NL194332C - Werkwijze ter bereiding van L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6- trijoodisoftaalzuur-bis-(1,3-dihydroxypropylamide). - Google Patents

Description

' 1 194332

Werkwijze ter bereiding van L-5-(2-hydrcxyprcpicr,y!aminc)-2,4,6-tr:jccdisciÏS3!zuur-b!s-{1,3-y dihydroxypropylamide)

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding en zuivering van een 2,4,6· 5 trijoodisoftaalzuurverbinding, omvattend het aanbrengen van een oplossing van een ruw uitgangsproduct op achtereenvolgens een kolom bevattend een sterk zure hars met een pKa van ten hoogste 3, en een kolom bevattend een sterk basische hars met een pKa van ten minste 12, de elutie met water waarbij zouten worden verwijderd, de elutie met een verdunde waterige oplossing van een zwak zuur met een pKa welke groter is dan nul, zodanig, dat de ruwe 2,4,6-trijoodisoftaalzuurverbinding wordt vrijgegeven.

10 Een dergelijke werkwijze is bekend uit de publicatie van Trygve Gulbrandsen "Ion exchange in the processing of non-ionic X-ray contrast media" (Oslo Symposium on Ion Exchange and Solvent Extraction, 1982, pp. 36-43). Volgens deze bekende werkwijze wordt lohexol (5-[acetyl(2,3-dihydroxypropyl)amino]-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijood-1,3-benzeendicarboxamide) bereid door de alkylering van een acetanilidoderivaat met 3-chloor-1,2-propaandiol onder basische condities. De aanwezigheid van 3-chloor-15 1,2-propaandiol kan echter tot problemen leiden bij de daarop volgende zuiveringstap wanneer deze met een sterk basische ionenuitwisselingshars wordt uitgevoerd, omdat daarbij ongewenste bijproducten kunnen worden gevormd.

Gevonden is, dat een andere 2,4,6-trijoodisoftaalzuurverbinding geschikt kan worden bereid en gezuiverd zonder deze nadelen, door uit te gaan van L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijoodisoftaalzuur-bls-(1,3-20 dihydroxypropylamide) in een geschikt oplosmiddel door toepassing van achtereenvolgens een sterk zure, een zwak basische en een sterk basische hars. Derhalve betreft de uitvinding een werkwijze van het in de aanhef genoemde type, gekenmerkt doordat genoemde oplossing van ruw uitgangsproduct L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijoodisoftaa!zuur-bis-(1,3-dihydroxypropylamide), water en diaceetamide omvat, welke oplossing na genoemde kolom met de sterk zure hars en vóór genoemde kolom met de sterk 25 basische hars wordt aangebracht op een kolom bevattend een zwak basische hars met een pKa van minder dan 12, waarbij L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijoodisoftaalzuur-bis-(1,3-dihydroxypropylamide) als ruwe 2,4,6-trijoodisoftaalzuurverbinding wordt verkregen, welke wordt onderworpen aan een eindzuivering door chromatografie aan een zwak anionische hars met een pKa van minder dan 12.

Overigens beschrijft het Britse octrooischrift 1.472.050 de bereiding van L-5-(2-hydroxypropionylamino)-30 2,4,6-trijoodisoftaalzuur-bis-(1,3-dihydroxypropylamide), dat hierna ook zal worden aangegeven met de internationale niet-gedeponeerde handelsnaam lopamidol. Deze bekende synthese Is de technische synthese van lopamidol en bestaat uit de volgende stappen: 1. bereiding van 5-amino-2,4,6-trijoodisoftaalzuur door jodering van 5-amino-isoftaalzuun 2. bereiding van 5-amino-2,4,6-trijoodisoftaalzuurdichloride; 35 3. reactie van 5-amino-2,4,6-trijoodisoftaalzuurdichloride met L-2-acetoxypropionzuurchloride ter verschaffing van L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijoodisoftaalzuurdichloride (verbinding A); 4. reactie van verbinding A met 2-amino-1,3-propaandiol in een aprotisch oplosmiddel, gewoonlijk dimethylacetamide, en in tegenwoordigheid van een base ter verkrijging van L-5-(2-acetoxypropionyamino)- 2,4,6-trijoodisoftaalzuur bis-(1,3-dihydroxypropylamide), (verbinding B); 40 5. basische hydrolyse van verbinding B ter verkrijging van ruw lopamidol; 6. zuivering van het ruwe lopamidol door ontzouting door harsen en daaropvolgende herhaalde kristallisaties.

De zuiveringstrap van het ruwe lopamidoi (trap 6) is bijzonder langdurig en moeilijk omdat, zoals reeds onderstreept is, de zuiverheidseisen van lopamidol extreem hoog dienen te zijn en ondertussen de 45 verontreinigingen in het ruwe product moeilijk te scheiden zijn.

De in de zuiveringstrap toegepaste harsen zijn gewoonlijk zwak anionische harsen.

In feite is de toepassing van anionische harsen voor de zuiveringen van verbindingen bekend. In sommige gevallen werd ook in de literatuur beschreven dat verbindingen zoals glycerofosfolipiden (Europese octrooiaanvrage 0575717), megalomycine A O-acylderivaten (Derwent Abstract no. 65409y 50 corresponderend met Japanse octrooiaanvrage 49/56989) en geacyleerde suikers [J. Chem. Soc., Chem. Commun. (15), 760-1,1981)] kunnen worden deacyleerd met basische ionuitwisselingsharsen.

De toepassing van sterke anionische harsen voor de bereiding en/of zuivering van lopamidol is echter, zover ons bekend is, nooit in de literatuur beschreven.

De genoemde publicatie van Gulbrandsen beschrijft de nadelen welke worden ontmoet bij zuivering van 55 twee verschillende gejodeerde contrastmiddelen, Metrizamide en lohexol, door toepassing van sterke anionische harsen. In het bijzonder beschrijft de auteur dat de toepassing van sterk anionische harsen tot de vorming van bijproducten kan leiden, aldus tot de conclusie komend dat een dergelijke hars bij de proces 194332 2 voor zuivering van lohexol diende te worden vervangen, waarbij wordt opgemerkt, dat volgens EP-A- 0.026.281 lopamidol stabieler is dan Metrizamide.

Verder wordt opgemerkt, dat de niet voor-gepubliceerde NL-A-9401229 de kristallisatie van lopamidol vanuit een bestand beschrijft.

5 lopamidol verkregen met de werkwijze volgens de uitvinding, heeft een hoge zuiverheid en is in het bijzonder geschikt voor diagnostisch gebruik.

De oplossing van ruw L-5-(2-acetoxypropionylamino)*2,4,6-trijoodisoftaalzuur bis-(1,3-dihydroxypropylamide) (verbinding B) is een oplossing in een mengsel van water en dimethylaceeta-mide.

10 Bij voorkeur is de oplossing een mengsel afkomstig van de reactie tussen L-5-(2-acetoxypropionylamino)- 2,4,6-trijoodisoftaalzuur dichloride en 2-amino-1,3-propaandiol, geschikt ontzout.

De sterk anionische hars is bij voorkeur een hars bestaande uit quatemaire ammoniumgroepen gebonden aan een polymeer dragermateriaal.

Specifieke voorbeelden van sterk anionische harsen welke bij de beoogde werkwijze volgens de 15 uitvinding kunnen worden toegepast, zijn harsen met een styreen-divinylbenzeenmatrix zoals die, in de handel gebracht onder de handelsnaam ’’Amberlite IRA 900” (ex Rohm and Haas Company, een macroreti-culaire sterk anionische hars) of ”IMAC HP 551” (ex Rohm and Haas Company, een "hoge zuiverheid” hars, ontworpen voor de behandeling van drinkwater en voedingsmiddelen).

Deze sterk anionische harsen zijn geschikt voor het fixeren en hydrolyseren van verbinding B en staan 20 de verwijdering uit het reactiemengsel toe van alle mogelijke aanwezige verontreinigingen met een aciditeit die aanmerkelijk lager is dan die van verbinding B of van lopamidol. In de praktijk worden verbindingen met een aciditeit tot 10-voudig lager dan die van lopamidol op de hars gefixeerd (lopamidol pK,, = 10,7,

Analytical Profiles of Drug Substances, band 17, biz. 138, geredigeerd door Klaus Florey, Academic Press Inc., 1988). De hoofdverontreiniging die dit kenmerk bezit is het reactie-oplosmiddel, gewoonlijk dimethyla-25 ceetamide.

In deze samenhang is het waard te benadrukken dat dimethylaceetamide een zeer moeilijk oplosmiddel is om te worden verwijderd aangezien hij in hoge mate oplosbaar is in water en een hoog kookpunt bezit (ongeveer 165eC).

Uiteraard is de aanwezigheid van zelfs zeer geringe hoeveelheden dimethylaceetamide of, in ieder geval, 30 van organische oplosmiddelen absoluut onaanvaardbaar met betrekking tot de kenmerken van farmacologische veiligheid die vereist is voor een verbinding die in zodanig hoge doses moet worden toegediend als die, benodigd voor röntgendiagnose.

De verdunde waterige oplossing van een bij de werkwijze volgens de uitvinding te gebruiken zwak zuur is bij voorkeur een verdunde waterige oplossing van azijnzuur.

35 Deze zuuroplossing is bruikbaar voor het vrijgeven van lopamidol uit de sterke anionische hars. Daarna wordt ruw lopamidol uit de kolom geëlueerd. De hydrolyse van verbinding B, uitgevoerd volgens de werkwijze van de uitvinding, wordt gekenmerkt door de afwezigheid van racemisatie bijproducten.

Verder bezit het ruwe lopamidol verkregen na elutie uit de kolom die de sterk anionische hars bevat, reeds een hoge zuiveringsgraad aangezien hij vrij is van verontreinigingen zoals bijvoorbeeld dimethyla-40 ceetamide, welke, daarentegen, gewoonlijk in deze fase van de synthese in de bekende technische processen gewoonlijk aanwezig zijn.

De eindzuivering van lopamidol volgens de werkwijze van de uitvinding wordt uitgevoerd door chromato-grafie, onder toepassing van een kolom die een zwak anionische hars bevat.

De zwak anionische hars is bij voorkeur een hars bestaande uit dialkylaminogroepen gebonden aan een 45 polymeer dragermateriaal.

Specifieke voorbeelden van zwak anionische harsen welke bij de werkwijze volgens de uitvinding kunnen worden toegepast, zijn harsen met een styreen-divinylbenzeenmatrix zoals die, in de handel gebracht met de handelsnaam "Amberlite IRA 94 S”, "IMAC HP 661” of "Amberlite IRA 93 S” (alle drie ex Rohm and Haas Company, resp. een hars met hoge porositeit, een ”hoge-zuiveringsheid” hars, ontworpen voor de 50 behandeling van voedingsmiddelen en een macroreticulaire hars). Het doorlopen van ruwe lopamidol, bij voorkeur als een eluaat rechtstreeks komend uit de eerdere sterke anionische harskolom, in deze kolom die een zwak anionische hars bevat, staat zuivering van lopamidol van nog aanwezige verontreinigingen die bekende processen voor de hydrolyse van het acetoxiderivaat van lopamidol kenmerken, door chromatogra-fie toe. In het bijzonder is deze chromatografische zuivering volgens de uitvinding buitengewoon efficiënt 55 voor de zuivering van lopamidol van reactie bijproducten die vergelijkbare oplosbaarheidskenmerken bezitten met betrekking tot lopamidol zelf en daarom zeer moeilijk door kristallisatie te scheiden zijn.

lopamidol dat met de werkwijze volgens de uitvinding wordt verkregen, vereist geen verdere zuiveringen 1 3 194332 ααΜ06Ζΐ6Π hij TGoviS de ΣϋϊνΘΓίΡι05ΚθΠΓΤΐθΓτ\ΘΠ uêZit, uic ν'ΘΓΘΙΞ* ZijPi dOGr uc GSZCnduSidSSuiCritSliSn.

Uit een praktisch oogpunt kan hij desgewenst worden gekristalliseerd, uitsluitend met het doel de fysische eigenschappen van het product te verbeteren en aldus geschikter te maken voor formulering.

Een praktische uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding is het navolgende.

5 Een oplossing van L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijoodisoftaalzuur bis-(1,3-dihydroxypropylamide), verkregen na verdunning met water van het mengsel van de reactie tussen L-5-(2-acetoxypropionylamino)- 2,4,6-trijoodisoftaalzuur dichloride en 2-amino-1,3-propaandiol in dimethylaceetamide en in tegenwoordigheid van een base wordt ontzout (ter verwijdering van de facultatieve overmaat aan base, aanwezig in de vorm van hydrochloride) en daarna aangebracht op een sterk anionische harskolom door elueren met water 10 tot dimethylaceetamide ophoudt naar buiten te treden. Aan het einde van de elutie met water, laat men de kolom enkele uren rusten teneinde de hydrolyse te voltooien en wordt vervolgens geëlueerd met een verdunde waterige oplossing van azijnzuur en daarna met water. De verkregen oplossing, die ruw lopamidol en de overmaat azijnzuur bevat, wordt rechtstreeks over een zwak anionische harskolom geleid en er wordt zuiver lopamidol verkregen door chromatografische scheiding als het product met de hoogste Rf.

15 Uit de verkregen waterige oplossing van zuiver lopamidol, wordt dan het kristallijne product geïsoleerd volgens conventionele methoden.

Het is waard te benadrukken dat de hoge zuiverheid van het product, verkregen met de werkwijze volgens de uitvinding, des te verrassender is met het oog op het feit dat in de literatuur wordt beschreven hoe de toepassing van sterke anionische harsen bij de zuivering van gejodeerde contrastmiddelen analogen 20 van lopamidol kan leiden tot de vorming van bijproducten.

De werkwijze van het bereiden van zuiveren van lopamidol volgens de uitvinding toont verschillende voordelen met betrekking tot de bekende processen.

De werkwijze wordt eenvoudiger gemaakt omdat de zuivering en hydrolyse in de praktijk in een enkele trap worden uitgevoerd.

25 De opbrengsten van de hydrolysereactie zijn praktisch quantitatief en de reactie zelf geeft geen aanleiding tot bijproducten of tot racemisaties.

De totale opbrengst van de werkwijze is zeer hoog en, bovenal, vervullen de zuiverheidskenmerken van het verkregen product volledig de specifieke eisen van de Gezondheidsautoriteiten.

30 Voorbeeld 1

In een kolf die dimethylaceetamide (1815 g) bevat, werd onder roeren 2-amino-1,3-propaandiol (268 g; 2,94 mol) aangebracht. Na koeling bij ongeveer 15°C, werd L-5-(2-acetoxypropionylamino) -2,4,6-trijoodisoftaalzuur dichloride (500 g; 0,7 mol) toegevoegd. De temperatuur steeg spontaan tot ongeveer 40°C binnen enkele minuten en werd ongeveer 4 uren op deze waarde gehandhaafd.

35 Water (2550 cm3) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en de verkregen oplossing werd geleid over drie series kolommen, respectievelijk gevuld met IR 120 (1000 cm3), IRA 94 S (1750 cm3) en IRA 900 (3300 cm3). Nadat de oplossing eindigde, werden de kolommen geëlueerd met water waarbij ongeveer 4,5 liter water en ongeveer 1,5 liter van een oplossing, bevattend dimethylaceetamide en andere verontreinigingen bij de uitvoer van de kolom, gevuld met IRA 900, werd verzameld.

40 Op dit tijdstip werd de uitvoer van de kolom gevuld met IRA 900 verbonden met de invoer van de kolom gevuld met IRA 94 S (750 cm3).

Een 5% waterige oplossing van azijnzuur (3825 cm3) werd over deze twee series kolommen geleid. Aan net einde van de eiutie met azijnzuur, werden de koiommen geëiueerd met water door verzamelen van de eluaatfractie (ongeveer 5 I), bevattend lopamidol uit de uitvoer van de kolom gevuld met IRA 94 S, 45 Houtskool (15 g) werd aan deze oplossing gehandhaafd, gefiltreerd op celite en dan geconcentreerd ter verkrijging van een oplossing bij ongeveer 80%.

Deze geconcentreerde oplossing werd verwarmd bij 85°C en in ongeveer twee uren werd 2-butanol (2,75 I) toegevoegd door handhaving van het mengsel onder terugvloeikoeling.

Op de helft van de toevoeging werd een entmateriaal (2 g) aan lopamidol toegevoegd. Aan het einde 50 van de toevoeging werd het mengsel 30 minuten gehandhaafd onder terugvloeikoeling, daarna gekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd. De verkregen vaste stof werd gewassen met 2*butanol (2 x 100 cm3) en gedroogd onder vacuüm bij ongeveer 50°C tot constant gewicht. Er werd 450 g (82,7% opbrengst) zuiver lopamidol verkregen.

55 Voorbeeld 2

In een reactor van twee liter, voorzien van een mechanische roerder en gehandhaafd onder stikstof, werden dimethylaceetamide (916 g) en 2-amino-1,3-propaandiol (278 g) gebracht

Claims (4)

194332 4 [* De suspensie werd gekoeld tot 5°C en portiegewijze werd L-5-(2-acetoxypropioriylamino)-2,4,6- j.' trijoodisoftaalzuur dichloride (500 g) toegevoegd onder handhaving van de temperatuur tussen 15°C en 20°C. Aan het einde van de toevoeging werd het reactiemengsel ongeveer 15 uren onder roeren bij 20-22°C gehandhaafd.

5 Na verdunning met water (1700 g), werd de verkregen oplossing geklaard door een filter en daarna geleid over de volgende series kolommen, gevuld met respectievelijk IR 120 (1000 cm3), IRA 94 S (1750 cm3*). Wanneer de oplossing was geëindigd, werden de kolommen geëlueerd met water tot de uitstroom van dimethylaceetamide uit de kolom gevuld met IRA 900 stopte.

10 Op dit tijdstip werd de uitvoer van de kolom gevuld met IRA 900 verbonden met de invoer vein de kolom gevuld met IRA 94 S (1500 cm3). Er werd een 5% waterige oplossing van azijnzuur (3500 cm3) over deze twee series kolommen geleid. Aan het einde van de elutie met azijnzuur, werden de kolommen geëlueerd met water door verzamelen van de eluaatfractie die lopamidol bevatte uit de uitvoer van de kolom gevuld met IRA 94 S. Houtskool (15 15 g) werd aan deze oplossing toegevoegd en het mengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd onder vacuüm tot een concentratie van ongeveer 75% w/w. Deze geconcentreerde oplossing werd verwarmd bij 85°C en onder handhaving van het mengsel op deze temperatuur werd 2-butanol (1600 g) toegevoegd. De verkregen suspensie werd gekoeld en gefiltreerd. De verkregen vaste stof werd gewassen met 2-butanol en gedroogd onder vacuüm tot constant gewicht. Er werd 470 g (86% opbrengst) aan zuiver lopamidol 20 verkregen.

25 Werkwijze ter bereiding en zuivering van een 2,4,6-trijoodisoftaalzuurverbinding, omvattend het aanbrengen van een oplossing van een ruw uitgangsproduct op achtereenvolgens een kolom bevattend een sterk zure hars met een pKa van ten hoogste 3, en een kolom bevattend een sterk basische hars met een pKa van ten minste 12, de elutie met water waarbij zouten worden verwijderd, de elutie met een verdunde waterige oplossing van een zwak zuur met een pKa welke groter is dan nul, zodanig, dat de ruwe 2,4,6-30 trijoodisoftaalzuurverbinding wordt vrijgegeven, met het kenmerk, dat genoemde oplossing van ruw uitgangsproduct L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijoodisoftaalzuur-bis-(1,3-dihydroxypropylamide), water en diaceetamide omvat, welke oplossing na genoemde kolom met de sterk zure hars en vóór genoemde kolom met de sterk basische hars wordt aangebracht op een kolom bevattend een zwak basische hars met een pKa van minder dan 12, waarbij L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-35 trijoodisoftaalzuurverbinding wordt verkregen, welke wordt onderworpen aan een eindzuivering door chromatografie aan een zwak anionische hars met een pKa van minder dan 12. i