und es wurde das gleiche Produkt erhalten. Seine Ausbeute lag vor der Umkristallisation in der Nähe der Ausbeute von Beispiel 1.

Beispiel 3

3-Amino-4-homoisotwistan der Formel I und seine Säureadditionssalze

8,4 g (0,21 Mol) Natriumhydroxid wurden in 60 ml Diäthylenglykol unter Anwendung von Wärme gelöst und zu der Lösung

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5,22 g (0,025 Mol) 3-Acetylamino-4-homoisotwistan zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in 200 ml Wasser gegossen und dreimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und man erhielt 2j63 g (Ausbeute: 6U %) rohes 3~Amino-ⁱ4-homoisotwistan. Dieses Produkt war so hygroskopisch, daß es sofort zerlief. Es wurde in 50 ml Diäthyläther gelöst und die erhaltene Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Es wurde wasserfreies Chlorwasserstoffgas in die Mischung eingeleitet und die Verdampfung des Lösungsmittels lieferte 3,1 g 3-Amino-4-homoisotwistan·hydroChlorid in Form von farblosen Kristallen.
Analyse für C₁₁H₂₀NCl:

Berechnet: C 65,5 %, H 9,9 %, N 7,0 %, Cl 17,6 %;

Gefunden : C 65,2 %, H 9,7 %, N 7,0 %, Cl 18,0 %. IR (Nujol, cm"¹):

3200 bis 29OO (breit, N⁺-H-Streckschwingung);

2020, I6IO (N⁺-H-Deformationsschwingung);

1510 (N⁺-H-Deformationsschwingung). ms m/e (relative Stärke):

Der ursprüngliche Peak wurde nicht festgestellt, jedoch wurde ein Peak von 3-Amino-4-homoisotwistan beobachtet. 165 (10), 96 (10), 57 (H), 56 (100), 44 (13), 43 (14),

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41 (14), 30 (16), 28 (14), l8 (82), 17 (20)

Beispiel

In einen druckdichten Behälter wurden 1,65 g (0,01 Mol) 3-Acetylamino-4-homoisotwistan und 50 ml Wasser eingebracht und die Mischung bei 250 ⁰C 20 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 30 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit 50 ml l,2n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die wässerige Schicht mit konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung auf einen p_u-Wert von 12 eingestellt und anschließend zweimal mit 30 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Abtrennung des Kaliumcarbonats filtriert.

Zur Entfernung des Lösungsmittels wurde durch die ätherische Lösung wasserfreies Chlorwasserstoffgas geleitet und man erhielt 1,44 g (Ausbeute: 72 %) 3-Amino-4-homoisotwistan«hydrochlorid.

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Claims

Patentansprüche

3-Amino-4-homoisotwistan.
2. Säureadditionssalze von 3-Amino-4-homoisotwistan.
3· Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-ⁱt-homoisotwistan, dadurch gekennzeichnet, daß man 3~Acetylamino-4-homoisotwistan hydrolysiert.
H. Verfahren nach Anspruch 3_S dadurch gekennzeichnet , daß man die Solvolyse in Alkohol in Gegenwart eines alkalischen Mittels durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß man die Solvolyse in Wasser unter Erhitzen durchführt.

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