CZ293956B6 - Způsob výroby }SB@NŹN´@bis[}@@hydroxy@�@}hydroxymethylBethylB]@Q@[}@@hydroxy@�@oxopropylBamino]@@Ź@Ź@@trijod@�Ź@@benzendikarboxamidu - Google Patents
Způsob výroby }SB@NŹN´@bis[}@@hydroxy@�@}hydroxymethylBethylB]@Q@[}@@hydroxy@�@oxopropylBamino]@@Ź@Ź@@trijod@�Ź@@benzendikarboxamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293956B6 CZ293956B6 CZ1998399A CZ39998A CZ293956B6 CZ 293956 B6 CZ293956 B6 CZ 293956B6 CZ 1998399 A CZ1998399 A CZ 1998399A CZ 39998 A CZ39998 A CZ 39998A CZ 293956 B6 CZ293956 B6 CZ 293956B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- resins
- resin
- anionic
- amino
- bed
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- PEPOBBPUDTXGET-LURJTMIESA-N 3-N,3-N-bis(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-5-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(N)=O)=C(I)C(C(=O)N(C(CO)CO)C(CO)CO)=C1I PEPOBBPUDTXGET-LURJTMIESA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 85
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 85
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 14
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- -1 cationic sodium salt Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 3
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- SQKIRAVCIRJCFS-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C SQKIRAVCIRJCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXDYWJDYXZCRAN-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C TXDYWJDYXZCRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCZYFQHMXGCFDR-UHFFFAOYSA-N 3-n-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-5-(2-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(O)C(=O)NC1=C(I)C(C(N)=O)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I MCZYFQHMXGCFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 2
- GMPOMLNJZPYPGR-VKHMYHEASA-N [(2s)-1-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C)C(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I GMPOMLNJZPYPGR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound ClC(=O)C(C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC(I)=C1I ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMQFFHSJUJDRPG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class NC1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I QMQFFHSJUJDRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPVERUJGFNNRV-UHFFFAOYSA-N 3-iodophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(I)=C1C(O)=O HNPVERUJGFNNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOCIYSIBXXQUAW-REOHCLBHSA-N 5-[[(2s)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GOCIYSIBXXQUAW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000002477 conductometry Methods 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910001504 inorganic chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000193 iodinated contrast media Substances 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- FERRCZHOAHGSDU-UHFFFAOYSA-N phthalic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FERRCZHOAHGSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003011 styrenyl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Způsob syntézy @S@NŹN´@bis[@hydroxy@�@hydroxymethyl@ethyl]@Q[@hydroxy@�@oxopropyl@amino]@Ź@Ź@trijodo@�Ź@benzendikarboxamidu vzorce IIIŹ přičemž se vychází z dichloridu kyseliny Q@amino@Ź@Ź@trijod@�Ź@benzendikarboxylovéŹ který se vyznačuje novým krokem chromatografického čištění dichloridu kyseliny @S@Q[[@acetyloxy@�@oxopropyl]amino]@Ź@Ź@trijod@�Ź@benzendikarboxylovéŹ což umožní přímou konverzi sloučeniny vzorce III bez předběžné izolaceŕ
Description
Způsob výroby (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu syntézy S-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu vzorce III, přičemž se vychází z dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové vzorce I podle schématu 1, kdy uvedený způsob se vyznačuje novým krokem chromatografického čištění meziproduktu vzorce II, kterým je dichlorid kyseliny (S)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové, pomocí pryskyřic, a který umožňuje přímou konverzi na sloučeninu vzorce III bez pomocné předběžné izolace.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina vzorce III (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2-hydroxy-loxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamid, lépe známá pod názvem lopamidol, je jeden z produktů, který se v oblasti rentgenových kontrastních médií na celém světě prodává ve velkém množství a jehož syntéza se popisuje v GB 1472 050:
Schéma 1
D imethy 1 ace tanid
0-10-c
-1 CZ 293956 B6
Tato syntéza předpokládá kroky již popsané ve schématu 1, včetně navíc izolace meziproduktu vzorce II, jehož purifikace je nezbytná z následujících důvodů:
přítomnost kyseliny chlorovodíkové jako vedlejšího produktu reakce, která může reagovat v následujícím kroku s 2-amino-l,3-propandiolem (serinolem);
dále přítomnost nadbytku chloridu kyseliny (S)-(-)[2-(acetyloxy)]propionové, který může reagovat se serinolem;
eliminace kyselých vedlejších produktů derivátů kyseliny amino-2,4,6-trijodbenzoové.
Alternativní příprava meziproduktu vzorce II byla nedávno popsána v patentové přihlášce GB 2 271 990. Tato patentová přihláška předchází problému spojenému se syntetickým postupem, který vylučuje použití dimethylacetamidu (DMA) jako rozpouštědla, s použitím Lewisovy kyseliny v katalytických množstvích v organických rozpouštědlech odlišných od dimethylacetamidu, zvláště methylenchloridu, toluenu a 1,2-dichlorethanu v prvním kroku schématu 1. Také v tomto případě je nutná izolace sloučeniny vzorce II, která je potom, jak autoři uvádějí, zpracovávána postupem popsaným v patentu GB 1 472 050, který je zde ilustrován na schématu 1, a u kterého je pro další reakci se serinolem nutné další rozpuštění v dimethylacetamidu za poskytnutí sloučeniny vzorce III.
Naopak při způsobu podle předkládaného vynálezu se zachová dimethylacetamid, který je jedním rozpouštědlem následujícího kroku, a tím není nezbytné jeho oddělení a ušetří se tak krok syntézy.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy týká způsobu výroby S-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxamidu vzorce III
(lil), zahrnujícího následující kroky:
a) sloučenina vzorce I, dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové
se ponechá reagovat s chloridem kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové v dimethylacetamidu za poskytnutí roztoku v dimethylacetamidu sloučeniny vzorce II, dichloridu kyseliny (S)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové
b) provede se eluce roztoku získaného v kroku a) z porézních a/nebo makroporézních zesítěných aniontových a kationtových pryskyřic, přičemž aniontové pryskyřice jsou ve formě volné báze a kationtové pryskyřice ve formě sodné soli, s takovým množstvím vody v systému vytvořeném uvedeným roztokem a pryskyřicí, které umožňuje hydrolýzu nadbytku chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové, ale neumožňuje hydrolýzu dichloridu sloučeniny vzorce II;
c) v případě potřeby se odstraní voda z výsledného roztoku kroku b) až na obsah 0 až 2%;
d) provede se reakce se serinolem při teplotě 0 až 10 °C po dobu 5 až 20 h; a
e) izoluje se sloučenina vzorce III.
S použitím způsobu podle tohoto vynálezu se dosáhne vypuštění kroku syntézy a je umožněna výroba sloučeniny vzorce III s vyšším výtěžkem a z výrobního hlediska výhodnějším způsobem. Výtěžek sloučeniny vzorce II při izolaci se tedy nahradí výtěžkem chemické přeměny, která je 96% sloučeniny vzorce II.
Při čištění použitím pryskyřic nedochází k vytváření vedlejších produktů.
Navíc dojde ke zkrácení doby výroby, protože se vynechá krok izolace a sušení a veškeré oddělování rozpouštědel při reakci a srážení.
Porézní a/nebo makroporézní zesítěné pryskyřice použité v kroku a) způsobu podle předkládaného vynálezu se volí ze skupiny: aniontové zesítěné pryskyřice výhodně s polymemí strukturou divinylbenzen-akrylovou, styren-divinylbenzenovou nebo metakryl-divinylbenzenovou, při použití v aniontové formě jako volné báze a při použití v kationtové formě jako sodné soli.
Pryskyřice v kroku a) mohou být umístěny samostatně nebo za sebou nebo jako směsné lože, mohou být ve vznosu a eluce se provádí za nízkého nebo vysokého tlaku. Aniontové a kationtové pryskyřice mají následující funkční vlastnosti, kde R obecně znamená alkylovou skupinu, která se liší podle zvoleného typu pryskyřice, kterou někdy dodavatelské katalogy neuvádějí:
Pryskyřice jsou dodávány například firmou Rhom and Haas pod následujícími názvy:
silně aniontová | Amberlyst® A-26, A-29; |
slabě aniontová | Amberlyst® A-21; Amberlite® IRA 35; Purolite® A-830; Amberlite® IRA 958; Amberlite® IRA 904; |
kationtová | Amberlyst® A-35; Amberlyst® A-36; Amberlyst® XN 1010. |
Při způsobu podle vynálezu mohou být použity také pryskyřice se stejnými vlastnostmi dodávané jinými výrobci (například Lewatit, Dow apod.).
Zvláště výhodné jsou následující pryskyřice (firmy Rhom & Haas) a následující uspořádání (množství v každém loži je možno nalézt v části Experimenty):
oddělené lože: kolona obsahující Amberlyst® A-21;
oddělené lože: kolona obsahující Amberlyst® A-21, za kterou následuje druhá kolona obsahující Amberlyst® A 26-OH-E;
oddělené lože: kolona obsahující Amberlyst® A-21, za kterou následuje druhá kolona obsahující Amberlite® IRA 35;
směsné lože Ambeiylst® A-21 a A-26-OH;
lože ve vznosu Amberlyst® A-26-OH-E se spodním nanášením roztoku;
lože ve vznosu Amberlite® IRA 35 se spodním nanášením roztoku;
-4CZ 293956 B6 oddělené lože: kolona obsahující Amberlyst® A-21, za kterou následuje druhá kolona obsahující Amberlyst® A-26-OH a nakonec kolona Amberlyst® A-35 regenerovaná sodíkovým iontem.
Je důležité provádět hydrolýzu chloridu kyseliny S-(-)-[2-(acetoxy)]propionové nadbytkem vody, aby se získala odpovídající kyselina a kyselina chlorovodíková a aby bylo možno udržet vedlejší produkty zachycené na chromatografíckých kolonách.
Tuto operaci je možno provádět využitím zbytkové vody přítomné v pryskyřici nebo přídavkem vody, která může spustit postup hydrolýzy, který dále pokračuje na pryskyřici.
Ve skutečnosti je v některých případech výhodné bez ohledu na vytváření vody způsobené odsolením aniontové pryskyřice spustit hydrolýzu již před nanesením na pryskyřice.
Množství vody nezbytné pro tuto reakci je v rozmezí od 0 do 4 g na 100 g konečného reakčního roztoku sloučeniny vzorce II. Molámí množství nezbytné vody je vypočteno na molámí přebytek kyseliny S-(-)-[2-(acetoxy)]propionové přidané k reakci, od kterého se odečte obsah zbytkové vody zadržovaný pryskyřicí.
Množství zbytkové vody v pryskyřici může být vypočteno na základě množství vody v rozpouštědle, použité pro kondicionování pryskyřice.
Je extrémně důležité zamezit vzniku přebytku obsahu vody, aby bylo zabráněno spuštění hydrolýzy acylchloridů sloučeniny vzorce II v důsledku alkality funkčních skupin aniontových pryskyřic.
Proto musí být množství vody vypočteno podle typu použité pryskyřice. Stejně tak konečný roztok získaný po chromatografickém čištění musí mít obsah zbytkové vody v rozmezí 0 až 2 %, aby se zabránilo spuštění hydrolýzy rozpouštědla nebo části sloučeniny vzorce II přídavkem serinolu v důsledku jeho bazicity.
Tato dehydratace může být prováděna pomocí vakuové destilace nebo udržováním vypočtených hranic obsahu vody v roztoku.
Navíc jsou pryskyřice použité při způsobu podle předkládaného vynálezu zvláště vhodné pro čištění bipolámích aprotických a organických rozpouštědel, jako je například dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, acetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a zvláště dimethylacetamid nebo esterových derivátů, jako je butylacetát, ethylacetát, amylacetát nebo izoamylacetát.
Ve skutečnosti mohou být tato rozpouštědla čištěna od organických a anorganických jódovaných znečišťujících příměsí díky použití porézních/makroporézních pryskyřic s akrylovou, metakrylovou a styrenovou strukturou polymeru.
Tento způsob je zvláště užitečný v tom případě, že látkami znečišťujícími rozpouštědla jsou organické a anorganické soli a hydrolytické produkty těchto rozpouštědel. Zvláště užitečné je použití těchto způsobů pro znovuzískání rozpouštědel při syntéze jódovaných kontrastních prostředků, kdy mohou být snadno odstraněny zbytkové vedlejší produkty rozpouštědel a je tak možno vyhnout se komplexním extrakcím nebo systémům koncentrace a rektifikace v těch případech, kdy musí být kvalita rozpouštědla zvláště vysoká.
Navíc je tento způsob zvláště užitečný při konečném odstraňování zbytkových látek v kterémkoliv rozpouštědle bez provádění rektifikací, které nezbytně snižují výtěžky zpětného získání v důsledku odstranění prvních zkondenzovaných frakcí a zbytkové frakce v destilační nádobě.
-5CZ 293956 B6
Pryskyřic je možno použít v aniontovém/kationtovém směsném loži nebo v za sebou následujících oddělených ložích. V tomto případě se kationtové pryskyřice používají v kyselé formě, zatímco aniontové pryskyřice se používají ve formě volné báze.
Zvláště výhodné jsou následující pryskyřice a uspořádání:
směsné lože Amberlyst® A-35 a A-26-OH E;
kolona Amberlyst® A-35 a kolona Amberlyst® A-29-OH a kolona Amberlyst® A-35.
Tímto způsobem je možno, jestliže se vychází z roztoků s obsahem 0,1 až 4 % hmotnostní anorganických chloridů a jiných organických nečistot, získat rozpouštědlo, které neobsahuje zbytkové látky.
Pryskyřice je možno používat v organických nebo vodněorganických roztocích s obsahem vody v rozmezí od 0,5 do 90 % hmotnostních.
Čištění rozpouštědel je možno monitorovat konduktometricky a tím zjišťovat aktivitu pryskyřice během postupu.
V takovém případě se hodnota specifické vodivosti při 25 °C posouvá z hodnot 20 až 25 mS/cm na < 2 pS/cm.
Výsledné rozpouštědlo se potom odvodní oddestilováním zbytkové vody.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady mají za cíl ilustrovat nejlepší experimentální podmínky pro provedení způsobu podle vynálezu.
Příklad 1 (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxamid
A) Příprava surového roztoku dichloridu kyseliny (S)-5-[[2-acetyloxy-l-oxopropyl]amino]2,4,6-trijod-l,3-benzen dikarboxylové v DMA.
V 1 kg dimethylacetamidu se za míchání rozpustí při pokojové teplotě 700 g dichloridu kyseliny (S)-(-)-5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové (připravené postupem popsaným v patentu GB 1 472 050).
V průběhu 4 h se přidává 288 g chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové (připraveného postupem popsaným v GB 1 472 050), přičemž se teplota udržuje na 3 až 5 °C. Reakce skončí po 30 až 40 h při teplotě udržované na 6 až 15 °C.
B) Příprava surového roztoku (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2hydroxy-1 -oxopropyl)amino]-2,4,6-trij od-1,3-benzend ikarboxamidu
680 g roztoku A) o koncentraci 42 % hmotnostních se zfiltruje pro odstranění vysráženého hydrochloridu DMA a potom se zředí 310 g DMA. Pro spuštění hydrolýzy chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propÍonové se přidá 9,5 g deionizované vody a směs se míchá 30 min.
-6CZ 293956 B6
Výsledný roztok se nalije na 1200 ml předem odvodněné aniontové pryskyřice Amberlyst® A-21 s výměnnou kapacitou 1,25 eq/1.
Pryskyřice se promyje 1000 ml bezvodého DMA a produkt zachycený pryskyřicí se úplně odstraní. DMA se destiluje ve vakuu při 70 °C a tlaku 1,6 kPa za poskytnutí roztoku dichloridu kyseliny (S)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové v množství ekvivalentním 1430 g v roztoku o koncentraci 20 % hmotnostních.
Přidá se 152,3 g pevného serinolu (komerční produkt) a teplota se udržuje pod 5 °C. Po skončení přidávání se reakční směs udržuje 8 h za míchání při 10 °C. Většina reakčního rozpouštědla se oddestiluje při 95 °C a tlaku 1 kPa za poskytnutí viskózního zbytku, který se rozpustí za zahřívání deionizovanou vodou. Teplota výsledného roztoku obsahujícího více než 99 % teoretického produktu se zvýší na 35 °C. Přidá se 120 g roztoku hydroxidu sodného 30 % hmotnostních a směs se za míchání udržuje 7 h pro dosažení saponifikace esteru požadovaného produktu s kyselinou octovou a získání (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu. Potom se přidá 50 g kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 34 % hmotnostních pro dosažení pH 6,5 pro ukončení saponifikace a výsledný roztok požadovaného surového produktu se dále zpracovává způsobem popsaným v patentu GB 1 472 050.
Výtěžek sloučeniny vzorce III při přepočtu na výchozí sloučeninu vzorce I je 75%.
Příklad 2
Alternativa příkladu 1
680 g surového roztoku A) z příkladu 1 se udržuje 1 h při 0 °C a potom se při stejné teplotě filtruje pro odstranění vysráženého hydrochloridu DMA a potom se přidá 410 g DMA. 10 g deionizované vody se potom přidá pro spuštění hydrolýzy chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové a směs se míchá 30 min.
Výsledný roztok se perkoluje přes 800 ml aniontové pryskyřice Amberlyst® A-21 s výměnnou kapacitou 1,25 eq/1 a 200 ml silně aniontové pryskyřice Amberlyst® A-26-OH-E s výměnnou kapacitou 0,8 eq/1, které tvoří směsné lože aniontové silné a slabé pryskyřice, a 50 ml kationtové pryskyřice Amberlyst® A-35 s výměnnou kapacitou 1,9 eq/1 regenerované sodíkem, která byla předem odvodněna DMA až do dosažení eluátu s obsahem 0,5 % zbytkové vody.
Pryskyřice se promyje 1500 ml bezvodého DMA a zbytkový produkt pryskyřice se úplně odstraní.
Způsobem podle příkladu 1 se nanese 152,3 g pevného serinolu.
Výtěžek sloučeniny vzorce III při přepočtu na výchozí sloučeninu vzorce I je 80%.
Příklad 3
Alternativa příkladu 1
680 g surového roztoku A) z příkladu 1 se udržuje 1 h při -5 °C a potom při stejné teplotě filtruje, čímž se odstraní vysrážený hydrochlorid DMA, a potom se přidá 310 g DMA. Pro spuštění hydrolýzy chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové se nanese 2,5 g deionizované vody a směs se udržuje 30 min za míchání.
-7CZ 293956 B6
Výsledný roztok se perkoluje přes 800 ml aniontové pryskyřice Purolite® A- 830 s výměnnou kapacitou 2,7 eq/1 předem odvodněné DMA za poskytnutí eluátu s obsahem 1,5 % zbytkové vody. Pryskyřice se promyje 1000 ml bezvodého DMA a zbytkový produkt pryskyřice se úplně odstraní. DMA se destiluje za vakua 1,6 kPa při 70 °C za poskytnutí roztoku dichloridu kyseliny (S)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové s koncentrací 20 % hmotnostních ekvivalentní 1430 g.
Podle postupu v příkladu 1 se přidá 152,3 g pevného serinolu. Výtěžek sloučeniny vzorce III přepočteno na výchozí sloučeninu vzorce I je 65 %.
Příklad 4
Alternativa příkladu 1
680 g surového roztoku A) z příkladu 1 se udržuje 1 h při 0 °C a potom při stejné teplotě filtruje, čímž se odstraní vysrážený hydrochlorid DMA, a potom se přidá 310 g DMA. Pro spuštění hydrolýzy chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové se nanese 15,0 g deionizovaná vody a směs se udržuje 30 min za míchání.
Výsledný roztok se nanese ze spodní části kolony za vytvoření fluidního lože 1500 ml aniontové pryskyřice Amberlite® IRA 35 s výměnnou kapacitou 1,0 eq/1. Pryskyřice se promyje 1500 ml bezvodého DMA a zbytkový produkt pryskyřice se úplně odstraní.
Podle postupu v příkladu 1 se přidá 152,3 g pevného serinolu. Výtěžek sloučeniny vzorce III přepočteno na výchozí sloučeninu vzorce I je 55 %.
Příklad 5
Alternativa příkladu 1
680 g surového roztoku A) z příkladu 1 se udržuje 1 h při 0 °C a potom při stejné teplotě filtruje, čímž se odstraní vysrážený hydrochlorid DMA, a potom se přidá 310 g DMA. Výsledný roztok se nanese ze spodní části kolony na 1500 ml aniontové pryskyřice Amberlite® IRA 958 s výměnnou kapacitou 1,2 eq/1 a 300 ml kationtové pryskyřice Amberlite® IRA 35 s výměnnou kapacitou 1,25 eq/1 předem odvodněné DMA až do poskytnutí eluátu s 0,5 % zbytkové vody. Pryskyřice se promyje 1500 ml bezvodého DMA a zbytkový produkt pryskyřice se úplně odstraní. DMA se destiluje za vakua 1,6 kPa při 70 °C za poskytnutí roztoku dichloridu kyseliny (S)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]-amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové s koncentrací 20% hmotnostních ekvivalentní 1430 g.
Podle postupu v příkladu 1 se přidá 152,3 g pevného serinolu. Výtěžek sloučeniny vzorce III přepočteno na výchozí sloučeninu vzorce I je 78 %.
Příklad 6
Čištění DMA porézními/makroporézními zesítěnými pryskyřicemi
1 roztoku DMA s následujícími analytickými vlastnostmi:
Chloridy = 3 %
-8CZ 293956 B6
Směs kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové a vedlejších produktů monoa dijodace = 5 %
Specifická vodivost = 24 mS/cm
Voda = 65%
Roztok se perkoluje přes 600 ml kationtové pryskyřice Amberlyst® A-35 a poté přes 1400 ml aniontové pryskyřice Amberlyst® A-26-OH-E a přes 150 ml pryskyřice Amberlyst® A-35.
Vznikne eluát s vodivostí 10 pS/cm, ve kterém nejsou přítomny chloridy ani kyseliny trijodbenzoové. Rozpouštědlo se odvodní destilací ve vakuu až na zbytkový obsah < 0,5 %.
Výtěžek izolace > 90 %.
Příklad 7
Čištění DMA porézními/makroporézními zesítěnými pryskyřicemi
1 roztoku DMA s následujícími analytickými vlastnostmi:
Chloridy = 2 %
Kyselina (S)-5-[[2-(hydroxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxylová = 2%
Specifická vodivost = 14 mS/cm
Voda = 5%
Výsledný roztok se perkoluje přes směsné lože obsahující 600 ml kationtové pryskyřice Amberlyst® A-35 a 1500 ml aniontové pryskyřice Amberlyst® A-29 za poskytnutí zbytkové vodivosti 2,4 μ8/«η; nejsou přítomny žádné chloridy ani kyseliny jodftalové. Rozpouštědlo se odvodní destilací na obsah vody < 0,5 %.
Výtěžek izolace > 90 %.
Claims (13)
1. Způsob výroby S-N,N’-bis[(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu vzorce III (lil), vyznačující se tím, že
a) sloučenina vzorce I, dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové se nechá reagovat s chloridem kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové v dimethylacetamidu za poskytnutí roztoku v dimethylacetamidu sloučeniny vzorce II, dichloridu kyseliny 15 (S)—5—[ [2-(acetyloxy)-1 -oxopropyl] amino]-2,4,6-trij od-1,3-benzendikarboxylové
-10CZ 293956 B6
b) provede se eluce roztoku získaného v kroku a) z porézních a/nebo makroporézních zesítěných aniontových a kationtových pryskyřic, přičemž aniontové pryskyřice jsou ve formě volné báze akationtové pryskyřice ve formě sodné soli, s takovým množstvím vody v systému vytvořeném uvedeným roztokem a pryskyřicí, které umožňuje hydrolýzu nadbytku chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové, ale neumožňuje hydrolýzu dichloridu sloučeniny vzorce II;
c) v případě potřeby se odstraní voda z výsledného roztoku kroku b) až na obsah 0 až 2 %;
d) provede se reakce se serinolem při teplotě 0 až 10 °C po dobu 5 až 20 h; a
e) izoluje se sloučenina vzorce III.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako porézní a/nebo makroporézní zesítěné pryskyřice v kroku a) se použijí pryskyřice zvolené ze skupiny systémů akrylát-divinylbenzen, styren-divinylbenzen nebo metakrylát-divinylbenzen.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedené pryskyřice jsou uspořádány jednotlivě nebojsou zařazeny za sebou nebo ve směsném loži nebo v loži ve vznosu.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedenou pryskyřicí je slabě aniontová pryskyřice uspořádaná v odděleném loži.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedenými pryskyřicemi jsou slabě aniontová pryskyřice uspořádaná v odděleném loži, následovaná silně aniontovou pryskyřicí uspořádanou v odděleném loži.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedenými pryskyřicemi jsou jedna slabě aniontová pryskyřice uspořádaná v odděleném loži následovaná rozdílnou slabě aniontovou pryskyřicí uspořádanou v odděleném loži.
7. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedenými pryskyřicemi jsou slabě aniontová pryskyřice a silně aniontová pryskyřice uspořádané ve směsném loži.
8. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedenými pryskyřicemi jsou silně aniontová pryskyřice uspořádaná v loži ve vznosu a roztok se nanáší ode dna kolony.
9. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedenými pryskyřicemi jsou slabě aniontová pryskyřice uspořádaná v loži ve vznosu a roztok se nanáší ode dna kolony.
10. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedenými pryskyřicemi jsou slabě aniontová pryskyřice následovaná silně aniontovou pryskyřicí, a potom následuje kationtová pryskyřice, přičemž uvedené pryskyřice jsou uspořádány v odděleném loži.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství vody nezbytné pro hydrolýzu chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové se může získat přídavkem vody před eluci.
12. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že krok eliminace vody c) se provádí destilací ve vakuu.
-11 CZ 293956 B6
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dimethylacetamid použitý jako rozpouštědlo se čistí od organických a anorganických solí elucí přes porézní a/nebo makroporézní zesítěné aniontové a kationtové pryskyřice, přičemž aniontové pryskyřice jsou ve formě volné báze a kationtové piyskyřice jsou ve formě sodných solí.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT96MI001204A IT1288114B1 (it) | 1996-06-13 | 1996-06-13 | Processo per la purificazione di un intermedio |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ39998A3 CZ39998A3 (cs) | 1998-07-15 |
CZ293956B6 true CZ293956B6 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=11374420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1998399A CZ293956B6 (cs) | 1996-06-13 | 1997-06-11 | Způsob výroby }SB@NŹN´@bis[}@@hydroxy@�@}hydroxymethylBethylB]@Q@[}@@hydroxy@�@oxopropylBamino]@@Ź@Ź@@trijod@�Ź@@benzendikarboxamidu |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5849953A (cs) |
EP (1) | EP0851854B1 (cs) |
JP (1) | JP4018751B2 (cs) |
CN (1) | CN1089335C (cs) |
AT (1) | ATE210630T1 (cs) |
AU (1) | AU3094597A (cs) |
CZ (1) | CZ293956B6 (cs) |
DE (1) | DE69709044T2 (cs) |
ES (1) | ES2165610T3 (cs) |
HU (1) | HU227980B1 (cs) |
IL (1) | IL123259A (cs) |
IN (1) | IN182809B (cs) |
IT (1) | IT1288114B1 (cs) |
NO (1) | NO324342B1 (cs) |
PT (1) | PT851854E (cs) |
WO (1) | WO1997047590A2 (cs) |
ZA (1) | ZA975203B (cs) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1299202B1 (it) * | 1998-05-08 | 2000-02-29 | Dibra Spa | Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo |
IT1302200B1 (it) * | 1998-09-11 | 2000-07-31 | Dibra Spa | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DELLA S-N,N'-BIS°2-IDROSSI-1-(IDROSSIMETIL)ETILé-5-°(2-IDROSSI-1- |
DE102007053531B4 (de) * | 2007-11-09 | 2010-10-21 | Hs Genion Gmbh | Rolloeinrichtung |
EP2230227A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-22 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives |
EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
IT1403988B1 (it) * | 2010-07-15 | 2013-11-08 | Bracco Imaging Spa | Processo per la preparazione di agenti di contrasto. |
AU2013357598B2 (en) | 2012-12-11 | 2017-12-21 | Bracco Imaging Spa | Continuous process for the preparation of (S)-2-acetyloxypropionic acid chloride |
MX380203B (es) | 2013-11-05 | 2025-03-12 | Bracco Imaging Spa | Procedimiento para la preparación de iopamidol. |
CA2949433C (en) | 2014-06-10 | 2022-05-03 | Bracco Imaging Spa | Method for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof |
PT108524B (pt) * | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
US10836710B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-11-17 | Bracco Imaging Spa | Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3324107A (en) * | 1964-03-27 | 1967-06-06 | Du Pont | Dialkylamide purification |
US3576870A (en) * | 1967-07-05 | 1971-04-27 | Du Pont | Process for purifying n,n-dimethylacetamide |
CH608189A5 (cs) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
CH616403A5 (en) * | 1975-10-29 | 1980-03-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triodoisophthalamides which are readily soluble in water. |
IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
GB2088850B (en) * | 1980-12-09 | 1983-09-28 | Coal Industry Patents Ltd | Treatment of n-methyl pyrrolidone |
IT1256162B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
-
1996
- 1996-06-13 IT IT96MI001204A patent/IT1288114B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-06-11 WO PCT/EP1997/003021 patent/WO1997047590A2/en active IP Right Grant
- 1997-06-11 PT PT97925993T patent/PT851854E/pt unknown
- 1997-06-11 AT AT97925993T patent/ATE210630T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 CN CN97190690A patent/CN1089335C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 EP EP97925993A patent/EP0851854B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 JP JP50119798A patent/JP4018751B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 IL IL12325997A patent/IL123259A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 ES ES97925993T patent/ES2165610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 DE DE69709044T patent/DE69709044T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 HU HU9901631A patent/HU227980B1/hu unknown
- 1997-06-11 CZ CZ1998399A patent/CZ293956B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 AU AU30945/97A patent/AU3094597A/en not_active Abandoned
- 1997-06-12 US US08/873,771 patent/US5849953A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 ZA ZA9705203A patent/ZA975203B/xx unknown
- 1997-06-13 IN IN1291MA1997 patent/IN182809B/en unknown
-
1998
- 1998-02-11 NO NO19980594A patent/NO324342B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1195338A (zh) | 1998-10-07 |
IL123259A0 (en) | 1998-09-24 |
ITMI961204A0 (cs) | 1996-06-13 |
WO1997047590A2 (en) | 1997-12-18 |
HU227980B1 (en) | 2012-07-30 |
JPH11510827A (ja) | 1999-09-21 |
HUP9901631A3 (en) | 2001-02-28 |
NO980594L (no) | 1998-04-07 |
IT1288114B1 (it) | 1998-09-10 |
ITMI961204A1 (it) | 1997-12-13 |
CZ39998A3 (cs) | 1998-07-15 |
PT851854E (pt) | 2002-06-28 |
DE69709044T2 (de) | 2002-08-22 |
EP0851854B1 (en) | 2001-12-12 |
ZA975203B (en) | 1998-01-20 |
US5849953A (en) | 1998-12-15 |
NO980594D0 (no) | 1998-02-11 |
EP0851854A2 (en) | 1998-07-08 |
CN1089335C (zh) | 2002-08-21 |
IN182809B (cs) | 1999-07-24 |
NO324342B1 (no) | 2007-09-24 |
ATE210630T1 (de) | 2001-12-15 |
WO1997047590A3 (en) | 1998-04-02 |
AU3094597A (en) | 1998-01-07 |
ES2165610T3 (es) | 2002-03-16 |
DE69709044D1 (de) | 2002-01-24 |
IL123259A (en) | 2000-07-16 |
HUP9901631A2 (hu) | 1999-08-30 |
JP4018751B2 (ja) | 2007-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1150943B1 (en) | Preparation of iodixanol | |
EP2504298B1 (en) | Preparation and purification of iodixanol | |
CZ293956B6 (cs) | Způsob výroby }SB@NŹN´@bis[}@@hydroxy@�@}hydroxymethylBethylB]@Q@[}@@hydroxy@�@oxopropylBamino]@@Ź@Ź@@trijod@�Ź@@benzendikarboxamidu | |
NL194332C (nl) | Werkwijze ter bereiding van L-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6- trijoodisoftaalzuur-bis-(1,3-dihydroxypropylamide). | |
KR100630400B1 (ko) | N,n′-비스[2,3-디히드록시프로필]-5-[(히드록시아세틸)메틸아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의제조 방법 | |
JP5838206B2 (ja) | 造影剤の製造方法 | |
US6111142A (en) | Process for the preparation of an aminoalcohol | |
CA2229470C (en) | Process for the purification of an intermediate in the preparation of iopamidol | |
JP4630284B2 (ja) | ガバペンチンを精製するためのプロセス | |
WO2001058848A1 (en) | A process for the purification of 3-amino-1,2-propanediol and 2-amino-1,3-propanediol | |
HK1014933A (en) | Process for the purification of an intermediate in the preparation of iopamidol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170611 |