NL194271C - Werkwijze voor de bereiding van de verbinding L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuur-bis-(1,3- -dihydropropylamide). - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van de verbinding L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuur-bis-(1,3- -dihydropropylamide). Download PDFInfo
- Publication number
- NL194271C NL194271C NL9301822A NL9301822A NL194271C NL 194271 C NL194271 C NL 194271C NL 9301822 A NL9301822 A NL 9301822A NL 9301822 A NL9301822 A NL 9301822A NL 194271 C NL194271 C NL 194271C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acetoxy
- propionylamino
- reaction
- under stirring
- kept under
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- GLIODNATPFPVFB-VKHMYHEASA-N 5-[[(2s)-2-acetyloxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C)C(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GLIODNATPFPVFB-VKHMYHEASA-N 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 2-acetoxy-propionylamino Chemical group 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GMPOMLNJZPYPGR-VKHMYHEASA-N [(2s)-1-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C)C(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I GMPOMLNJZPYPGR-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- DOGCTUGYGZGSFX-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,3-diol Chemical compound NC(O)CCO DOGCTUGYGZGSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALHZEIINTQJLOT-VKHMYHEASA-N [(2s)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(O)=O)=C1I QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC(C)=O WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3',4,6-trimethoxy-5'-methylspiro[1-benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione Chemical compound COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004434 industrial solvent Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
% 1 194271 , . Werkwijze voor de bereiding van de verbinding L-5-(2-acetoxy'propionylamino)-2,4l6-trijood- isoftaalzuur-bis-(1,3-dlhydropropylamide)
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van L-5-(2-acetoxy-5 propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuur-bis-1,3-dihydroxypropylamide omvattende het laten reageren van L-2-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuurdichloride met 2-amino-1,3-propaandiol in aanwezig* heid van een base en een inert oplosmiddel waarbij kristallen gevormd worden, gevolgd door wassen en drogen van de kristallen. (L-5-(2-acetoxy-propionyl)-2,4,6-trijood-isoftaalzuur-bis-(1,3-dihydropropylamlde) wordt hierna verbinding A genoemd).
10 Een dergelijke werkwijze is bekend uit GB-A-1.472.050. Deze bekende werkwijze bestaat uit de volgende stappen.
1. het uitgangsmateriaal, 5-amino-2,4,6-trijood-isoftaalzuur (verbinding B), wordt bereid door jodering van 5-amlnolsoftaalzuur; 2. bereiding van 5-amino-2,4,6-trijood-isoftaalzuurchloride (verbinding C); 15 3. reactie van verbinding C met L-2-acetoxy-propionzuurchloride (acetylmelkzuur) om L-5-(2-acetoxy-propionyl-amino)-2,4,6-trijood*isoftaalzuurdichloride te geven (verbinding D); 4. reactie van verbinding D met 2-amino-1,3-propaandiol in dimethylaceetamide (DMA) en in aanwezigheid van een base om te leiden tot verbinding A.
De reactie van stap 4 wordt beschreven in voorbeeld 1-A van het bovengenoemde Britse octrooischrifL
20 Een dergelijke reactie wordt uitgevoerd door een oplossing van 2-amino-1,3-propaandiol in DMA toe te voegen aan een oplossing van L-5-(2-acetoxy-propionyl-amino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuurdichloride en tributylamine in dimethylaceetamide.
De verhouding van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuurchloride (verbinding D), 2-amino-1,3-propaandiol en de base (tributylamine) is in equivalenten, 1: 2,5 :2.
25 De reactie wordt uitgevoerd bij 50°C en voorziet, na enkele uren, in het gewenste product met een opbrengst van 92%.
De verdere verwerking van het reactiemengsel, beschreven in voorbeeld 1-A van het GB-A-1.472.050, omvat de verdamping van DMA, heftig roeren van het olieachtige residu in methyleenchloride, filtreren van het resulterende neerslag en suspenderen in hete methyleenchloride gedurende een aantal keren.
30 Bij nawerken van de bereiding volgens voorbeeld 1-A zijn nadelen vanuit een industrieel oogpunt gebleken:
De destillatie onder vacuüm van het oplosmiddel aan het einde van de reactie is een handeling die bij een industriële toepassing zeer veel problemen oplevert daar DMA een hoog kokend oplosmiddel is (165°C).
35 De zuivering van het product, vanuit de suspensie in methyleenchloride van het residu van de DMA-installatie, omdat verschillende handelingen met hete methyleenchloride; een dergelijke handeling heeft als nadelen dat het niet alleen lang en bewerkelijk is maar ook niet voorziet in een zuivering van het product vanuit het neergeslagen 2-amino-1,3-propaandlol, omdat dit niet oplosbaar genoeg is in methyleenchloride.
Het ruwe product dat verkregen wordt na verschillende handelingen heeft, zelfs indien de opbrengst 40 overeenkomt met de gegevens uit het octrooi, in de praktijk een lage zuiverheid (80% titer) daar het relevante hoeveelheden van butylaminehydrochloride en 2-amino-1,3-propaandiol of het hydrochloride _ daarvan bevat.__
De toepassing van DMA in de rèactie van punt 4 vergemakkelijkt zeker de reactie zelf, maar vóórziet desondanks in de hierboven beschreven nadelen, namelijk de moeilijke verwijdering van het DMA, de 45 gecompliceerde opwerking van het mengsel en de lage zuiverheid van het gewenste product.
Op deze wijze kan worden afgeleid dat de oplossing van DMA, of van een equivalent oplosmiddel zoals dimethylformamide, noodzakelijk is in het uitvoeren van een dergelijke reactie. US-A-4.250.113 beschrijft de toepassing van dioxaan of dimethylformamide als oplosmiddel.
De uitvinding beoogt de bovengenoemde nadelen, althans gedeeltelijk, op te lossen.
50 Het is derhalve doel van de onderhavige uitvinding om te voorzien in een werkwijze voor de bereiding van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-lsoftaalzuur-bis-(1,3-dihydroxypropylamide) door L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuurdichloride te laten reageren met 2-amino-1,3-propaandiol in aanwezigheid van een base, waarbij de verbetering erin bestaat dat aceton of een alkanol met 1-4 koolstofatomen wordt toegepast als reactieoplosmiddel.
55 Verrassenderwijze is gevonden dat door de reactie uit te voeren in aceton of in een lagere alkanol met 1-4 koolstofatomen het gewenste product A kan worden verkregen in opbrengsten die vergelijkbaar zijn aan die volgens de stand van de techniek, maar op hetzelfde moment worden de nadelen met betrekking tot het 194271 2 opwerken van het reactiemengsel en de zuiverheid van het gewenste product opgeheven.
Derhalve betreft de uitvinding een werkwijze van het in de aanhef genoemde type, gekenmerkt doordat > aceton, isopropanol, sec.butanoi of t.butanol als reactie-oplosmiddel en een tertiair amine als base wordt toegepast.
5 Met de term lagere alcohol wordt bedoeld C1-C4-alkanolen die normaliter toegepast worden als industrieel oplosmiddel en isopropanol, sec.butanoi en Lbutanol de voorkeur.
De verbinding A, die werd beschreven in het GB-A-1.472.050, kan toegepast worden als een tussen-product voor de organische synthese omdat het door deacetylering leidt tot de verbinding L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuur-bis-(1,3-dihydroxypropylamide), ook beschreven in het 10 bovengenoemde Britse octrooischrift, welke op zijn beurt toegepast kan worden in diagnostische technieken zoals non-ionische röntgenstralen contrastmedia.
Andere synthese-werkwijzen dan in GB-A-1.472.050 zijn aangereikt, zijn ook reeds beschreven, zoals, bijvoorbeeld, een alternatieve synthese die betrekking heeft op een omkering van de volgorde van stappen 3 en 4, namelijk de reactie van verbinding C met 2-amino-1,3-propaandiol om de verbinding 5-amino-2,4,6-15 trijood-isoftaalzuur-bis-(1,3-dihydroxypropylamide) te geven of een beschermde vorm daarvan (verbinding E) en de reactie daarvan met L-2-acetoxypropionzuurchloride om verbinding A te geven.
Met betrekking tot de toepassing van aceton of een lagere alkanol als oplosmiddel worden de volgende praktische voordelen verkregen, waarvan het industriële belang vanzelf duidelijk is: - de verbinding A wordt gezuiverd door koud wassen met alcohol of aceton omdat de organische base en 20 2-amino-1,3-propaandiol verwijderd kan worden met koud oplosmiddel. Het is belangrijk om aan te geven hoe de eliminatie van 2-amino-1,3-propaandiol één van de hoofdproblemen vormt in de synthese volgens het hierboven genoemde GB-A; - het gewenste product wordt verkregen in opbrengsten die vergelijkbaar zijn aan die verkregen waarbij DMA als oplosmiddel wordt toegepast, maar de zuiverheid van het product is duidelijk hoger (titer hoger dan 25 95%, zelfs gelijk aan 99%); - de toepassing van een alkanol met 1-4 koolstofatomen of aceton als oplosmiddel is op dezelfde wijze geschikt in de alternatieve uitvoering van het hierboven beschreven proces en met name voor de reactie tussen verbinding C, eventueel beschermd, en 2-amino-1,3-propaandiol.
Uit praktisch oogpunt kan de reactie volgens de onderhavige uitvinding uitgevoerd worden door 30 2-amino-1,3-propaandiol toe te voegen aan een oplossing die zowel verbinding D als de base bevat, bij voorkeur tributylamine, in bij voorkeur isopropanol of sec.butanol of in aceton, waarbij dit onder roeren wordt gehouden bij temperaturen tussen 20 en 100°C en bij voorkeur tussen 40 en 60°C.
Aan het eind van de reactie wordt het mengsel afgekoeld tot 10-15°C, de verbinding A die neerslaat wordt afgefiltreerd en koud gewassen met een alkanol en/of aceton.
35 De opbrengst is hoog en het product heeft een hoge zuiverheid.
Met als doel de onderhavige uitvinding beter toe te lichten, zonder deze daarmee te beperken, worden de volgende voorbeelden gegeven.
Voorbeeld I
40 2-Amino-1,3-propaandiol (0,451 g; 4,96 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuurdichloride (1,6 g; 2,25 mmol) en tributylamine (0,92 g; 4,96 mmol) in isopropanol (8 ml), onder roeren gehouden bij 50°C en onder stikstofatmosfeer.
Het mengsel werd onder roeren gedurende 16-18 uur bij 50°C gehouden en de reactie werd gevolgd door middel van dunne-laagchromatografie (TLC) (silicagel, eluens methyleenchloride:methanol = 10:3).
45 Aan het eind van de reactie werd afgekoeld tot 15°C en onder roeren gedurende 1 uur gehouden. Het product werd onder stikstof gefiltreerd, gewassen met isopropanol bij 15°C (2x2 ml) en gedroogd onder vacuüm (50°C, 25 mm/Hg).
1,5 g L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuur-bis-1,3-dihydroxy-isopropylamlde) werd verkregen (99% HPLC-titer; 81% opbrengst) smeltpunt = 187-190°C.
50 De moederloog bevatte verder 0,15 g van het product met een totale opbrengst van 89,6%, teruggewonnen door verdamping van het oplosmiddel en gebruikelijke opwerking zoals de behandeling met oplosmiddelen of mengsels van oplosmiddelen en chromatografische methoden, waarbij rekening werd gehouden met de hogere oplosbaarheid van verbinding A in water. 1
Voorbeeld II
2-Amino-1,3-propaandiol (0,28 g; 3,07 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuurdichloride (1 g; 1,4 mmol) en tributylamine (0,57 g; 3,08 mmol) in
Claims (6)
- 3 194271 r sec.butanol (4 ml), onder roeren en onder stikstofatmosfeer gehouden bij 50°C. Het mengsel werd gedurende 18 uur onder roeren bij 50°C gehouden en de reactie werd gevolgd door middel van dunne-laagchromatografie (TLC) (silicagel, eluens methyleenchloride:methanol = 10:3). Aan het eind van de reactie werd afgekoeld tot 15°C en onder roeren gedurende 1 uur gehouden. Het 5 product werd gefiltreerd onder stikstofdruk, gewassen met sec.butanol (2 ml) en aceton (2 x 2 ml) en gedroogd onder vacuüm (50°C, 25 mm/Hg). 0,99 g van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuur-bis-1,3-dihydroxy-isopropylamide) werd verkregen (99% HPLC-titer; 84,1% opbrengst). De moederloog bevatte verder 0,069 g product waardoor de totale opbrengst 90,1% werd. 10 Voorbeeld III
- 2-Amino-1,3-propaandiol (0,28 g; 3,07 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuurdichloride (1 g; 1,4 mmol) en tributylamine (0,57 g; 3,07 mmol) In aceton (4 ml), onder roeren en onder stikstofatmosfeer gehouden bij 50°C.
- 15 Het mengsel werd gedurende 18 uur onder roeren bij 50°C gehouden en de reactie werd gevolgd door middel van dunne-laagchromatografie (TLC) (silicagel, eluens methyleenchloride:methanol = 10:3). Aan het eind van de reactie werd afgekoeld tot 15°C en onder roeren gedurende 1 uur gehouden. Het product werd gefiltreerd onder stikstofdruk, gewassen met aceton (2x2 ml) en gedroogd onder vacuüm (50°C, 25 mm/Hg). 20 0,76 g van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuur-bis-1,3-dihydroxy-isopropylamide) werd verkregen (98% HPLC-titer; 64,6% opbrengst). De moederloog bevatte verder 0,31 g product waardoor de totale opbrengst 91,4% was. Voorbeeld IV 25 2-Amino-1,3-propaandiol (0,28 g; 3,07 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuurdichloride (1 g; 1,4 mmol) en 1,4-diazabicyclo[2.2.1]-octaan (0,172 g; 1,53 mmol) in isopropanol (4 ml), onder roeren gehouden bij 50°C en onder stikstofatmosfeer. Het mengsel werd gedurende 18 uur onder roeren bij 50°C gehouden en de reactie werd gevolgd door middel van dunne-laagchromatografie (TLC) (silicagel, eluens methyleenchloride:methanol = 10:3).
- 30 Aan het eind van de reactie werd afgekoeld tot 15°C en onder roeren gedurende 1 uur gehouden. Het product werd gefiltreerd onder stikstof, gewassen met isopropanol (2x2 ml) en gedroogd onder vacuüm (50eC, 25 mm/Hg). 0,85 g van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuur-bis-1,3-dihydroxy-isopropylamide) werd verkregen (95% HPLC-titer; 70% opbrengst).
- 35 De moederloog bevatte verder 0,184 g product waardoor de totale opbrengst 86% was.
- 40 Werkwijze voor de bereiding van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuur-bis-1,3-dihydroxy-propylamide omvattende het laten reageren van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood- _isoftaalzuurchloride met 2-amino-1,3-propaandiol in aanwezigheid van een base en een inert oplosmiddel waarbij kristallen gevormd worden, gevolgd door wassen en drogen van de kristallen, met het kenmerkTclat aceton, isopropanol, sec.butanol en/of tbutanol als reactie-oplosmiddel en een tertiair amine als base wordt 45 toegepast
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI922451 | 1992-10-27 | ||
| ITMI922451A IT1256163B (it) | 1992-10-27 | 1992-10-27 | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9301822A NL9301822A (nl) | 1994-05-16 |
| NL194271B NL194271B (nl) | 2001-07-02 |
| NL194271C true NL194271C (nl) | 2001-11-05 |
Family
ID=11364170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9301822A NL194271C (nl) | 1992-10-27 | 1993-10-20 | Werkwijze voor de bereiding van de verbinding L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuur-bis-(1,3- -dihydropropylamide). |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH688147A5 (nl) |
| DE (1) | DE4336154A1 (nl) |
| ES (1) | ES2073370B1 (nl) |
| FR (1) | FR2697249B1 (nl) |
| GB (1) | GB2272218B (nl) |
| IT (1) | IT1256163B (nl) |
| NL (1) | NL194271C (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1299202B1 (it) * | 1998-05-08 | 2000-02-29 | Dibra Spa | Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo |
| US6262303B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-07-17 | Dibra S.P.A. | Process for the preparation of S-N,N′-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)-amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide |
| IT1302200B1 (it) * | 1998-09-11 | 2000-07-31 | Dibra Spa | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DELLA S-N,N'-BIS°2-IDROSSI-1-(IDROSSIMETIL)ETILé-5-°(2-IDROSSI-1- |
| US6803485B2 (en) | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608189A5 (nl) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| FR2656865B1 (fr) * | 1990-01-05 | 1993-03-26 | Guerbet Sa | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
| ES2017277A6 (es) * | 1989-09-20 | 1991-01-16 | Juste Sa | Un procedimiento para la preparacion de nuevos agentes iodados no ionicos de contraste. |
-
1992
- 1992-10-27 IT ITMI922451A patent/IT1256163B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-10-05 CH CH02991/93A patent/CH688147A5/it not_active IP Right Cessation
- 1993-10-11 GB GB9320888A patent/GB2272218B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 NL NL9301822A patent/NL194271C/nl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-22 DE DE4336154A patent/DE4336154A1/de not_active Ceased
- 1993-10-22 FR FR9312614A patent/FR2697249B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-26 ES ES09302237A patent/ES2073370B1/es not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI922451A0 (it) | 1992-10-27 |
| FR2697249A1 (fr) | 1994-04-29 |
| NL9301822A (nl) | 1994-05-16 |
| DE4336154A1 (de) | 1994-04-28 |
| ES2073370B1 (es) | 1996-02-16 |
| ITMI922451A1 (it) | 1994-04-27 |
| GB2272218B (en) | 1995-11-22 |
| IT1256163B (it) | 1995-11-29 |
| CH688147A5 (it) | 1997-05-30 |
| ES2073370A1 (es) | 1995-08-01 |
| NL194271B (nl) | 2001-07-02 |
| GB2272218A (en) | 1994-05-11 |
| FR2697249B1 (fr) | 1995-04-14 |
| GB9320888D0 (en) | 1993-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6974882B2 (en) | Preparation of iodixanol | |
| JPS6328438B2 (nl) | ||
| NL194272C (nl) | Werkwijze voor de kristallisatie van iopamidol. | |
| NL194271C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van de verbinding L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalzuur-bis-(1,3- -dihydropropylamide). | |
| NL194332C (nl) | Werkwijze ter bereiding van L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6- trijoodisoftaalzuur-bis-(1,3-dihydroxypropylamide). | |
| NL194993C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijodo-isoftaalzuurdichloride. | |
| BG63663B1 (bg) | Метод за получаване на йохексол | |
| JP4450987B2 (ja) | アルコキシフラノンアミン誘導体の製造方法、この方法で得られた化合物及びこれらの化合物の用途 | |
| US5817861A (en) | Process for the preparation of an intermediate useful in the synthesis of iodinated contrast media | |
| US4540817A (en) | Process for the preparation of 5-amino-2,4-dimethylacetanilide | |
| JPH08333319A (ja) | イオパミドールの精製及び晶出方法 | |
| US4914195A (en) | Process for preparing N-acetylneuraminic acid derivatives | |
| EP0127128A1 (en) | Process for the conversion of the E isomer of 1,2-diphenyl-1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl)-1-butene to tamoxifen HCl | |
| JP4397990B2 (ja) | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
| NL9001459A (nl) | Nieuwe stereoselectieve hydrogeneringswerkwijze. | |
| US4676933A (en) | Method for purification of amido acids | |
| JP2876801B2 (ja) | メタンスルホニルエステルの製造法 | |
| CA2710577C (en) | Crystallization of iodixanol using milling | |
| JP2003095991A (ja) | 光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造法 | |
| SK4302002A3 (en) | Method for the preparation of (E)-N-(6,6-dimethylhept-2-en-4- ynyl)-N-methyl-1-naphthalenemethanamine from a geometric isomers mixture | |
| JPH0368571A (ja) | Ｎ―置換２、４、６―トリイミノトリアジン誘導体の製造方法 | |
| PL114673B2 (en) | Process for purification of alpha-pyroglutamic acid from impurities,especially from alpha-glutamic acid and derivatives of alpha-pyroglutamic acid | |
| JPH0794427B2 (ja) | Ｎ，ｎ―ジアルキルアミノチオアセトアミドの製造法 | |
| JPH10147560A (ja) | Ｎ−２−ブロモエチル−アミノ安息香酸誘導体の製造方法 | |
| JPH0226814A (ja) | ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸の精製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: BRACCO INTERNATIONAL B.V. |
|
| SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: BRACCO IMAGING S.P.A. |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20131020 |