CZ293956B6

CZ293956B6 - Způsob výroby }SB@NŹN´@bis[}@@hydroxy@�@}hydroxymethylBethylB]@Q@[}@@hydroxy@�@oxopropylBamino]@@Ź@Ź@@trijod@�Ź@@benzendikarboxamidu

Info

Publication number: CZ293956B6
Application number: CZ1998399A
Authority: CZ
Inventors: Desantisánicola
Original assignee: Braccoáimagingás@P@A
Priority date: 1996-06-13
Filing date: 1997-06-11
Publication date: 2004-08-18
Also published as: CN1195338A; IL123259A0; ITMI961204A0; WO1997047590A2; HU227980B1; JPH11510827A; HUP9901631A3; NO980594L; IT1288114B1; ITMI961204A1; CZ39998A3; PT851854E; DE69709044T2; EP0851854B1; ZA975203B; US5849953A; NO980594D0; EP0851854A2; CN1089335C; IN182809B

Abstract

Způsob syntézy @S@NŹN´@bis[@hydroxy@�@hydroxymethyl@ethyl]@Q[@hydroxy@�@oxopropyl@amino]@Ź@Ź@trijodo@�Ź@benzendikarboxamidu vzorce IIIŹ přičemž se vychází z dichloridu kyseliny Q@amino@Ź@Ź@trijod@�Ź@benzendikarboxylovéŹ který se vyznačuje novým krokem chromatografického čištění dichloridu kyseliny @S@Q[[@acetyloxy@�@oxopropyl]amino]@Ź@Ź@trijod@�Ź@benzendikarboxylovéŹ což umožní přímou konverzi sloučeniny vzorce III bez předběžné izolaceŕ

Description

Způsob výroby (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu syntézy S-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu vzorce III, přičemž se vychází z dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové vzorce I podle schématu 1, kdy uvedený způsob se vyznačuje novým krokem chromatografického čištění meziproduktu vzorce II, kterým je dichlorid kyseliny (S)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové, pomocí pryskyřic, a který umožňuje přímou konverzi na sloučeninu vzorce III bez pomocné předběžné izolace.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce III (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2-hydroxy-loxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamid, lépe známá pod názvem lopamidol, je jeden z produktů, který se v oblasti rentgenových kontrastních médií na celém světě prodává ve velkém množství a jehož syntéza se popisuje v GB 1472 050:

Schéma 1

D imethy 1 ace tanid

0-10-c

-1 CZ 293956 B6

Tato syntéza předpokládá kroky již popsané ve schématu 1, včetně navíc izolace meziproduktu vzorce II, jehož purifikace je nezbytná z následujících důvodů:

přítomnost kyseliny chlorovodíkové jako vedlejšího produktu reakce, která může reagovat v následujícím kroku s 2-amino-l,3-propandiolem (serinolem);

dále přítomnost nadbytku chloridu kyseliny (S)-(-)[2-(acetyloxy)]propionové, který může reagovat se serinolem;

eliminace kyselých vedlejších produktů derivátů kyseliny amino-2,4,6-trijodbenzoové.

Alternativní příprava meziproduktu vzorce II byla nedávno popsána v patentové přihlášce GB 2 271 990. Tato patentová přihláška předchází problému spojenému se syntetickým postupem, který vylučuje použití dimethylacetamidu (DMA) jako rozpouštědla, s použitím Lewisovy kyseliny v katalytických množstvích v organických rozpouštědlech odlišných od dimethylacetamidu, zvláště methylenchloridu, toluenu a 1,2-dichlorethanu v prvním kroku schématu 1. Také v tomto případě je nutná izolace sloučeniny vzorce II, která je potom, jak autoři uvádějí, zpracovávána postupem popsaným v patentu GB 1 472 050, který je zde ilustrován na schématu 1, a u kterého je pro další reakci se serinolem nutné další rozpuštění v dimethylacetamidu za poskytnutí sloučeniny vzorce III.

Naopak při způsobu podle předkládaného vynálezu se zachová dimethylacetamid, který je jedním rozpouštědlem následujícího kroku, a tím není nezbytné jeho oddělení a ušetří se tak krok syntézy.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se tedy týká způsobu výroby S-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxamidu vzorce III

(lil), zahrnujícího následující kroky:

a) sloučenina vzorce I, dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové

se ponechá reagovat s chloridem kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové v dimethylacetamidu za poskytnutí roztoku v dimethylacetamidu sloučeniny vzorce II, dichloridu kyseliny (S)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové

b) provede se eluce roztoku získaného v kroku a) z porézních a/nebo makroporézních zesítěných aniontových a kationtových pryskyřic, přičemž aniontové pryskyřice jsou ve formě volné báze a kationtové pryskyřice ve formě sodné soli, s takovým množstvím vody v systému vytvořeném uvedeným roztokem a pryskyřicí, které umožňuje hydrolýzu nadbytku chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové, ale neumožňuje hydrolýzu dichloridu sloučeniny vzorce II;

c) v případě potřeby se odstraní voda z výsledného roztoku kroku b) až na obsah 0 až 2%;

d) provede se reakce se serinolem při teplotě 0 až 10 °C po dobu 5 až 20 h; a

e) izoluje se sloučenina vzorce III.

S použitím způsobu podle tohoto vynálezu se dosáhne vypuštění kroku syntézy a je umožněna výroba sloučeniny vzorce III s vyšším výtěžkem a z výrobního hlediska výhodnějším způsobem. Výtěžek sloučeniny vzorce II při izolaci se tedy nahradí výtěžkem chemické přeměny, která je 96% sloučeniny vzorce II.

Při čištění použitím pryskyřic nedochází k vytváření vedlejších produktů.

Navíc dojde ke zkrácení doby výroby, protože se vynechá krok izolace a sušení a veškeré oddělování rozpouštědel při reakci a srážení.

Porézní a/nebo makroporézní zesítěné pryskyřice použité v kroku a) způsobu podle předkládaného vynálezu se volí ze skupiny: aniontové zesítěné pryskyřice výhodně s polymemí strukturou divinylbenzen-akrylovou, styren-divinylbenzenovou nebo metakryl-divinylbenzenovou, při použití v aniontové formě jako volné báze a při použití v kationtové formě jako sodné soli.

Pryskyřice v kroku a) mohou být umístěny samostatně nebo za sebou nebo jako směsné lože, mohou být ve vznosu a eluce se provádí za nízkého nebo vysokého tlaku. Aniontové a kationtové pryskyřice mají následující funkční vlastnosti, kde R obecně znamená alkylovou skupinu, která se liší podle zvoleného typu pryskyřice, kterou někdy dodavatelské katalogy neuvádějí:

Pryskyřice jsou dodávány například firmou Rhom and Haas pod následujícími názvy:

silně aniontová	Amberlyst® A-26, A-29;
slabě aniontová	Amberlyst® A-21; Amberlite® IRA 35; Purolite® A-830; Amberlite® IRA 958; Amberlite® IRA 904;
kationtová	Amberlyst® A-35; Amberlyst® A-36; Amberlyst® XN 1010.

Při způsobu podle vynálezu mohou být použity také pryskyřice se stejnými vlastnostmi dodávané jinými výrobci (například Lewatit, Dow apod.).

Zvláště výhodné jsou následující pryskyřice (firmy Rhom & Haas) a následující uspořádání (množství v každém loži je možno nalézt v části Experimenty):

oddělené lože: kolona obsahující Amberlyst® A-21;

oddělené lože: kolona obsahující Amberlyst® A-21, za kterou následuje druhá kolona obsahující Amberlyst® A 26-OH-E;

oddělené lože: kolona obsahující Amberlyst® A-21, za kterou následuje druhá kolona obsahující Amberlite® IRA 35;

směsné lože Ambeiylst® A-21 a A-26-OH;

lože ve vznosu Amberlyst® A-26-OH-E se spodním nanášením roztoku;

lože ve vznosu Amberlite® IRA 35 se spodním nanášením roztoku;

-4CZ 293956 B6 oddělené lože: kolona obsahující Amberlyst® A-21, za kterou následuje druhá kolona obsahující Amberlyst® A-26-OH a nakonec kolona Amberlyst® A-35 regenerovaná sodíkovým iontem.

Je důležité provádět hydrolýzu chloridu kyseliny S-(-)-[2-(acetoxy)]propionové nadbytkem vody, aby se získala odpovídající kyselina a kyselina chlorovodíková a aby bylo možno udržet vedlejší produkty zachycené na chromatografíckých kolonách.

Tuto operaci je možno provádět využitím zbytkové vody přítomné v pryskyřici nebo přídavkem vody, která může spustit postup hydrolýzy, který dále pokračuje na pryskyřici.

Ve skutečnosti je v některých případech výhodné bez ohledu na vytváření vody způsobené odsolením aniontové pryskyřice spustit hydrolýzu již před nanesením na pryskyřice.

Množství vody nezbytné pro tuto reakci je v rozmezí od 0 do 4 g na 100 g konečného reakčního roztoku sloučeniny vzorce II. Molámí množství nezbytné vody je vypočteno na molámí přebytek kyseliny S-(-)-[2-(acetoxy)]propionové přidané k reakci, od kterého se odečte obsah zbytkové vody zadržovaný pryskyřicí.

Množství zbytkové vody v pryskyřici může být vypočteno na základě množství vody v rozpouštědle, použité pro kondicionování pryskyřice.

Je extrémně důležité zamezit vzniku přebytku obsahu vody, aby bylo zabráněno spuštění hydrolýzy acylchloridů sloučeniny vzorce II v důsledku alkality funkčních skupin aniontových pryskyřic.

Proto musí být množství vody vypočteno podle typu použité pryskyřice. Stejně tak konečný roztok získaný po chromatografickém čištění musí mít obsah zbytkové vody v rozmezí 0 až 2 %, aby se zabránilo spuštění hydrolýzy rozpouštědla nebo části sloučeniny vzorce II přídavkem serinolu v důsledku jeho bazicity.

Tato dehydratace může být prováděna pomocí vakuové destilace nebo udržováním vypočtených hranic obsahu vody v roztoku.

Navíc jsou pryskyřice použité při způsobu podle předkládaného vynálezu zvláště vhodné pro čištění bipolámích aprotických a organických rozpouštědel, jako je například dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, acetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a zvláště dimethylacetamid nebo esterových derivátů, jako je butylacetát, ethylacetát, amylacetát nebo izoamylacetát.

Ve skutečnosti mohou být tato rozpouštědla čištěna od organických a anorganických jódovaných znečišťujících příměsí díky použití porézních/makroporézních pryskyřic s akrylovou, metakrylovou a styrenovou strukturou polymeru.

Tento způsob je zvláště užitečný v tom případě, že látkami znečišťujícími rozpouštědla jsou organické a anorganické soli a hydrolytické produkty těchto rozpouštědel. Zvláště užitečné je použití těchto způsobů pro znovuzískání rozpouštědel při syntéze jódovaných kontrastních prostředků, kdy mohou být snadno odstraněny zbytkové vedlejší produkty rozpouštědel a je tak možno vyhnout se komplexním extrakcím nebo systémům koncentrace a rektifikace v těch případech, kdy musí být kvalita rozpouštědla zvláště vysoká.

Navíc je tento způsob zvláště užitečný při konečném odstraňování zbytkových látek v kterémkoliv rozpouštědle bez provádění rektifikací, které nezbytně snižují výtěžky zpětného získání v důsledku odstranění prvních zkondenzovaných frakcí a zbytkové frakce v destilační nádobě.

-5CZ 293956 B6

Pryskyřic je možno použít v aniontovém/kationtovém směsném loži nebo v za sebou následujících oddělených ložích. V tomto případě se kationtové pryskyřice používají v kyselé formě, zatímco aniontové pryskyřice se používají ve formě volné báze.

Zvláště výhodné jsou následující pryskyřice a uspořádání:

směsné lože Amberlyst® A-35 a A-26-OH E;

kolona Amberlyst® A-35 a kolona Amberlyst® A-29-OH a kolona Amberlyst® A-35.

Tímto způsobem je možno, jestliže se vychází z roztoků s obsahem 0,1 až 4 % hmotnostní anorganických chloridů a jiných organických nečistot, získat rozpouštědlo, které neobsahuje zbytkové látky.

Pryskyřice je možno používat v organických nebo vodněorganických roztocích s obsahem vody v rozmezí od 0,5 do 90 % hmotnostních.

Čištění rozpouštědel je možno monitorovat konduktometricky a tím zjišťovat aktivitu pryskyřice během postupu.

V takovém případě se hodnota specifické vodivosti při 25 °C posouvá z hodnot 20 až 25 mS/cm na < 2 pS/cm.

Výsledné rozpouštědlo se potom odvodní oddestilováním zbytkové vody.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady mají za cíl ilustrovat nejlepší experimentální podmínky pro provedení způsobu podle vynálezu.

Příklad 1 (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxamid

A) Příprava surového roztoku dichloridu kyseliny (S)-5-[[2-acetyloxy-l-oxopropyl]amino]2,4,6-trijod-l,3-benzen dikarboxylové v DMA.

V 1 kg dimethylacetamidu se za míchání rozpustí při pokojové teplotě 700 g dichloridu kyseliny (S)-(-)-5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové (připravené postupem popsaným v patentu GB 1 472 050).

V průběhu 4 h se přidává 288 g chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové (připraveného postupem popsaným v GB 1 472 050), přičemž se teplota udržuje na 3 až 5 °C. Reakce skončí po 30 až 40 h při teplotě udržované na 6 až 15 °C.

B) Příprava surového roztoku (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2hydroxy-1 -oxopropyl)amino]-2,4,6-trij od-1,3-benzend ikarboxamidu

680 g roztoku A) o koncentraci 42 % hmotnostních se zfiltruje pro odstranění vysráženého hydrochloridu DMA a potom se zředí 310 g DMA. Pro spuštění hydrolýzy chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propÍonové se přidá 9,5 g deionizované vody a směs se míchá 30 min.

-6CZ 293956 B6

Výsledný roztok se nalije na 1200 ml předem odvodněné aniontové pryskyřice Amberlyst® A-21 s výměnnou kapacitou 1,25 eq/1.

Pryskyřice se promyje 1000 ml bezvodého DMA a produkt zachycený pryskyřicí se úplně odstraní. DMA se destiluje ve vakuu při 70 °C a tlaku 1,6 kPa za poskytnutí roztoku dichloridu kyseliny (S)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové v množství ekvivalentním 1430 g v roztoku o koncentraci 20 % hmotnostních.

Přidá se 152,3 g pevného serinolu (komerční produkt) a teplota se udržuje pod 5 °C. Po skončení přidávání se reakční směs udržuje 8 h za míchání při 10 °C. Většina reakčního rozpouštědla se oddestiluje při 95 °C a tlaku 1 kPa za poskytnutí viskózního zbytku, který se rozpustí za zahřívání deionizovanou vodou. Teplota výsledného roztoku obsahujícího více než 99 % teoretického produktu se zvýší na 35 °C. Přidá se 120 g roztoku hydroxidu sodného 30 % hmotnostních a směs se za míchání udržuje 7 h pro dosažení saponifikace esteru požadovaného produktu s kyselinou octovou a získání (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu. Potom se přidá 50 g kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 34 % hmotnostních pro dosažení pH 6,5 pro ukončení saponifikace a výsledný roztok požadovaného surového produktu se dále zpracovává způsobem popsaným v patentu GB 1 472 050.

Výtěžek sloučeniny vzorce III při přepočtu na výchozí sloučeninu vzorce I je 75%.

Příklad 2

Alternativa příkladu 1

680 g surového roztoku A) z příkladu 1 se udržuje 1 h při 0 °C a potom se při stejné teplotě filtruje pro odstranění vysráženého hydrochloridu DMA a potom se přidá 410 g DMA. 10 g deionizované vody se potom přidá pro spuštění hydrolýzy chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové a směs se míchá 30 min.

Výsledný roztok se perkoluje přes 800 ml aniontové pryskyřice Amberlyst® A-21 s výměnnou kapacitou 1,25 eq/1 a 200 ml silně aniontové pryskyřice Amberlyst® A-26-OH-E s výměnnou kapacitou 0,8 eq/1, které tvoří směsné lože aniontové silné a slabé pryskyřice, a 50 ml kationtové pryskyřice Amberlyst® A-35 s výměnnou kapacitou 1,9 eq/1 regenerované sodíkem, která byla předem odvodněna DMA až do dosažení eluátu s obsahem 0,5 % zbytkové vody.

Pryskyřice se promyje 1500 ml bezvodého DMA a zbytkový produkt pryskyřice se úplně odstraní.

Způsobem podle příkladu 1 se nanese 152,3 g pevného serinolu.

Výtěžek sloučeniny vzorce III při přepočtu na výchozí sloučeninu vzorce I je 80%.

Příklad 3

Alternativa příkladu 1

680 g surového roztoku A) z příkladu 1 se udržuje 1 h při -5 °C a potom při stejné teplotě filtruje, čímž se odstraní vysrážený hydrochlorid DMA, a potom se přidá 310 g DMA. Pro spuštění hydrolýzy chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové se nanese 2,5 g deionizované vody a směs se udržuje 30 min za míchání.

-7CZ 293956 B6

Výsledný roztok se perkoluje přes 800 ml aniontové pryskyřice Purolite® A- 830 s výměnnou kapacitou 2,7 eq/1 předem odvodněné DMA za poskytnutí eluátu s obsahem 1,5 % zbytkové vody. Pryskyřice se promyje 1000 ml bezvodého DMA a zbytkový produkt pryskyřice se úplně odstraní. DMA se destiluje za vakua 1,6 kPa při 70 °C za poskytnutí roztoku dichloridu kyseliny (S)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové s koncentrací 20 % hmotnostních ekvivalentní 1430 g.

Podle postupu v příkladu 1 se přidá 152,3 g pevného serinolu. Výtěžek sloučeniny vzorce III přepočteno na výchozí sloučeninu vzorce I je 65 %.

Příklad 4

Alternativa příkladu 1

680 g surového roztoku A) z příkladu 1 se udržuje 1 h při 0 °C a potom při stejné teplotě filtruje, čímž se odstraní vysrážený hydrochlorid DMA, a potom se přidá 310 g DMA. Pro spuštění hydrolýzy chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové se nanese 15,0 g deionizovaná vody a směs se udržuje 30 min za míchání.

Výsledný roztok se nanese ze spodní části kolony za vytvoření fluidního lože 1500 ml aniontové pryskyřice Amberlite® IRA 35 s výměnnou kapacitou 1,0 eq/1. Pryskyřice se promyje 1500 ml bezvodého DMA a zbytkový produkt pryskyřice se úplně odstraní.

Podle postupu v příkladu 1 se přidá 152,3 g pevného serinolu. Výtěžek sloučeniny vzorce III přepočteno na výchozí sloučeninu vzorce I je 55 %.

Příklad 5

Alternativa příkladu 1

680 g surového roztoku A) z příkladu 1 se udržuje 1 h při 0 °C a potom při stejné teplotě filtruje, čímž se odstraní vysrážený hydrochlorid DMA, a potom se přidá 310 g DMA. Výsledný roztok se nanese ze spodní části kolony na 1500 ml aniontové pryskyřice Amberlite® IRA 958 s výměnnou kapacitou 1,2 eq/1 a 300 ml kationtové pryskyřice Amberlite® IRA 35 s výměnnou kapacitou 1,25 eq/1 předem odvodněné DMA až do poskytnutí eluátu s 0,5 % zbytkové vody. Pryskyřice se promyje 1500 ml bezvodého DMA a zbytkový produkt pryskyřice se úplně odstraní. DMA se destiluje za vakua 1,6 kPa při 70 °C za poskytnutí roztoku dichloridu kyseliny (S)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]-amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové s koncentrací 20% hmotnostních ekvivalentní 1430 g.

Podle postupu v příkladu 1 se přidá 152,3 g pevného serinolu. Výtěžek sloučeniny vzorce III přepočteno na výchozí sloučeninu vzorce I je 78 %.

Příklad 6

Čištění DMA porézními/makroporézními zesítěnými pryskyřicemi

1 roztoku DMA s následujícími analytickými vlastnostmi:

Chloridy = 3 %

-8CZ 293956 B6

Směs kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové a vedlejších produktů monoa dijodace = 5 %

Specifická vodivost = 24 mS/cm

Voda = 65%

Roztok se perkoluje přes 600 ml kationtové pryskyřice Amberlyst® A-35 a poté přes 1400 ml aniontové pryskyřice Amberlyst® A-26-OH-E a přes 150 ml pryskyřice Amberlyst® A-35.

Vznikne eluát s vodivostí 10 pS/cm, ve kterém nejsou přítomny chloridy ani kyseliny trijodbenzoové. Rozpouštědlo se odvodní destilací ve vakuu až na zbytkový obsah < 0,5 %.

Výtěžek izolace > 90 %.

Příklad 7

Čištění DMA porézními/makroporézními zesítěnými pryskyřicemi

1 roztoku DMA s následujícími analytickými vlastnostmi:

Chloridy = 2 %

Kyselina (S)-5-[[2-(hydroxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxylová = 2%

Specifická vodivost = 14 mS/cm

Voda = 5%

Výsledný roztok se perkoluje přes směsné lože obsahující 600 ml kationtové pryskyřice Amberlyst® A-35 a 1500 ml aniontové pryskyřice Amberlyst® A-29 za poskytnutí zbytkové vodivosti 2,4 μ8/«η; nejsou přítomny žádné chloridy ani kyseliny jodftalové. Rozpouštědlo se odvodní destilací na obsah vody < 0,5 %.

Výtěžek izolace > 90 %.

Claims

1. Způsob výroby S-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu vzorce III (lil), vyznačující se tím, že

a) sloučenina vzorce I, dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové se nechá reagovat s chloridem kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové v dimethylacetamidu za poskytnutí roztoku v dimethylacetamidu sloučeniny vzorce II, dichloridu kyseliny 15 (S)—5—[ [2-(acetyloxy)-1 -oxopropyl] amino]-2,4,6-trij od-1,3-benzendikarboxylové

-10CZ 293956 B6

b) provede se eluce roztoku získaného v kroku a) z porézních a/nebo makroporézních zesítěných aniontových a kationtových pryskyřic, přičemž aniontové pryskyřice jsou ve formě volné báze akationtové pryskyřice ve formě sodné soli, s takovým množstvím vody v systému vytvořeném uvedeným roztokem a pryskyřicí, které umožňuje hydrolýzu nadbytku chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové, ale neumožňuje hydrolýzu dichloridu sloučeniny vzorce II;

c) v případě potřeby se odstraní voda z výsledného roztoku kroku b) až na obsah 0 až 2 %;

e) izoluje se sloučenina vzorce III.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako porézní a/nebo makroporézní zesítěné pryskyřice v kroku a) se použijí pryskyřice zvolené ze skupiny systémů akrylát-divinylbenzen, styren-divinylbenzen nebo metakrylát-divinylbenzen.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedené pryskyřice jsou uspořádány jednotlivě nebojsou zařazeny za sebou nebo ve směsném loži nebo v loži ve vznosu.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedenou pryskyřicí je slabě aniontová pryskyřice uspořádaná v odděleném loži.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedenými pryskyřicemi jsou slabě aniontová pryskyřice uspořádaná v odděleném loži, následovaná silně aniontovou pryskyřicí uspořádanou v odděleném loži.

6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedenými pryskyřicemi jsou jedna slabě aniontová pryskyřice uspořádaná v odděleném loži následovaná rozdílnou slabě aniontovou pryskyřicí uspořádanou v odděleném loži.

7. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedenými pryskyřicemi jsou slabě aniontová pryskyřice a silně aniontová pryskyřice uspořádané ve směsném loži.

8. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedenými pryskyřicemi jsou silně aniontová pryskyřice uspořádaná v loži ve vznosu a roztok se nanáší ode dna kolony.

9. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedenými pryskyřicemi jsou slabě aniontová pryskyřice uspořádaná v loži ve vznosu a roztok se nanáší ode dna kolony.

10. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedenými pryskyřicemi jsou slabě aniontová pryskyřice následovaná silně aniontovou pryskyřicí, a potom následuje kationtová pryskyřice, přičemž uvedené pryskyřice jsou uspořádány v odděleném loži.

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství vody nezbytné pro hydrolýzu chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové se může získat přídavkem vody před eluci.

12. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že krok eliminace vody c) se provádí destilací ve vakuu.

-11 CZ 293956 B6

13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dimethylacetamid použitý jako rozpouštědlo se čistí od organických a anorganických solí elucí přes porézní a/nebo makroporézní zesítěné aniontové a kationtové pryskyřice, přičemž aniontové pryskyřice jsou ve formě volné báze a kationtové piyskyřice jsou ve formě sodných solí.