DE2630946C3

DE2630946C3 - 3-Aminoniethyl-tricyclo [5J.1.03·8! -undecan, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE2630946C3
Application number: DE2630946A
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Fujikura; Hiroshi Ikeda; Yoshiaki Inamoto; Naotake Takaishi
Original assignee: Kao Soap Co Ltd
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1975-08-06
Filing date: 1976-07-09
Publication date: 1979-10-31
Also published as: JPS577621B2; CH611596A5; JPS5219647A; GB1491434A; US4078085A; DE2630946B2; DE2630946A1

Description

und seine Säureadditionssalze.

2. Hydrochlorid der Verbindung nach An- >o spruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Tricyclo[5,3,l,O³-⁸]-undecan-3 -carbonsäureamid oder Tricyclo[5,3,l,0³-⁸]-undecan-3-cyanid der Formel

(II)

gen. die zur vorliegenden Erfindung führten, zum ersten Male synthetisiert. Sie sind Derivate des Tricyclo[5,3,l,0^3J<]-undecans, in das eine Aminomethylgruppe eingeführt ist. Die Verbindungen wurden bisher in der Literatur nicht beschrieben.

Es ist bekannt (Zusammenfassung in »Journal of Medicinal Chemistry«, Bd. U, 197!,Seiten 535 bis 543), daß außer dem 1-Aminoadamantan und seinem Hydrochlorid noch weitere Aminderivate des Adamantans gut wirksam gegen bestimmte Virusinfektionen sind, desgleichen auch Aminderivate vonanderen gesättigten tricyclischen Verbindungen. Die mit diesen Verbindungen erzielten Wirkungen sind denen von l-Aminoadamantan-hydrochlorid etwa gleichwertig.

Es wurde eine große Vielzahl von Tricyclo[5,3,1,O³ *y undecan-Derivaten, die eine Käfigstruktur ähnlich der des natürlich vorkommenden Sesquiterpens besitzen, überprüft, und als Ergebnis gefunden, daß 3 - Aminomethyl - tricyclo[5,3,l,0³*] - undecan der Formel I und Säureadditionssalze davon eine ausgezeichnete Aktivität gegenüber Viren aufweisen. Die Toxizität dieser Verbindung ist andererseits relativ niedrig.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird 3-Aminomethyl-tricyclo[5,3,!,0^3!i]-undecdn der Formel 1 hergestellt, indem man Tricyclo[5,3,1,0³-⁸]-undecan-3-carbonsäureamid (der Rest R in der allgemeinen Formel II bedeutet eine Aminocarbonylgruppe) oder ein Tricyclo[5,3,1,0³-⁸]-undecyl-3-cyanid (bei dem der Rest R in der allgemeinen Formel II eine Cyanogruppe bedeutet) reduziert, wie dies durch das nachfolgende Reaktionsschema wiedergegeben wird:

in welcher der Rest R die Carbonsäureamido-(-CONH₂) oder die Cyanogruppe (—CN) bedeutet, katalytisch mit Wasserstoff oder durch Umsetzung mit einem Metallhydrid reduziert wird und gegebenenfalls in seine Säureadditionssalze überführt wird.

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CH₂NH₂

(D

Die Erfindung betrifft 3-undecan der nachstehenden Formel I

CH₂NH₂

(D

sowie dessen Säureadditionssalze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gemäß obigen Patentansprüchen.

Die Verbindung der Formel I und deren Säureadditionssalze wurden im Rahmen von Untersuchunworin der Rest R der allgemeinen Formel II eine Carbonamido- oder eine Cyanogruppe ist.
]- so Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II für das erfindungsgemäße Verfahren kann hergestellt werden, indem man beispielsweise Tricyclo^^.l.O³·⁸]-undecan mit tert.-Butylalkohol und Ameisensäure oder mit Kohlenmonoxid in Gegenwart von Schwefel-

säure unter Bildung von Tricyclo[5,3,l,0^3l8]-undecan-3-carbonsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung unter Bildung von Tricyclo[5,3,l,0^3l8]-undecan-3-carbonsäurehalogenid halogeniert und anschließend das Halogenid mit Ammoniak zum Tricyclo[5,3,l,0³¹⁸]-

60" undecan-carbonsäureamid umsetzt. Ein anderes vorteilhaftes Verfahren besteht darin, das so erhaltene Amid unter Bildung von Tricyclo[5,3,l,0³-⁸]-undecyl-3-cyanid einer Dehydratisierungsreaktion zu unterwerfen.

Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel II entweder mit einem Metallhydrid, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, umge-

setzt oder einer katalytisch«! Reduktion in Gegenwart von Wasserstoff unterworfen.

Falls ein Metallhydrid verwendet wird, kann es bevorzugt in äquivalenten Mengen bis zu einem Überschuß von etwa 20% eingesetzt werden. Ein überschreiten der vorstehend genannten Menge ist ebenfalls ohne Schwierigkeiten möglich.

Das für das erfindungsgemäße Verfahren einzusetzende Lösungsmittel kann ein Äther, wie beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran sein, die ganz allgemein bei der Reduktion durch ein Metallhydrid verwendet werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von —20 C bis +150 C, insbesondere zur Erzielung besserer Ergebnisse unter Rückfluß, durchgeführt.

Ein in der katalytischen Reduktion zu verwendender Katalysator kann beispielsweise Raney-Nickel, Kupfer-Chromoxid oder Platinoxid sein.

Falls Tricyclo[5,3,l,0³-⁸]-undecyl-3-cyanid als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, kann die Reaktion mit Hilfe von Raney-Nickel oder Platinoxid in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Rohmaterial, bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von 30 bis 200 bar durchgeführt werden. Ein Lösungsmittel für diese Reaktion kann beispielsweise aus Äthanol, Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Dioxan ausgewählt werden, und die Reaktion wird bevorzugterweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 150"C durchgeführt. Falls ein Raney-Nickel-Katalysator verwendet wird, kann die Reaktion zur Verbesserung der Ausbeuten in Gegenwart von Ammoniak und/oder Alkalihydroxid durchgeführt werden.

Falls Tricyclo[5,3,1,0³·⁸] - undecan- 3 -carbonsäureamid als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, kann die Reaktion bevorzugterweise unter Verwendung eines Kupfer-Chromoxid-Katalysators in Äthern, wie beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, im Temperaturbereich von 50 bis 300' C, insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 250 C, und unter einem Wasserstoffdruck im Bereich von 100 His 300 bar durchgeführt werden.

Ein Säureadditionssalz des so erhaltenen 3-Aminomethyl-tricyclo[5,3,l,0³-⁸]-undecans wird nach bekannten Verfahren hergestellt, d. h. durch Neutralisation mit Säuren.

Die Wirkung von 3-Aminomethyl-tricyclo[5,3,1,0³·⁸]-undecan gegenüber Viren wird durch die nachfolgenden Versuchsergebnisse belegt.

Nachdem Hühnerembryo - Fibroblastenzellen in einem Reagenzglas 2 bis 3 Tage kultiviert worden waren, wurde das Medium mit dem Newcastle-Disease-Virus von etwa 128 HAU (Hämaglutinationseinheit) geimpft. Zu der oberen Schicht wurde ein Kulturmedium eines stufen weisen verdünnten Systems, enthaltend die nachfolgenden Verbindungen, zugegeben und anschließend die erhaltene Mischung bei ' 37° C 48 Stunden lang kultiviert. Die Effekte wurden auf Basis der Hämagglutinationsreaktion bewertet.

Die erhaltenen Ergebnisε^ sind in der nachfolgenden Tabelle I angegeben. Die Tabelle II zeigt andererseits die DL50, also die dosis letalis für 50% der Versuchstiere, von 3-Aminomethyl-tricyclo[5,3,1,0³ⁱ⁸]-undecanhydrochlorid im Vergleich zur DL₅₀ von Adamantylamin-hydrochlorid. Die Tabellen zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung zwar absolut etwa doppelt so toxisch ist wie die Vergleichsverbindung, jedoch für gleiche Wirkung gegenüber Viren nur etwa V20 der Konzentration der Vergleichsverbindung benötigt.

Tabelle I Verbindungen

Konzen- % HAU») CT**) tration

(mg/ml)

3-Aminomethyl-

tricyclofA^l.O³·⁸]-

undecan-hydrochlorid

Adamantylamin-

hydrochlorid

(Kontrollversuch)

40
20
10

2,5

500

250

125

<0,2 1,1

7,5 43 43

<l,0

100 100

*) % HAU

HAU in den die Verbindungen enthaltenden Medien (Hämagglutination inhibierende Vielfachverdünnung) HAU in dem Bildmedium

χ 100.

··) CT: Durch die untersuchten Verbindungen erzielter Grad der Schädigung an Hühnerembryo-Fibroblastenzellen. (-) Keine Schädigung.

(±) Kleine Blasen, die an der Oberfläche der Zellen -⁵ beobachtet wurden.

( + ) Monoschichten von Hühnerembryo-Fibroblastenzellen, die von der Wand des Rohres abgetrennt sind.

Tabelle h

.

Verbindung

DL₅₀ (oral verabreicht)

3-Aminomethyl-tricyclo[5,3,l,0³·⁸]- 200 mg/kg

undecan-hydrochlorid

Adamantylamin-hydrochlorid 400 mg/kg

(Kontrollversuch)

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend mehr im einzelnen an Hand von Beispielen beschrieben, die jedoch die vorliegende Erfindung lediglich erläutern und nicht beschränken sollen.

Beispiel 1

Zu über metallischem Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde 0,5 g (13,2 mMol) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Zu der erhaltenen Mischung wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von Tetrahydrofuran und 1,45 g (7,5 mMol) Tricyclo-[5,3,1,O^3-8]-undecan-3-carbonsäureamid im Verlauf von 15 Minuten zugegeben und die Mischung dann unter Rückfluß weitere 4 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung gekühlt und anschließend Äthylacetat und Wasser zur Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids zugesetzt. Die Mischung wurde dreimal mit 30 ml Diäthyläther extrahiert und die ätherische Schicht dreimal mit 20 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Zu der wässerigen Schicht wurde Natriumhydroxid-Lösung in solcher Menge zugegeben, daß die Lösung etwas alkalisch wurde, und die erhaltene Mischung wurde dreimal mit 30 ml Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Da das geb 1 Idete S-AminomethyM-tricycloCS^, 1,0³⁸]-undecan der Formel I stark hygroskopisch ist, wurde die ätherische Lösung filtriert und anschließend trockener

Chlorwasserst offin das Filtrat eingeleitet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und man erhielt 1,1 g (Ausbeute: 68%) des Hydrochloride der Verbindung der Formel I als weißen Niederschlag mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 260' C (Zersetzung im verschlossenen Rohr).

Analyse für C₁₂H₂₂NCl:

Berechnet:

C 66,8, H 10,3, N 6,5, Cl 16,4%;

gefunden:

C 66,4, H 10,0, N 6,3, Cl 15,9%.

IR (Nujol. cm '): 16(X), 1500.

MS (m/e) (Relative Stärke): 179 (16), 149 (77), 93 (16), 81 (33), 79 (19), 67 (51),41 (19), 30 (49), 18 (100), 17(32).

In einem Massenspektrum wurde ein Stammpeak nie 3 - Aminomethyl - tricyclo^AKO³·⁸] - undecanhydrochlorid nicht entdeckt, jedoch ein entsprechender Peak für S-Aminomethyl-tricycloCS^J.O¹ ^-undecan frei von Säure als maximaler Massenpeak beobachtet. Dies war in Übereinstimmung mit dem Er-.tiebnisdes Massenspektrums von durch Gaschromatographie aus dem ätherischen Extrak t vor dem Einleiten von Chlorwasserstoff gesammeltem 3-AminomethyI-tricyclo[5,3,1,0³-⁸]-undecan.

Beispiel 2

Eine Mischung von 1,75 g (lOmMol) Tricyclo-[5,3,l,O³ⁱⁱ]-undecyl-3-cyanid, 90 mg Raney-Nickel, 50 mg 40%ige Natriumhydroxid-Lösung und 20 ml 98%iges Äthanol als Lösungsmittel wurden in einen Autoklav placiert und bei 115 bis 120 C 2 Stunden lang hydriert, wobei der Wasserstoff ruck auf einem Wert von 120 kg/cm² gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zur Abtrennung des Katalysators filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert.

Die ätherische Schicht wurde einmal mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dieses wurde filtriert und trockener Chlorwasserstoff wurde in das Filtrat eingeleitet. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus der Mischung erhielt man 1,4 g (Ausbeute: 65%) 3 -Aminomethyl - tricyclo[5,3,1,0'·"] - undecan - hydrochlorid als weißen Feststoff.

Claims

Patentansprüche:

1. 3 -Aminomethy 1- tricyclo[5,3,1,0³"] - undecan der Formel ">

IO

CH^NH-,

(D