DE4336154A1 - Verfahren zur Herstellung von L-5-(2-Acetoxy-propionyl-amino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-1,3-dihydroxy-polyamid) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von L-5-(2-Acetoxy-propionyl-amino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-1,3-dihydroxy-polyamid)Info
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her
stellung eines Zwischenprodukts organischer Synthesen, und
insbesondere betrifft diese ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindung L-5-[2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod
isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxypropylamid)) (im folgenden
als Verbindung A bezeichnet).
Die Verbindung A, die zum ersten Mal von der schweizerischen
Gesellschaft Savac AG., z. B. in der britischen Patentschrift
1 472 050, beschrieben worden ist, kann als ein Zwischen
produkt von organischen Synthesen verwendet werden, da diese
durch Deacetylierung die Verbindung L-5-(2-Hydroxypropionyl
amino)-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-bis-[1,3-dihydroxypropyl
amid) ergibt, die ebenfalls in der oben genannten britischen
Patentschrift beschrieben worden ist, und welche bei der
Diagnostik als ein nicht-ionisches Rötgenkontrastmittel
verwendet werden kann.
Soweit bekannt ist, ist die industrielle Synthese der Ver
bindung A die in der genannten britischen Patentschrift
beschriebene und besteht aus den folgenden Schritten:
- 1. Das Ausgangsmaterial, 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure (Verbindung B) wird durch Jodierung von 5-Amino isophthalsäure hergestellt;
- 2. Herstellung von 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure chlorid (Verbindung C);
- 3. Umsetzung der Verbindung C mit L-2-Acetoxy-propionsäure chlorid (Acetylmilchsäure) zu L-5-[2-Acetoxy-propioyl amino)-2,4, 6-trÿod-isophthalsäure-dichlorid(Verbindung D);
- 4. Umsetzung der Verbindung D mit 2-Amino-1,3-propandiol in Dimethylacetamid und in Anwesenheit einer Base zum Erhalt der Verbindung A.
Es sind auch andere synthetische Verfahren beschrieben worden,
z. B. eine alternative Synthese, die die Umkehrung der
Reihenfolge der Schritte 3 und 4 umfaßt, nämlich die Umsetzung
der Verbindung C mit 2-Amino-1,3-propandiol zum Erhalt der
Verbindung 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-bis-(1,3-
dihydroxypropylamid) oder eine geschützte Form (Verbindung E)
und deren Umsetzung mit L-2-Acetoxypropionsäurechlorid zum
Erhalt der Verbindung A. Soweit bekannt, sind diese Synthese
verfahren nicht industriell angewendet worden.
Die Umsetzung von Schritt 4 ist in Beispiel 1 Punkt A der oben
genannten britischen Patentschrift beschrieben worden.
Eine solche Umsetzung erfolgt durch Zugabe einer Lösung von
2-Amino-1,3-propandiol in Dimethylacetamid zu einer Lösung von
L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod-isophthalsäure
dichlorid und Tributylamin in Dimethylacetamid.
Das Äquivalentverhältnis von L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-
2,4,6-trÿod-isophthälsäure-dichlorid (Verbindung D), zu
2-Amino-1,3-propandiol und zu der Base (Tributylamin) beträgt
1 : 2, 5 : 2.
Die Umsetzung erfolgt bei 50°C und ergibt nach einigen
Stunden das gewünschte Produkt mit einer Ausbeute von 92%.
Das Aufarbeiten der Reaktionsmischung, wie es in Beispiel 1A
der britischen Patenschrift Nr. 1 472 050 beschrieben worden
ist, umfaßt das Verdampfen von Dimethylacetamid (im folgenden
als DMA bezeichnet), das Suspendieren des öligen Rückstands
unter heftigem Rühren in Methylenchlorid und die Gewinnung des
Niederschlags mit heißem Methylenchlorid, was mehrere Male
durchgeführt wird.
Bei Nacharbeitung der dort beschriebenen Herstellung stellten
sich verschiedene Nachteile heraus, die eine solche Synthese
vom industriellen Standpunkt aus schwierig machen.
Die Destillation des Lösungsmittels unter Vakuum am Schluß der
Umsetzung ist ein Vorgang, der sich in industriellem Maßstab
als sehr schwierig erweist, weil DMA ein Lösungsmittel mit
hohem Kochpunkt ist (165°C).
Die Reinigung des Produkts, das durch Methylenchlorid aus dem
Rückstand der DMA-Destillation ausgefällt wurde, umfaßt
mehrere Behandlungen mit heißem Methylenchlorid. Ein solches
Vorgehen, das nebenbei auch lang und mühsam ist, ergibt keine
Reinigung des Produkts vom dem rückständigen 2-Amino-1,3-
propandiol, da diese Substanz ebenfalls in Methylenchlorid
unlöslich ist.
Selbst wenn man die in der Patentschrift genannte Ausbeute in
Betracht zieht, hat das Rohprodukt, das man mit den genannten
Verfahren erhält, praktisch eine sehr geringe Reinheit (80%
Titer), da es relevante Mengen an Butylamin-hydrochlorid und
an 2-Amino-1,3-propandiol oder dessen Hydrochlorid enthält.
Die Verwendung von DMA bei der Umsetzung nach Punkt 4 erleich
tert sicherlich die Umsetzung selbst, schafft aber trotzdem
die oben genannten Nachteile, nämlich die mühsame Entfernung
von DMA, die komplizierte Aufarbeitung der Mischung und die
geringe Reinheit des gewünschten Produkts.
Trotzdem ist DMA - soweit bekannt ist - das industriell
verwendete Lösungsmittel für die Umsetzung nach Punkt 4.
Entsprechend könnte gefolgert werden, daß die Verwendung von
DMA oder eines äquivalenten Lösungsmittel, wie Dimethylforma
mid zur Durchführung einer solchen Umsetzung absolut notwendig
sei.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man bei Durch
führung der Umsetzung in Aceton oder in einem niederen Alkohol
das gewünschte Produkt A in Ausbeuten erhält, die jenen nach
dem Stand der Technik vergleichbar sind, wobei gleichzeitig
alle Nachteile bezüglich der Aufarbeitung der Reaktions
mischung und der Reinheit des gewünschten Produkts ausgeschal
tet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren
zur Herstellung von L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-
trÿod-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxypropylamid) durch
Umsetzung von L-5-[2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod
isophthalsäure-dichlorid mit 2-Amino-1,3-propandiol in
Anwesenheit einer Base, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
daß Aceton oder ein niederer Alkohol als Reaktions-Lösungs
mittel verwendet werden.
Die Bezeichnung niederer Alkohol bezieht sich auf C1-C4-
Alkohole, die normalerweise als industrielle Lösungsmittel
verwendet werden. Von diesen werden C3-C4-Alkohole bevorzugt,
insbesondere Isopropanol, sec.Butanol und t.Butanol.
Hinsichtlich der Verwendung von Aceton oder einem niederen
Alkohol als Lösungsmittel werden die folgenden praktischen
Vorteile, deren industrielle Wichtigkeit für sich selbst
spricht, erzielt:
- - Das gewünschte Produkt (Verbindung A) fällt aus und kann durch Filtration anstelle von Destillation des Lösungs mittels - wie im Falle von DMA - abgetrennt werden.
- - Die Verbindung A wird durch Kaltwäsche mit Alkohol oder Aceton gereinigt, da die organische Base und 2-Amino- 1,3-propandiol mit kaltem Lösungsmittel entfernt werden können. Es ist wichtig darauf hinzuweisen, daß die Beseitigung von 2-Amino-1,3-propandiol eines der Hauptprobleme bei der Synthese nach der oben genannten britishen Patentschrift ist.
- - Man erhält das gewünschte Produkt in Ausbeuten, die jenen vergleichbar sind, die mit DMA als Lösungsmittel erhalten werden, jedoch ist die Reinheit des Produkts definitiv höher (Titer höher als 95%, sogar = 99%);
- - die Verwendung eines niederen Alkohols oder von Aceton als Lösungsmittel ist gleichermaßen bei der Alternative des oben beschriebenen Verfahrens geeignet, nämlich der Umsetzung von Verbindung C, gegebenenfalls geschützt, und 2-Amino-2,3-propandiol.
Von einem praktischen Standpunkt aus gesehen kann die erfin
dungsgemäße Umsetzung durch Zugabe von 2-Amino-1,3-propan
diol zu einer Lösung, die sowohl die Verbindung D als auch die
Base, vorzugsweise Tributylamin, in Alkohol (vorzugsweise
Isopropanol oder sec.Butanol) oder in Aceton enthält, unter
ständigem Rühren bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C,
vorzugsweise zwischen 40 und 60°C, erfolgen.
Am Schluß der Umsetzung wird die Mischung auf 10-15°C
gekühlt, die ausgefallene Verbindung A wird abfiltriert und
kalt mit Alkohol und/oder Aceton gewaschen.
Die Ausbeute ist hoch und das Produkt ist sehr rein.
Zur besseren Beschreibung der Erfindung werden die folgenden
Beispiele gegeben, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
2-Amino-1,3-propandiol (0,451 g; 4,96 mMol) wurden zu einer
Lösung von L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod
isophthalsäure-dichlorid (1,6 g; 2,25 mMol) und Tributylamin
(0,92 g; 4,96 mMol) in Isopropylalkohol (8 ml) zugegeben und
unter Rühren bei 50°C unter einer Stickstoffatmosphäre
gehalten.
Die Mischung wurde bei 50°C 16-18 Stunden lang gerührt und
die Umsetzung mittels Dünnschichtchromatographie (TLC)
(Silikagel, Eluierungsmittel Methylenchlorid:Methanol = 10 : 3)
überwacht.
Zum Schluß wurde auf 15°C abgekühlt und 1 Stunde lang
gerührt. Das Produkt wurde unter Stickstoff abfiltriert, mit
Isopropylalkohol bei 15°C (2×2 ml) gewaschen und unter
Vakuum getrocknet (50°C, 25 mm/Hg). Man erhielt 1,5 g L-5-
(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-bis-
(1,3-dihydroxy-isopropylamid) (99% HPLC Titer; 81% Ausbeute),
Schmelzpunkt = 187-190°C.
Die Mutterlaugen enthielten noch 0,15 g des Produkts (was sich
zu einer Gesamtausbeute von 89,6% addiert), gewinnbar durch
Verdampfen des Lösungsmittels und durch herkömmliche Auf
arbeitung wie: Behandlung mit Lösungsmitteln oder Lösungs
mittelmischungen und Chromatographieverfahren, wobei die
höhere Löslichkeit der Verbindung A in Wasser in Rechnung zu
stellen ist.
2-Amino-1,3-propandiol (0,28 g; 3,07 mMol) wurde zu einer
Lösung von L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod
isophthalsäure-dichlorid (1 g; 1,4 mMol) und Tributylamin
(0,57 g; 3,07 mMol) in sec.Butanol (4 ml) zugegeben und bei
50°C unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten.
Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei 50°C gerührt und die
Umsetzung mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) (Silikagel;
Eluierungsmittel Methylenchlorid: Methanol = 10 : 3) überwacht.
Zum Schluß wurde auf 15°C abgekühlt und 1 Stunde lang
gerührt. Das Produkt wurde unter Stickstoffdruck abfiltriert,
mit sec.Butanol (2 ml) und Aceton (2×2 ml) gewaschen und
unter Vakuum (50°C, 25 mm/Hg) getrocknet. Man erhielt 0,99g
L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-
bis-(1,3-dihydroxy-isopropylamid) (99% HPLC-Titer; 84,1%
Ausbeute).
Die Mutterlaugen enthielten weitere 0,069 g des Produkts, was
eine Gesamtausbeute von 90,1% ergibt.
2-Amino-1,3-propandiol (0,28 g; 3,07 mMol) wurde zu einer
Lösung von L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod
isophthalsäure-dichlorid (1 g; 1,4 mMol) und Tributylamin
(0,57 g; 3,07 mMol) in Aceton (4 ml) zugegeben und bei 50°C
unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten.
Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei 50°C gerührt und die
Umsetzung mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) (Silikagel,
Eluierungsmittel Methylenchlorid : Methanol = 10 : 3) überwacht.
Zum Schluß wurde auf 15°C abgekühlt und 1 Stunde gerührt. Das
Produkt wurde unter Stickstoffdruck abfiltriert, mit Aceton
gewaschen (2×2 ml) und unter Vakuum (50°C, 25 mm/Hg)
getrocknet. Man erhielt 0,76 g L-5-(2-Acetoxy-propionylami
no)-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxy-isopropyl
amid) (98% HPLC-Titer; 64,6% Ausbeute).
Die Mutterlaugen enthielten weitere 0,31 g des Produkts, was
eine Gesamtausbeute von 91,4% ergibt.
2-Amino-1,3-propandiol (0,28 g; 3,07 mMol) wurde zu einer
Lösung von L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trÿod
isophthalsäure-dichlorid (1 g; 1,4 mMol) und Diazabicyclooctan
(0,172 g; 1,53 mMol) in Isopropylalkohol (4 ml) zugegeben, und
bei 50°C unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre
gehalten.
Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei 50°C gerührt und die
Umsetzung mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) (Silikagel,
Eluierungsmittel Methylenchlorid:Methanol = 10 : 3) überwacht.
Zum Schluß wurde auf 15°C abgekühlt und 1 Stunde gerührt. Das
Produkt wurde unter Stickstoff abfiltriert, mit Isopropylalko
hol (2×2ml) gewaschen und unter Vakuum (50°C, 25 mm/Hg)
gewaschen. Man erhielt 0,85 g L-5-[2-Acetoxy-propionylamino]-
2,4,6-trÿod-isosphthalsäure-bis-(1,3-dihydroxy-isopropylamid)
(95% HPLC-Titer; 70% Ausbeute).
Die Mutterlaugen enthielten weitere 0,184 g des Produkts, was
eine Gesamtausbeute von 86% ergibt.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von L-5-(2-Acetoxy-propionyla
mino)-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxy
propylamid) durch Umsetzung von L-5-(2-Acetoxy-propio
nylamino)-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-dichlorid mit 2-
Amino-1,3-propandiol in Anwesenheit einer Base und in
einem inerten Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß
Aceton oder ein niederer Alkohol als Reaktionslösungs
mittel verwendet werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das alkoholische Lösungsmittel ausgewählt wird aus
Isopropanol, sec. Butanol und t. Butanol.
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