DK171530B1 - Fremgangsmåde til fremstilling og oprensning af ioderede kontrastmidler - Google Patents

Description

DK 171530 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling og oprensning af ioderede kontrastmidler. Opfindelsen angår mere specifikt en fremgangsmåde til fremstilling og oprensning af L-5-(2-hydroxypropylamino)-5 2,4,6-triiodisophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxypropylamid) ved anvendelse af ionbytningsharpikser.

Forbindelsen L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiodi- sophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxypropylamid), som herefter skal betegnes med dens internationale trivialnavn Iopa-10 midol, blev for første gang beskrevet i GB-patentskrift nr. 1472050 (Savac AG).

Iopamidol anvendes ved diagnose som ikke-ionisk røntgen-kontrastmiddel. Når de anvendes til diagnose, indgives I-opamidol og generelt alle ioderede kontrastmidler i høje 15 doser, og de må derfor opfylde strenge krav med hensyn til renhed.

Syntesen af Iopamidol beskrevet i GB-patentskrift nr. 1472050, der, så vidt vi ved, er den industrielle syntese af forbindelsen, består af følgende trins 20 1. fremstilling af 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre ved iodering af 5-aminoisophthalsyre; 2. fremstilling af 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyredi-chlorid; 3. omsætning af 5-amino-2,4,6-triiodphthalsyredichlorid 25 med L-2-acetoxypropionsyrechlorid til dannelse af L-5-(2- acetoxypropionylamino)-2,4,6-triioidisophthalsyredichlorid (forbindelse A); 4. omsætning af forbindelse A med 2-amino-l,3-propandiol i et aprotisk opløsningsmiddel, sædvanligvis dimethylacet- 30 amid, og i nærvær af en base til dannelse af L-5-(2-acet- DK 171530 B1 2 oxypropionylaraino)-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxypropylamid) (forbindelse B); 5. basisk hydrolyse af forbindelse B til dannelse af rå I-opamidol; 5 6. oprensning af den rå Iopamidol ved afsaltning med har pikser og efterfølgende gentagne krystalliseringer.

Oprensningen af rå Iopamidol (trin 6) er særlig lang og besværlig, fordi renhedskravene til Iopamidol som allerede nævnt er ekstremt høje, og da urenhederne i råproduktet er 10 svære at fraskille.

Harpikserne anvendt i oprensningstrinet er sædvanligvis svage anioniske harpikser.

Faktisk er anvendelse af anioniske harpikser til oprensning af forbindelser velkendt. Det er i nogle tilfælde 15 endvidere blevet beskrevet i litteraturen, at forbindelser, såsom glycerophospholipider (EP patentansøgning nr. 0575717 - Chemi S.p.A.), megalomycin A O-acylderivater (Derwent Abstract No. 65409y svarende til JP patentansøgning nr. 49/56989 - Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.) og acyle-20 rede sukkerarter [J. Chem. Soc., Chem. Commun. (15), 760- 1, (1981)] kan deacyleres med basiske ionbytningsharpik ser.

Imidlertid har anvendelsen af stærke anioniske harpikser til fremstilling og/eller oprensning af Iopamidol, så vidt 25 vi ved, aldrig været beskrevet i litteraturen.

Endvidere beskriver Trygve Gulbrandsen (Oslo Symp. 1982:

Ion Exch. Solvent Extr., Pap. 1982, V/36-V/43) de ulemper, som er behæftet ved oprensning af 2 forskellige ioderede kontrastmidler, metrizamid og iohexol, ved anvendelse af 30 stærke anioniske harpikser. Forfatteren beskriver spe- 3 DK 171530 B1 cielt, at anvendelsen af den stærke anioniske harpiks Em-berlite IRA-900 gav anledning til dannelse af biprodukter, hvorfor han nåede til den konklusion, at en sådan harpiks måtte erstattes ved metoden til oprensning af Iohexol.

5 Det har nu vist sig, at fremstilling og oprensning af I-opamidol fordelagtigt kan gennemføres ud fra mellemproduktet L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthal-syre-bis-(1,3-dihydroxypropylamid) (forbindelse B) ved først at anvende en stærk anionisk harpiks og derefter en 10 svag anionisk harpiks.

Det er således et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en ny fremgangsmåde til fremstilling og oprensning af L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxypropylamid med en høj ren-15 hed og som er særligt egnet til diagnostik.

Dette formål opfyldes ved det i krav 1 anførte og er således karakteriseret ved det i den kendetegnede del af krav 1 anførte.

Opløsningen af rå L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-tri-20 iodisophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxypropylamid) (forbindel se B) er fortrinsvis en opløsning i en blanding af vand og et aprotisk polært opløsningsmiddel.

Fra et praktisk synspunkt er det i opløsningen tilstedeværende aprotiske opløsningsmiddel sædvanligvis dimethyl-25 actamid, dvs. opløsningsmidlet anvendt under omsætningen til fremstilling af forbindelse B.

Opløsningen er mere fortrinsvis en blanding hidrørende fra reaktionen mellem L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid og 2-amino-l,3-propandiol, 30 passende afsaltet.

DK 171530 B1 4

Den stærke anioniske harpiks er fortrinsvis en harpiks bestående af kvaternære ammoniumgrupper bundet til et polymert bærermateriale. Specifikke eksempler på stærke anioniske harpikser, som kan anvendes ved fremgangsmåden iføl-5 ge den foreliggende opfindelse, er harpikser med en sty-ren-divenylbenzenmatrix, såsom de som forhandles under varemærkebetegnelsen Amberlite IRA 900 eller IMAC HP 551.

Disse stærke anioniske harpikser er i stand til at fiksere og hydrolysere forbindelse B og muliggør fjernelse fra re-10 aktionsblandingen af alle de tilstedeværende urenheder, som har en surhedsgrad væsentlig lavere end forbindelse B eller Iopamidol. I praksis fikseres forbindelser med en surhedsgrad på op til ti gange mindre end Iopamidols på harpiksen (Iopamidol pKa=10,7, Analytic Profiles of Drug 15 Substances, bind 17, side 138, redigeret af Klaus Florey, Academic Press Inc., 1988). Hovedurenheden med denne karakteristik er reaktionsopløsningsmiddel, sædvanligvis di-methylacetamid.

Det er i denne forbindelse værd at understrege, at di-20 methylacetamid er et meget vanskeligt opløsningsmiddel at fjerne, fordi det er stærkt opløseligt i vand og har et højt kogepunkt (ca. 165 °C).

Tilstedeværelse af selv meget små mængder af dimethyl-actamid eller organiske opløsningsmidler overhovedet er 25 naturligvis absolut uacceptabelt i relation til den farmakologiske sikkerhed, som kræves for en forbindelse til indgivelse i så høje doser, som det er påkrævet ved røntgendiagnose .

Den fortyndede vandige opløsning af en svag syre, som an-30 vendes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er fortrinsvis en fortyndet vandig opløsning af eddikesyre. Denne sure opløsning er anvendelig til at frigi- 5 DK 171530 B1 ve Iopamidol fra den stærke anioniske harpiks. Derefter elueres rå Iopamidol ud af kolonnen. Hydrolysen af forbindelsen B, gennemført i henhold til fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er karakteriseret ved fravær 5 af racemeringsbiprodukter.

Endvidere har det rå Iopamidol, som opnås efter at være elueret ud af kolonnen indeholdende den stærke anioniske harpiks, allerede en høj renhedsgrad, idet det er fri for urenheder, såsom f.eks. dimethylacetamid, som modsætnings-10 vis normalt er til stede på dette trin af syntesen under kendte industrielle processer.

Det er også værd at understrege, at renheden af det rå I-opamidol opnået ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse muliggør lettere og mere effektiv efterfølgende 15 afsluttende oprensning af produktet.

Den afsluttende oprensning af Iopamidol i henhold til fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse gennemføres fortrinsvis ved kromatografi ved anvendelse af en kolonne indeholdende en svag anionisk harpiks. Den svage 20 anioniske harpiks er fortrinsvis en harpiks bestående af dialkylaminogrupper bundet til et polymert bærermateriale.

Specifikke eksempler på svage anioniske harpikser, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er harpikser med en styren-divinylbenzenmatrix, så-25 som de der forhandles under handelsnavnene Amberlite IRA 94 S, IMAC HP 661 eller Amberlite IRA 93 S.

Gennemløbet af rå Iopamidol, fortrinsvis som et eluat, der direkte kommer fra den foregående kolonne med stærk anionisk harpiks, gennem denne kolonne indeholdende en svag 30 anionisk harpiks muliggør oprensning af Iopamidol fra alle eventuelt resterende urenheder ved kromatografering. Denne DK 171530 B1 6 kromatografiske oprensning i henhold til fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er især ekstremt effektiv over for oprensning af Iopamidol fra reaktionsbiprodukter med opløselighedsegenskaber, der meget ligner Iopa-5 midols egne, og som derfor er meget vanskelige at fraskille ved krystallisering.

Iopamidol opnået ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kræver ingen yderligere oprensning, idet den allerede har de renhedsegenskaber, som kræves af sundheds-10 myndighederne.

Fra et praktisk synspunkt kunne det eventuelt krystalliseres udelukkende med det formål at forbedre de fysiske egenskaber af produktet for således at gøre det mere egnet til formulering.

15 En praktisk udførelsesform af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er anført i det følgende.

En opløsning af L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-tri-iodisophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxypropylamid), opnået efter fortynding med vand af en blanding af reaktionen roel-20 lem L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthal- syre-dichlorid og 2-amino-l,3-propandiol i dimethylacet-amid og i nærvær af en base, afsaltes (for at fjerne eventuel overskydende base i form af hydrochlorid) og indføres derefter i en kolonne med en stærk anionisk harpiks ved 25 eluering med vand indtil dimethylacetamid ikke længere kommer ud. Efter eluering med vand lader man kolonnen henstå i nogle timer for at fuldbyrde hydrolysen, og derefter elueres der med en fortyndet vandig opløsning af eddikesyre og derefter med vand. Den resulterende opløsning, som 30 indeholder rå Iopamidol og overskydende eddikesyre, føres direkte gennem en kolonne med en svag anionisk harpiks, og 7 DK 171530 B1 ren Iopamidol opnås ved kromatografisk separering som det produkt, der har den højeste Rf.

Fra den resulterende vandige opløsning af ren Iopamidol isoleres det krystallinske produkt derefter i henhold til 5 konventionelle metoder. Som allerede understreget udgøres det nye og ejendommelige træk ved fremgangsmåden til fremstilling og oprensning af Iopamidol ifølge den foreliggende opfindelse, af anvendelse af en stærk anionisk harpiks.

Faktisk muliggør anvendelse af en sådan harpiks opnåelse 10 af en effektiv oprensning af L-5-(2-acetoxypropionyl-amino)-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxypropyl-amid) og samtidig hydrolyse af denne forbindelse til Iopamidol med i alt væsentligt kvantitative udbytter.

Det resulterende hydrolyserede produkt (Iopamidol) er ikke 15 blot allerede renset for eventuelt forekommende salte og fra spor af urenheder, især for spor af opløsningsmiddel, men det er i alt væsentligt fri for de urenheder, som er karakteristiske for kendte processer til hydrolyse af ace-toxyderivatet af Iopamidol.

20 Tilstedeværelsen af disse urenheder har den konsekvens (ud over at gøre Iopamidolet helt uegnet til diagnostisk anvendelse), at den afsluttende oprensning af produktet bliver tidskrævende og besværlig.

Anvendelse af en stærk anionisk harpiks i henhold til 25 fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse muliggør endvidere oprensning af det færdige produkt ved kromatografi, hvorved man undgår at gennemføre gentagne krystallisationer fra organiske opløsningsmidler.

Det er værd at understrege, at den høje renhed af det ved 30 fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse opnåede 8 DK 171530 B1 produkt er endnu mere overraskende i lyset af det faktum, at det i litteraturen er blevet beskrevet, hvorledes anvendelse af stærke anioniske harpikser til oprensning af ioderede kontrastmiddelanaloger til Iopamidol fører til 5 dannelse af væsentlige mængder af biprodukter.

Fremgangsmåden til fremstilling og oprensning af Iopamidol ifølge den foreliggende opfindelse har adskillige fordele i forhold til kendte metoder.

Fremgangsmåden er simplere, fordi oprensningen og hydroly-10 sen i praksis gennemføres i ét enkelt trin.

Udbytterne fra hydrolysereaktionen er i det væsentlige kvantitative, og reaktionen selv giver ikke anledning til biprodukter eller til racemisering.

Det samlede udbytte af fremgangsmåden er meget højt, og 15 fremfor alt opfylder renhedskarakteristikken af det resulterende produkt fuldstændigt kravene fra sundhedsmyndighederne .

Med henblik på bedre at illustrere den foreliggende opfindelse gives de følgende eksempler.

20 Eksempel 1 I en kolbe indeholdende dimethylacetamid (1815 g) blev under omrøring indført 2-amino-l,3-propandiol (268 g; 2,94 mol) .

Efter afkøling til ca. 15 °C blev L-5-(2-acetoxypropionyl-25 amino)-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid (500 g; 0,7 mol) tilført.

Temperaturen steg spontant til ca. 40 °C i løbet af få minutter og blev holdt på denne værdi i ca. 4 timer.

9 DK 171530 B1

Vand (2550 ml) blev tilført til reaktionsblandingen, og den resulterende opløsning blev ført gennem tre serieforbundne kolonner, henholdsvis fyldt med IR 120 (1000 ml), IRA 94 A (1750 ml) og IRA 900 (3300 ml).

5 Da opløsningen var færdig, blev kolonnerne elueret med vand til indsamling af omkring 4,5 liter vand og ca. 1,5 liter af en opløsning indeholdende dimethylacetamid og andre urenheder ved udgangen af kolonnen fyldt med IRA 900.

På dette sted blev udgangen af kolonnen fyldt med IRA 900 10 forbundet med indgangen af kolonnen fyldt med IRA 94 S (750 ml).

En 5% vandig opløsning af eddikesyre (3825 ml) blev ført gennem disse to serieforbundne kolonner.

Efter eluering med eddikesyre, blev kolonnerne elueret med 15 vand til indsamling af en eluatfraktion (ca. 5 1) indeholder Iopamidol fra udgangen af kolonnen fyldt med IRA 94 S.

Kul (15 g) blev tilført til denne opløsning, og blandingen blev holdt under omrøring i ca. 5 minutter, filtreret på celit og derefter opkoncentreret til dannelse af en ca.

20 80% opløsning.

Denne koncentrerede opløsning blev opvarmet til 85 °C og i løbet af ca. 2 timer blev 2-butanol (2,75 1) tilført, idet blandingen blev tilbagesvalet.

Efter halvdelen af tilførslen blev kimkrystaller (2 g) af 25 Iopamidol tilsat. Efter tilsætning heraf blev blandingen tilbagesvalet i 30 minutter og derefter afkølet til stuetemperatur og filtreret.

10 DK 171530 B1

Det dannede faste stof blev vasket med 2-butanol (2x100 ml) og tørret under vakuum ved ca. 50 °C til opnåelse af konstant vægt.

Der blev opnået 450 g (82,7% udbytte) rent Iopamidol 5 (mindre end 0,25% urenheder).

Eksempel 2 I en toliters reaktor udstyret med mekanisk omrører og holdt under nitrogen blev dimethylacetamid (916 g) og 2-amino-1,3-propandiol (278 g) indført.

10 Suspensionen blev afkølet til 5 °C, hvorefter L-5-(2-acet-oxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid (500 g) portionsvist blev tilført, idet temperaturen blev holdt på mellem 15 og 20 °C.

Efter tilførslen henstod reaktionsblandingen under omrø-15 ring ved 20-22 °C i ca. 15 timer.

Efter fortynding med vand (1700 g) blev den resulterende opløsning filtreret og derefter ført gennem følgende serie af kolonner, henholdsvis fyldt med IR 120 (1000 ml), IRA 94 S (1759 ml) og IRA 900 (3250 ml).

20 Da opløsningen var færdig, blev kolonnerne elueret med vand, indtil der ikke længere kom dimethylacetamid ud fra kolonnen fyldt med IRA 900.

På dette sted blev udgangen af kolonnen fyldt med IRA 900 forbundet med indgangen af kolonnen fyldt med IRA 94 S 25 (1500 ml).

En 5% vandig opløsning af eddikesyre (3500 ml) blev ført gennem disse to serieforbundne kolonner.

11 DK 171530 B1

Efter eluering med eddikesyre blev kolonnerne elueret med vand, idet der opsamledes en eluatfraktion indeholdende I-opamidol ved udgangen af kolonnen fyldt med IRA 94 S.

Kul (15 g) blev sat til denne opløsning, og blandingen 5 blev filtreret og opkoncentreret under vakuum til en koncentration på ca. 75% vægt/vægt.

Denne koncentrerede opløsning blev opvarmet til 85 °C, og mens blandingen blev holdt på denne temperatur blev 2-butanol (1600 g) tilført.

10 Den resulterende suspension blev afkølet og filtreret.

Det resulterende faste stof blev vasket med 2-butanol og tørret under vakuum til konstant vægt.

Der blev opnået 470 g (86% udbytte) ren Iopamidol (mindre end 0,25% urenheder).

15

Claims (7)

1. Fremgangsmåde til fremstilling og oprensning af L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophtalsyre-bis-(1,3- 5 dihydroxypropylamid), kendetegnet ved, at den omfatter indføring af rå L-5-(2-acetoxypropionylamino)- 2,4,6-triiodisophtalsyre-bis-(1, 3-dihydroxypropylamid) i en opløsning af en blanding af vand og et aprotisk polært opløsningsmiddel i en kolonne indeholdende en stærk anio-10 nisk harpiks, eluering med vand, eluering med en fortyndet vandig opløsning af en svag syre, således at rå L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophtalsyre-bis-(1,3-dihydroxypropylamid) frigives fra kolonnen, og til sidst oprensning af det resulterende råprodukt ved kromatografe-15 ring på en svag anionisk harpiks.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det aprotiske polære opløsningsmiddel er dimethyl-acetamid. 20

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den stærkt anioniske harpiks er en harpiks bestående af kvaternære ammoniumgrupper bundet til et polymert bærermateriale. 25

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den stærkt anioniske harpiks er en harpiks med en styren-divinylbenzenmatrix.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fortyndede vandige opløsning af en svag syre er en fortyndet vandig opløsning af eddikesyre. DK 171530 B1

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den svage anioniske harpiks er en harpiks bestående af dialkylaminogrupper bundet til et polymert bærermateriale. 5

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den svage anioniske harpiks er en harpiks med en styren-divinylbenzenmatrix.