KR100630400B1 - Ｎ,ｎ′-비스[2,3-디히드록시프로필]-5-[(히드록시아세틸)메틸아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의제조 방법 - Google Patents
Ｎ,ｎ′-비스[2,3-디히드록시프로필]-5-[(히드록시아세틸)메틸아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의제조 방법 Download PDFInfo
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- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
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Abstract
본 발명은 아주 양호한 안전성 및 조영 효능을 나타내는 신규 비이온성 조영제인, 통상적으로 이오메프롤로서 알려진 화학식 I의 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-5-[(히드록시아세틸)메틸아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
비이온성, 조영제, 이오메프롤
Description
설명
본 발명은 우수한 안전성 및 조영 효능을 나타내는 신규 비이온성 조영제인, 통상적으로 이오메프롤 (Iomeprol)로서 알려진 화학식 I의 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-5-[(히드록시아세틸)메틸아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 합성은 EP 26,281호에 처음으로 기재되었지만, 이후의 EP 365,541호는 반응식 1 (아래 참조)에 따라 염기성 수성 조건 하에서의 5-알콕시-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 유도체의 스마일 (Smiles') 재배열 반응을 기초로 하여 대응하는 5-(히드록시아실)아미노 유도체를 수득하는 다른 합성 경로를 제안하였다.
EP 26,281호에 기재된 것에 비해 후자의 합성 방법이 갖는 이점은 주로 일부 시약 및 용매, 예를 들면 티오닐 클로라이드, 아세트산 무수물, 메틸 요오다이드, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름, 및 반응 (예를 들면, 수소에 의한 촉매 환원)을 피하는 것에 있으며, 그들은 공업 생산 조건 하에서 환경 및 독성 면에서 유해하므 로 특정 작업 조건을 필요로 한다.
이 합성 경로의 핵심 중간체는 EP 185,130호에 기재되어 있으며 반응식 1에 보고된 바와 같이 합성되는 화학식 VII의 화합물이다.
상기 방법은 일반적 조건 하에서 MeOH 및 산성 촉매 작용에 의해 화학식 II의 메틸 디에스테르로 에스테르화되는 5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산을 출발 화 합물로서 사용하는 것을 포함한다. 화학식 II의 메틸 디에스테르는 100% 시약 과량의 1-아미노-2,3-프로판디올 (통상적으로 이소세리놀로 불리움)로 고온 아미드화된다. 반응 중에 형성된 메탄올은 증류되고 아민 과량은 강한 양이온성 수지에 의해 제거되어 화학식 III의 화합물을 수득하게 된다. 형성된 디아미드는 수성 염기성 용액 중에서 2.5M KICl2 용액으로 요오드화되어 화학식 IV의 화합물을 수득하게 된다.
대응하는 화학식 V의 나트륨 염으로 변형된 다음 디메틸아세트아미드 중에서 고온 메틸 브로모아세테이트와 반응되어 메탄올로부터의 재결정화 후에 화학식 VI의 화합물을 수득하게 되고, 고온 메틸아민에 의해 아미드화되어 화학식 VII의 화합물을 얻게 되는 화학식 IV의 화합물의 회수 조건에 관한 상세한 내용은 제공되지 않았다. EP 185,130호는 화학식 VII의 화합물을 N,N'-비스(2,3-디히드록시프로 필)-2,4,6-트리요오도-5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산 아미드로부터 유도된 다수의 조영제의 합성을 위한 중간체로서 기재한다.
그러나, 이 방법의 확대는 아래와 같이 요약되는 예기치 못한 기술 문제를 나타낸다:
- 화학식 II의 디메틸 에스테르의 형성에서 문헌에 잘 알려진 바와 같이 메탄올의 특징으로 인해 비촉매량의 H2SO4가 에스테르의 형성을 향한 평형을 이동시키는데 필요하다. 이 조건 하에서, 모노메틸 설페이트가 잘 알려진 디메틸 설페이트와 유사하게 건강에 유해한 부산물로서 형성되며;
- 화학식 V의 나트륨 염 뿐만 아니라 화학식 IV의 화합물은 수용액으로부터 분리되어야 하며;
- 메틸 브로모아세테이트에 의한 화학식 V의 화합물의 알킬화는 디메틸아세트아미드 중에서 수행되어야 하는데, 그것은 경제적 이유로 재순환되어야 하며;
- 화학식 VI의 화합물은 메탄올로부터의 결정화에 의해 정제되어야 하며;
- 설명된 요오드화 조건에서 이후의 합성 단계에 유해한 과량의 요오드가 사용되어야 하는데, 그러한 과량은 아미드에 3- 및 5- 위치에서 존재하는 알코올 잔기를 향하여 산화제로서 작용하여 하기 화학식의 화합물을 수득하게 하고,
이는 화학식 IV의 화합물로부터 거의 분리될 수 없고 이후의 합성 단계 후에 최종 생성물 이오메프롤을 오염시키는 불순물을 생산한다. 이 불순물은 상당히 독성이 있으므로 그의 합성은 가능한 한 방지되어야 한다.
건강에 유해한 부산물의 형성을 방지하면서 가능한 한 유기 용매의 사용을 피하는 환경적으로 더욱 안전한 공업적 합성을 위하여, 화학식 VII의 화합물의 안전한 대체 제조 방법이 연구되어 왔다.
그러므로, 본 발명의 목적은 하기 반응식 2에 나타낸 단계를 포함하는 이오메프롤의 신규 제조 방법을 제공하는 것이다:
a) 부탄올 및 산성 촉매작용에 의해 에스테르화시켜 화학식 VIII의 5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산 부틸 디에스테르를 수득하는 단계;
b) 화학식 VIII의 화합물을 이소세리놀 과량으로 아미드화시켜 화학식 III의 N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-5-히드록시-1,3-벤젠디카르복스아미드의 수용액을 수득하는 단계;
c) 화학식 III의 화합물을 화학양론적 양 또는 1% 과량의 ICl로 요오드화하여 화학식 IV의 N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-5-히드록시-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드를 수득하는 단계;
d) 화학식 IV의 화합물을 수용액 상태의 화학식 IX의 화합물인 2-클로로-N-메틸-아세트아미드로 알킬화하여 습 생성물로서 사용되는, 화학식 VII의 N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-5-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]-1,3-벤젠-디카르복스아미드를 수득하는 단계; 및
e) 염기성 조건에서 화학식 VII의 화합물을 스마일 (Smiles') 재배열하고 이어서 정제하여 화학식 I의 이오메프롤을 수득하는 단계.
본 발명의 또다른 목적은 단계 a), b), c) 및 d)를 포함하고, 또한 화학식 VII의 화합물의 최종적인 건조 단계를 더 포함하는, EP 185,130호에 기재된 바와 같은 요오드화 조영제의 제조를 위한 유용한 중간체인 화학식 VII의 제조 방법을 제공하는 것이다.
EP 185,130호에 기재된 바와 반대로, 본 발명의 방법은 화학식 IX의 알킬화제의 제조를 비롯한 모든 합성 단계 b) 내지 e)가 수용액 중에서 수행되고, 유기 용매의 사용을 피하고 단일 중간체의 회수를 더 이상 필요로 하지 않지만 중간체 자체의 용액에 연속적으로 직접 작용할 수 있는 것을 특징으로 한다.
단계 a)에서, 화학식 VIII의 부틸 디에스테르의 형성은 상기 인용된 문제점 들을 성공적으로 극복하게 한다. 본 발명의 방법에 따른 작업에서는 H2SO4의 촉매량, 바람직하게는 5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산에 대해 6 몰%에 대응하는 양을 사용할 수 있다.
별법으로, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트의 촉매량, 바람직하게는 5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산에 대해 6 몰%와 등가의 양이 사용될 수 있다. 에스테르화 반응은 또한 고온에서 수행되고 대기압 대신에 점차적으로 감소하는 감압 하에서 작업이 이루어질 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 이전에 농축된 최종 반응 혼합물로부터 직접 결정화시킴으로써 또는 유기 용매를 미리 제거한 알칼리 수용액으로부터 침전시킴으로써 회수될 수 있다. 처음의 경우에, 최종 결정화는 냉온 (약 5 ℃의 온도)에서 수행되고, 더 많은 산물이 모액의 반복된 농축을 통해 회수되어야 하거나, 또는 처음 산물의 모액이 재순환되고 이후의 에스테르화 반응을 위해 사용되어야 한다. 두번째 경우 (알칼리 수용액으로부터 회수)에서는, 반응 혼합물을 잔사로 농축시키고, 이를 이어서 무기 염기 (바람직하게는, 수산화 나트륨 또는 칼륨 또는 암모니아)의 수용액으로 처리하고: 형성된 에멀젼의 조절 냉각에 의해 화학식 VIII의 화합물을 부분적으로 결정성인 고상물로서 얻는다. 화학식 VIII의 화합물은 여과되거나 또는 원심분리되거나 또는 압착식 여과 및 건조될 수 있다.
별법으로, 화학식 VIII의 화합물은 n-부탄올 중에 재용해될 수 있고 형성된 용액은 후속 단계 b)에서 사용될 수 있다. 그 용액의 직접 사용의 이점은 습 생성 물의 회수 단계, 및 특히 정전 건조기에서 진공 하의 30 내지 40 ℃에서 장기간 처리를 필요로 하는 건조 단계를 피할 수 있는 것이며, 이때 화학식 II의 화합물은 저융점 고상물이다.
단계 b)는 상기 특허에 기재된 것과 실질적으로 동등하며, 화학식 VIII의 화합물과 이소세리놀의 아미드화 반응을 포함한다.
상기 반응은 용융 상태에서 (즉, 120% 이소세리놀 과량 중에서) 90 내지 95 ℃의 온도에서 약 12시간 동안 수행되고, 형성된 n-부탄올을 진공 하에서 증류시켜 제거한다. 화학식 VIII의 화합물의 부탄올 용액을 사용할 때, 반응 전에 용매를 제거하여 용융된 잔사로서 화학식 VIII의 화합물을 얻고, 여기에 마지막으로 이소세리놀을 첨가한다. 반응 말기에, 그 물질을 물로 처리하여 페놀 형태의 화학식 III의 화합물의 수용액을 수득하고, 이를 양이온 교환 수지를 통하여 이소세리놀 과량으로부터 정제한다. 마지막으로, 용출액을 농축시키고 수산화 나트륨을 첨가하여 pH 9 내지 10으로 조정함으로써 화학식 III의 화합물에 대응하는 나트륨 염의 수용액을 수득하게 된다.
과량의 이소세리놀은 적당히 회수되고 수지로부터 희석 암모니아 용액으로 용출시킴으로써 공정으로 재순환된다. 상기 용액은, 이탈리아 특허 출원 MI 97 A 000782호에 기재된 바와 같이 잔사로 농축된 다음 에탄올 용액 중에서 이소세리놀 옥살레이트를 형성시킴으로써 정제된다. 그 염은 여과된 다음 물에 용해된다. 그 용액은 강산성 폴리스티렌 매트릭스 양이온 교환 수지를 통하여 정제되고 이소세리놀은 희석된 암모니아 용액으로 용출시킴으로써 회수된다. 회수된 이소세리놀을 함유하는 용액은 잔사로 농축된다.
별법으로, 단계 b)는 단계 a)에서 얻은 부틸 디에스테르를 회수하지 않고 수행될 수 있다. 이 경우에, 화학식 VIII의 화합물과 이소세리놀의 아미드화 반응 말기에 물로 희석된 후에 반응 혼합물은 강산성 양이온 교환 수지를 함유하는 제1 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 이소세리놀 과량으로부터 또한 제1 컬럼과 연결된 약염기성 음이온 교환 수지를 함유하는 제2 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 음이온성 불순물로부터 정제된다. 강산성 양이온 교환 수지는 롬 앤 하스 앰버젯 (Rohm & Haas Amberjet) (등록상표) 1200H와 같은 시판되는 것으로부터 선택되며, 약염기성 음이온 교환체는 예를 들면 다이아이온 렐라이트 (Diaion Relite) (등록상표) MG1이다.
요오드화는 요오드화제 (HCl 용액 중의 44.5% I2)로서 ICl을 사용하고 수성 중성 매질 중 6 내지 7의 매우 좁은 pH 범위에서 과량의 제2 인산 나트륨 또는 CaCO3을 첨가함으로써 실온에서 수행된다. 사실상 단계 e)의 특징인 pH>7에서의 스마일 재배열은 이미 일어났으며, 따라서 최종 화합물 I은 부분적으로 형성되는 것으로 관찰되었다. 그러나, 이전의 합성 단계에서의 모든 불순물을 효과적으로 제거하기 위해 이 단계에서 물로부터 결정화하는 화학식 VII의 화합물의 능력을 이용하는 것이 용이하다.
본 발명의 방법의 가장 중요한 면 중의 하나는 혁신적으로 얻어지고 전위차계에 의해 공업적 규모로도 사용하기에 특히 간단한, 요오드화제 양의 조절이다. 이 조건 하에서, 산화제 과량은 (약 1%로) 최소화될 수 있으며, 그럼으로써 불필요한 산화 부작용을 피하게 된다.
필요한 요오드화제는 실질적으로 화학양론적 양 또는 소량 (약 1%)과 등가이며, 그후에 그 과량은 아황산 수소 나트륨으로 파괴된다. 형성된 용액은 직접 알킬화 단계 d)를 거치게 되며, 따라서 EP 185,130호에 기재된 바와 같은 에스테르 유도체 대신에 화학식 IV의 화합물의 유리 페놀기 상에서의 친핵성 치환에서 수행되는 아미도 유도체 사용에 의한 단계를 피하게 된다.
특히, 미국 특허 5,763,663호의 기술적 교시를 고려하면, 전체 합성은 한 단계 더 짧아질 수 있다. 사실상, 상기 특허는 이미 목적하는 아미도기를 함유하는 반응성 화합물에 의한 페놀 전구체의 직접 반응을 개시한다. 여하튼, 인용된 특허 만이 상품명 이오파미돌로서 알려진 S-N,N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의 합성을 위한 중간체 제조 방법의 이용을 개시한다. 상기 중간체는 물론 본 발명의 목적인 이오메프롤의 제조에 유용하지 않다.
화학식 IX의 화합물에 의한 화학식 IV의 화합물의 알킬화는 약 pH 6에서 95 ℃의 온도에서 일어나며, 그 알킬화제는 기질 몰 당 1.8 내지 2.2 몰의 양으로 첨가된다. 일반적으로 7시간을 필요로 하는 반응 말기에, 형성된 현탁액은 냉각된 다음 화학식 VII의 화합물의 분리 단계에 공급된다.
별법으로, 요오드화 반응은 NaOH의 첨가에 의해 소정의 수치 (6 내지 7)로 pH를 유지하는 완충액 없이 수행될 수 있다.
이 경우에, 화학식 IX의 화합물에 의한 화학식 IV의 화합물의 알킬화는 또한 95 ℃의 온도에서 수산화 나트륨의 첨가에 의해 pH를 약 6으로 유지하며 수행된다.
화학식 IX의 알킬화제는 에틸 클로로아세테이트 및 -10 ℃ 내지 0 ℃의 온도를 유지하는 에틸 클로로아세테이트에 첨가되는 메틸아민 (40% 수용액)의 직접 반응에 의해 제조된다. 메틸아민은 약 과량 (5-15%)으로 첨가된다. 그 반응은 일반적으로 30분을 필요로 하며, 반응 말기에 혼합물은 물로 희석되고 pH는 산성 값 (2와 5 사이)으로 조정된다. 화학식 IX의 화합물의 형성된 수용액은 약 30% w/w 농도를 가지며 알킬화 단계에서 직접 사용될 수 있다.
단계 e)는 EP 365,541호에 기재된 조건 하에서 용이하게 실시될 수 있다.
특히 바람직한 것은 양이온 교환 수지 및 음이온 교환 수지를 비롯한 이온 교환 수지의 혼합 상을 재생하기 위해 설계된 특정 장치를 이용하여 WO 97/30788호에 기재된 절차에 따라서 최종 용액을 정제시키는 것이다. 별법으로, 화학식 I의 화합물의 최종적인 정제는 WO 98/56504호, 실시예 5에 기재된 절차에 따라서 수행될 수 있다.
또한, 재배열의 말기에 용액의 pH는 염산을 첨가하는 대신에 약 산성 양이온성 수지에 의해 존재하는 수산화 나트륨을 제거함으로써 5.5로 조정될 수 있다. 그 제조 방법은 실험 단락에 상세히 보고되어 있다.
다음 실시예는 본 발명의 방법을 실시하기 위한 최상의 실험 조건을 예시하는 것이다.
실시예 1
화합물 VII인 N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-5-[2-(메틸아미
노)-2-옥소에톡시]-1,3-벤젠디카르복스아미드의 제조
A) 5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산 부틸 디에스테르의 제조
n-부탄올 101.7 ㎏ 및 5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산 62 ㎏ (320 ㎖)을 질소 하에 에스테르화 반응기에 충전시켰다. 진한 황산 2 ㎏을 교반시키며 첨가하였다. 형성된 현탁액을 가열하여 용매를 비등시키고, 공비 증류시켜 물을 제거하고, 가열시키기 시작한 지 1.5시간 후에 맑은 용액을 수득하고, 그것을 3시간 동안 더 가열시켰다. 반응을 완결한 후에, 용액을 50 ℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 용융 잔사로서 목적 생성물을 수득하였다. 잔사의 온도를 70 ℃ 이상으로 유지하고, 0.15 M NaOH 용액을 그 안에 적가하여 0.15M NaOH로 pH 8.5로 조정된, 수 분산된 용융된 최종 화합물의 에멀젼을 수득하였다. 에멀젼을 강하게 교반시키며 43 ℃로 냉각시키고, 물로부터 결정화된 최종 화합물 1 ㎏ (3.3 mol)으로 접종하고 28 ℃로 서서히 냉각시켰다. 형성된 현탁액을 17 ℃로 냉각시키고 그후에 압착식 여과시키고 고상물을 물로 세척하여 중화시켰다.
습 생성물을 압착식 여과기에서 n-부탄올로 직접 재용해시켰다. 목적 화합물 96-97 ㎏ (326-330 몰)을 함유하는 중량 약 280 ㎏의 용액을 수득하였다.
수율: 95-96%
B) N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-5-히드록시-1,3-벤젠디카르복스아미드의 제조
단계 A)에서 제조된 화합물 41.6 ㎏ (141.3 몰)과 이소세리놀 56.8 ㎏ (623.4 몰) 사이의 축합을 교반기가 장치된 반응기에서 약 90-95 ℃에서 수행하였다. 반응이 완결되었을 때, 최종 용액을 물로 희석하고 강산성 폴리스티렌 매트릭스 이온 교환 양이온 수지를 통해 정제하여 물로 용출시키며 이소세리놀 과량을 제거하였다. 컬럼으로부터의 용출액을 표준 용적으로 농축시키고, 그후에 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 알칼리화하여 대응하는 나트륨염의 용액을 수득하였다.
그렇게 하여, 목적 화합물 45.4 ㎏ (페놀 형태로 138.6 몰)을 함유하는 20% 용액 227.5 ㎏을 수득하였다.
수율: 97.9 %
HPLC 분석: >98% (면적)
이소세리놀을 희석된 암모니아 용액으로 수지로부터 용출시켜 쉽게 회수하였다. 그 용액을 잔사로 농축시킨 다음 정제하였다. 이소세리놀을 에탄올 용액 중의 옥살산으로 염화시켰다. 염을 여과시키고 그후에 물에 용해시켰다. 용액을 강산성 폴리스티렌 매트릭스 이온 교환 양이온 수지를 통해 정제시키고 이소세리놀을 희석된 암모니아 용액으로 용출시켜 회수하였다. 회수된 이소세리놀을 함유하는 용액을 잔사로 농축시켰다.
수율: 76.3%
C) 2-클로로-N-메틸-아세트아미드의 제조
에틸 클로로아세테이트 34.5 ㎏ (283 몰) 및 모노메틸아민 (40% 수용액) 24 ㎏ (310 몰)의 축합을 -5 ℃의 온도로 유지된 반응기에서 실시하였다. 아민의 첨가를 완료한 후에, 용액을 정상 온도에서 30분 동안 더 유지하고, 그후에 물 40.5 ㎏으로 희석하고 pH를 산성 값 (pH<5)으로 조정하여 2-클로로-N-메틸아세트아미드 29.7 ㎏ (276.2 몰)을 함유하는 30% 수용액 (99 ㎏)을 수득하였다.
수율: 98%
D) N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-5-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]-1,3-벤젠디카르복스아미드의 제조
단계 B)에서 수득한 용액 (페놀 형태의 건조 생성물 45.5 ㎏에 대응함; 138.6 몰) 227.5 ㎏을 물 50 ㎏으로 희석하고 무수 제2 인산 나트륨 10 ㎏을 첨가하였다. 동시에, ICl (44.5% I2 수용액) 및 30% 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7로 유지하였다. 산화환원 전위가 500 ㎷에서 안정화될 때 첨가를 종결하였다. ICl 120 ㎏ 및 수산화 나트륨 107 ㎏을 전부 충전시켰다.
그후에, 아황산 수소 나트륨 2.5 ㎏을 첨가하여 요오드 과량을 파괴하고 전위를 20 ㎷로 감소시켰다.
무수 제2 인산 나트륨 18.5 ㎏ 및 단계 C)에서 제조된 2-클로로-N-메틸-아세트아미드 (276.2 몰)의 용액 99 ㎏을 첨가하고, HCl 3 ㎏을 첨가하여 pH를 6.2로 조정하였다. 혼합물을 95 ℃로 가열하고 7시간 동안 교반시키고, 그후에 60 ℃로 냉각시키고 물 50 ㎏으로 희석시켰다. 최종 현탁액을 반복적으로 압착식 여과시키고 고상물을 물로 세척하였다.
그렇게 하여 건조 생성물 (115.8 몰) 90 ㎏과 등가인 목적하는 습 생성물 130 ㎏을 수득하였다.
수율: 83.6%
E) 화합물 I의 제조
단계 D)에서 제조된 화합물 90 ㎏을 탈이온수 400 L에 현탁시키고 환류시켰다. 현탁액에 30% (w/w) 수산화 나트륨 310 g을 첨가하고, 그후에 감압하에 120 ℃로 가열하고, 이 온도를 1시간 동안 유지하였다. 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고, 30% (w/w) 수산화 나트륨 7.7 ㎏을 첨가하고, 그후에 2시간 내에 40 ℃로 점차적으로 냉각시켰다. 40 ℃에서 4시간 동안 더 둔 후에, 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고 염산으로 pH를 5.5로 조정하였다. 형성된 용액을 R&H 앰벌라이트 (Amberlite) 1600 흡수 수지 160 L 상에 충전시키고 용출액은 데살 DK4040 멤브레인이 장치된 나노여과 유닛에 공급하였다. 충전시킨 후에, 나노여과 유닛 탱크에 용출액을 다시 모으면서 40 ℃에서 물 800 L로 용출을 실시하였다. 용출 중에 또는 그 말기에, 단위체 내에 함유된 용액의 용적이 약 200 L로 감소될 때 까지 나노여과 유닛을 작동시켰다. 이런식으로, 용출된 용액 내에 함유된 대부분의 염화 나트륨의 농축 및 제거가 이루어진다.
다음에 용액 A로서 불리울 N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-[(히드록시아세틸)메틸아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의 형성된 용액은 목적 생성물 80 ㎏, 유기 이온성 불순물 (카르복실 방향족 산) 약 0.05 몰/L 및 무기 염 0.03 몰 (주로 NaCl)을 함유한다.
40% (w/w) 용액 A 200 ㎏을 WO 97/30788호의 실시예에서와 동일한 방법에 따라서 미리 재생된 동일량의 동일 이온 교환체로 충전된, 그 실시예에 기재된 유닛 에 40 L/시간의 유속으로 공급하였다.
용출 유닛에는 용출액 중의 유기 생성물의 존재를 검출하기 위한, 280 ㎚에서의 흡광도 측정용 광도계 및 전도성 분석기가 장치되어 있다. 용출액은, 관련 유기 생성물의 존재를 입증하는 것인, 용출액의 흡광도가 빨리 상승하기 시작할 때 까지 폐기된다.
이 시점으로부터, 용액 A의 배출시까지 용출액을 탱크에 모은다. 대부분의 유기 생성물을 함유하는 이 분획물의 회수 중에 전도성은 0.1 ㎲/㎝ 미만으로 남아있다.
용액 A가 배출될 때, 혼합 상을 물 30 L로 동일 유속으로 세척하고 마지막으로 물 150 L로 100 L/시간의 유속으로 다시 세척하였으며, 그 용출액은 항상 동일한 생성물 분획물 탱크에 모은다.
용출액의 전도성은, 낮은 유속 세척의 말기에 20 ㎲/㎝에서 최대인 전도성의 약한 피크를 제외하고는, 아마도 생성물의 피이크 직후의 삼투 효과로 인해 이 단계 중에도 매우 낮다.
유리 형태 염소 이온 및 카르복실산인 탈염 생성물에 대응하는 분획물은 물 15%를 함유하는 농후한 잔사로 열 농축된다. 그후에, 그 생성물은 환류 온도에서 무수 에탄올을 첨가하고, 냉각시키고 여과시킴으로써 실질적으로 순수한 형태로 회수된다.
실시예 2
화합물 VII의 별법 제조
A) 5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산 부틸 디에스테르의 제조
n-부탄올 920 g 및 5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산 583 g을 질소 하에 에스테르화 반응기에 충전시켰다. p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 32 g을 교반시키며 첨가하였다. 형성된 현탁액을 용매의 환류 온도로 가열시키고, 압력을 점차적으로 350 mbar로 감소시켜 반응 혼합물의 온도를 93 내지 97 ℃로 유지하였다. 이 상태를 7시간 동안 유지하고, 형성된 물을 공비 증류시켜 제거하였다. 반응의 완료 후에, 용액을 50 ℃로 냉각시켰다.
B) N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-5-히드록시-1,3-벤젠디카르복스아미드의 제조
단계 A)에서 제조된 화합물의 용액에 이소세리놀 1305 g을 첨가하고, 압력을 240 mbar로 감소시키고 95 ℃로 가열하였다. 반응을 12시간 동안 계속하고, 그 때 압력은 30 mbar로 점차적으로 감소시켰다.
반응 완료 후에, 최종 용액을 물 약 2800 g으로 희석하고 각각 이소세리놀 과량을 제거하기 위한 강산성 이온 교환 수지 및 음이온성 불순물을 제거하기 위한 약염기성 이온 교환 수지를 함유하는 연결된 2개의 컬럼을 통해 정제하였다. 생성물은 물로 용출되었다.
컬럼으로부터의 용출액을 표준 용적으로 농축시켰다. 수산화 나트륨을 첨가하여 대응하는 나트륨 염의 용액을 수득하였다.
그렇게 하여, 목적 화합물 1051 g을 함유하는 25% 용액 4200 g을 수득하였다.
이소세리놀을 실시예 1에 기재된 바와 같이 양이온 수지로부터 회수하였다.
C) 2-클로로-N-메틸-아세트아미드의 제조
에틸 클로로아세테이트 784 g (6.4 몰)과 모노메틸아민 (40% 수용액) 549 g (7.1 몰) 사이의 축합을 -5 ℃로 유지되는 반응기에서 수행하였다. 아민 첨가의 완료 후에, 상기 온도를 30분 동안 더 유지하였다.
혼합물을 물 957 g으로 희석하고 pH를 산성 값 (3.5<pH<5)으로 조정하였다. 그후에, 그 용액을 감압하에 열 농축시켜 약 1100 g의 잔사를 수득하였다. 탈이온수 약 1570 g의 첨가에 의해 중량을 회복하여 2-클로로-N-메틸아세트아미드 674 g을 함유하는 30% 수용액 약 1970 g을 수득하였다.
D) N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-5-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]-1,3-벤젠디카르복스아미드의 제조
N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-5-히드록시-1,3-벤젠디카르복스아미드 (단계 B에서 얻음)의 용액 4200 g에 ICl (25 ℃ 미만의 온도로 유지됨) 및 30% 수산화 나트륨을 동시에 첨가하여 pH를 7로 유지하였다. ICl의 첨가는 산화환원 전위가 500 ㎷에서 안정화될 때 종결하였다. ICl 5320 g 및 수산화 나트륨 2580 g을 전부 충전시켰다. 그후에, 아황산 수소 나트륨 10 g을 충전시켜 요오드 과량을 파괴하고 전위를 -20 ㎷로 감소시켰다.
그후에, 형성된 용액에 단계 C)에서 수득한 2-클로로-N-메틸아세트아미드 용액 1970 g을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 7시간 동안 가열하고 30% 수산화 나트륨을 첨가하여 pH를 5.8로 유지하였다. 30 내지 40 ℃에서 냉각시킨 후에, 현탁 액을 여과시키고 고상물을 물로 세척하였다.
그렇게 하여 목적 생성물 2025 g을 함유하는 습 생성물 3350 g을 수득하였다.
5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산으로부터의 수율: 81.2%
E) 화학식 I의 화합물의 제조
단계 D)에서 제조된 화합물 2000 g을 탈이온수 8660 L에 현탁시키고 환류시켰다. 현탁액에 30% w/w 수산화 나트륨을 첨가한 다음 100 ℃로 가열하고, 이 온도를 2시간 동안 유지하였다. 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고, 30% w/w 수산화 나트륨 172 g을 첨가하고 2시간 내에 40 ℃로 점차적으로 냉각시켰다. 40 ℃에서 4시간 동안 더 둔 후에, 혼합물을 20 ℃로 냉각시켰다.
반응의 완결 후에, 용액을 pH 5.5까지 반응의 말기에 존재하는 수산화 나트륨을 제거하기 위한 약 산성 양이온 수지 1.13 L를 함유하는 컬럼으로 재순환시켰다. 그후에, 용액을 WO 98/56504호에 기재된 이온 교환 수지를 함유하는 4개 컬럼의 배터리에 연결된 R&H 앰벌라이트 1600 흡수 수지 3.55 L 상에 충전시켰다. 4개 컬럼 중의 수지 용적은 각각 2 L, 0.7 L, 0.47 L 및 0.47 L였다.
수지로부터의 생성물의 용출은 분광광도계로 모니터되었다.
흡광도가 상승하기 시작하자 마자, 용출액을 컬럼의 전체 배터리의 연이은 수 세척과 함께 반응기에 모았다.
정제된 탈염 용액을 감압하에 생성물 중량부 당 물 0.22 중량부를 함유하는 농후한 잔사로 열 농축시켰다. 그후에, 잔사에 무수 에탄올 5 중량부 (w/w)를 환 류하에 첨가하여 생성물을 회수하였다.
Claims (11)
- 다음 반응식에 따라
a) 5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산을 n-부탄올 및 산성 촉매작용에 의해 에스테르화시켜 화학식 VIII의 5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산 n-부틸 디에스테르를 수득하는 단계;b) 화학식 VIII의 화합물을 이소세리놀 과량으로 아미드화시켜 N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-5-히드록시-1,3-벤젠디카르복스아미드의 수용액을 수득하고, 이를 임의로 화학식 III의 나트륨 염으로 변형시키는 단계;c) 화학식 III의 화합물을 화학양론적 양 또는 1% 과량의 ICl로 요오드화하여 화학식 IV의 N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-5-히드록시-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드를 수득하는 단계;d) 화학식 IV의 화합물을 수용액 상태의 화학식 IX의 화합물인 2-클로로-N-메틸-아세트아미드로 알킬화하여 습 생성물로서 사용되는, 화학식 VII의 N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-5-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]-1,3-벤젠디카르복스아미드를 수득하는 단계; 및e) 염기성 조건에서 화학식 VII의 화합물을 스마일 (Smiles') 재배열하고 이어서 정제하여 화학식 I의 이오메프롤을 수득하는 단계를 포함하는 N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-5-[(히드록시아세틸)메틸아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 6 몰%와 등가인 촉매량의 H2SO4 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하는 방법.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 냉각시켜 미리 농축시킨 최종 반응 혼합물로부터 직접 결정화시킴으로써 화학식 VIII의 화합물을 회수하는 방법.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물을 유기 용매를 미리 제거한 알칼리 수용액으로부터 용융된 잔사로 침전시킴으로써 회수하고, 이어서 이를 무기 염기 또는 암모니아 수용액으로 처리한 다음 조절 냉각시켜 부분적으로 결정성인 고상물로서 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 방법.
- 제4항에 있어서, 고상물로서 회수된 화학식 VIII의 화합물을 n-부탄올 중에 재용해시켜 후속 단계에서 그대로 사용되는 용액을 수득하는 방법.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 단계 a)에서 수득한 화학식 VIII의 n-부틸 디에스테르를 회수하지 않고, 화학식 VIII의 화합물과 이소세리놀의 아미드화 반응 말기에 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 강산성 양이온 교환 수지를 함유하는 제1 컬럼을 통하여 과량의 이소세리놀로부터 또한 제1 컬럼과 연결된, 제2 약염기성 음이온 교환 수지를 통하여 이온성 불순물로부터 정제하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 b)를 용융 상태에서 120% 이소세리놀 과량 중 90 내지 95 ℃의 온도에서 12시간 동안 수행하고, 상기 반응으로부터 형성된 n-부탄올을 진공 하에서 증류 제거하고, 반응 완료 후 그 물질을 물로 처리하여 수용액을 수득하고, 이를 양이온 교환 수지를 통하여 정제한 다음 NaOH로 pH 9 내지 10으로 조정하여 화학식 III의 화합물에 대응하는 나트륨 염의 수용액을 수득하는 방법.
- 제5항에 있어서, 반응 단계 b) 전에 용매를 제거하여 용융 잔사로서 화학식 VIII의 화합물을 수득하고, 이를 최종적으로 청구항 7의 조건 하에서 처리하는 방법.
- 제7항에 있어서, 과량의 이소세리놀을 회수하고 수지로부터 희석 암모니아 용액으로 용출시킴으로써 공정으로 재순환시키고, 상기 용액을 잔사로 농축시킨 다음 에탄올 용액 중에서 이소세리놀 옥살레이트를 형성시킴으로써 정제하고, 이어서 강산성 폴리스티렌 매트릭스 이온 교환 양이온 수지를 통하여 정제하고, 여기서 이소세리놀은 희석된 암모니아 용액으로 용출시킴으로써 회수하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 요오드화를 요오드화제로서 중성 수용액 중의 ICl을 사용하여 pH 6 내지 7의 실온에서 요오드화제의 첨가량이 화학양론적 양 또는 약 과량 (약 1%)과 등가이도록 전위차계를 사용하여 조절하면서 수행하여 용액을 수득하고, 이를 이어서 직접 알킬화시키는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 알킬화시키는 단계를 중성 pH의 95 ℃의 온도에서 수행하고, 여기서 알킬화제를 기질 몰 당 1.8 내지 2.2 몰의 양으로 첨가하고, 상기 반응 말기에 형성된 현탁액을 냉각시켜 화학식 VII의 화합물의 회수 단계에 공급하는 방법.
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