CN1328539A - N,n′－二[2,3－二羟丙基]－5－[(羟基乙酰基)甲基氨基]－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于制备式(Ⅰ)的N,N’－二[2,3－二羟丙基]－5－[(羟基乙酰基)甲基氨基]－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺的新方法,该化合物通常称为Iomeprol,是一种显示优异安全性和造影效果的新型非离子造影剂。
Description
本发明涉及式(I)的N，N’-二[2，3-二羟丙基]-5-[(羟基乙酰基)甲基氨基]2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，该化合物通常称为Iomeprol，是一种显示优异安全性和造影效果的新型非离子造影剂。
式(I)化合物的合成首先描述于EP 26,281中，但随后的EP 365,541建议一种不同的合成路线，基于5-烷氧基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的衍生物在碱性水溶液条件下的Smiles重排反应，以得到相应的5-(羟基乙酰基)氨基衍生物，根据路线1(如下所示)。
后一种合成方法优于EP 26,281所述方法的优点主要来自避免使用一些反应剂和溶剂，例如亚硫酰氯、乙酐、碘代甲烷、二氯甲烷和氯仿，以及避免一些反应(例如用氢气催化还原)，其在工业生产条件下是在环境和毒性方面有危险的，所以需要特定的操作条件。
该合成路线的关键中间体是式(VII)化合物，该化合物如EP185,130所述合成，并如路线1所示。
路线1
该方法包括使用5-羟基-1，3-苯二甲酸作为初始化合物，它在常用条件下被MeOH酯化，并酸性催化成式(II)的甲基二酯。后者用1-氨基-2，3-丙二醇热酰胺化(通常称为异丝氨醇)，其中100％反应剂过量。将反应期间形成的甲醇进行蒸馏，并通过强阳离子树脂除去过量的胺，以得到式(III)的化合物。将所得二酰胺在碱性水溶液中用2.5M KICl2溶液碘化，得到式(IV)化合物。
没有给出关于化合物(IV)的回收条件的细节，该化合物被转变成相应的钠盐(V)，然后与热的溴乙酸甲酯在二甲基乙酰胺中反应，从而在从甲醇重结晶之后得到式(VI)化合物，将该化合物用热的甲基胺进行酰胺化，以得到化合物(VII)。EP185,130公开了化合物(VII)作为中间体，用于合成衍生自N，N’-二(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-羟基-1，3-苯二甲酰胺的许多造影剂。
但是，该方法按比例放大显示未预料到的技术问题，概括为：
-在式(II)的二甲基酯的形成中，如文献中公知的，由于甲醇的特性，需要非催化量的H2SO4使平衡向形成酯的方向移动。在这些条件下，硫酸单甲基酯作为副产物形成，这是对健康有害的，其类似于公知的硫酸二甲基酯；
-化合物(IV)，以及式(V)的钠盐，必须从水溶液中分离出来；
-化合物(V)与溴乙酸甲酯的烷基化反应必须在二甲基乙酰胺中进行，其中出于经济原因应该循环使用二甲基乙酰胺；
-化合物(VI)必须通过从甲醇中结晶来提纯；
-在所述碘化反应条件中，必须使用过量的碘，这对随后的合成步骤不利，因为这种过量可作为氧化剂对存在于酰胺中3-和5-位的醇残基起作用，得到下面的化合物
该化合物难以从化合物(IV)中分离，且在随后的合成步骤之后产生污染最终产物Iomeprol的杂质。该杂质是相当毒性的，所以应该尽可能地防止形成杂质。
为了使工业合成更为环境安全，尽可能地避免使用有机溶剂，同时防止形成对健康有害的副产物，已经寻找制备(VII)的其它安全的方法。
所以本发明的一个目的是一种制备Iomeprol的新方法，包括下面路线2所表示的步骤：
路线2
a)用丁醇酯化，并酸性催化，以得到5-羟基-1，3-苯二甲酸丁基二酯(VIII)；
b)用过量的异丝氨醇将化合物(VIII)进行酰胺化，以得到N，N’-二(2，3-二羟丙基)-5-羟基-1，3-苯二甲酰胺(III)的水溶液；
c)用ICl以化学计算量或1％过量将化合物(III)进行碘化，得到N，N’-二(2，3-二羟丙基)-5-羟基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(IV)；
d)用化合物(IX)2-氯-N-甲基-乙酰胺在水溶液中将化合物(IV)进行烷基化，以得到N，N’-二(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-[2-(甲基氨基)-2-氧乙氧基]-1，3-苯二甲酰胺(VII)，其用作湿产物；最后
e)在碱性条件下进行化合物(VII)的Smiles重排反应，然后提纯，得到Iomeprol(I)。
本发明的另一个目的是制备化合物(VII)的方法，该化合物是用于制备EP185,130所述碘化造影剂的有用的中间体，该方法包括步骤a)、b)、c)和d)，以及进一步最终干燥(VII)。
与EP 185,130中所公开的相反，本发明方法的特征在于，所有合成步骤b)至e)，包括式(IX)烷基化剂的制备，都是在水溶液中进行，在于避免使用有机溶剂，以及在于单个中间体的回收不再是必要的，但可以直接对中间体本身的溶液连续地操作。
在步骤a)中，式(VIII)丁基二酯的形成使得能成功地克服上述问题。实际上，根据本发明方法操作，有可能使用催化量的H2SO4，优选相应于5-羟基-1，3-苯二甲酸的6摩尔％。
另外，可以使用催化量的对甲苯磺酸一水合物，优选用量等于基于5-羟基-1，3-苯二甲酸的6摩尔％。酯化反应也可在加热和在逐渐降低的减压代替大气压下操作进行。
化合物(VIII)可以通过从事先经浓缩的最终反应混合物直接结晶来回收，或通过从事先去除有机溶剂的碱性水溶液中沉淀来回收。在第一种情况下，最后的结晶在冷却下进行(约5℃的T)，必须通过对母液的反复浓缩来回收更多的产物，或必须循环第一产物的母液，并用于随后的酯化反应。在第二种情况下(从碱性水溶液回收)，将反应混合物浓缩成残渣，然后用无机碱(优选氢氧化钠或氢氧化钾或氨)的水溶液处理：通过对所得乳液进行受控冷却，得到化合物(VIII)作为部分结晶固体。可以将化合物(VIII)进行过滤或离心或加压过滤并干燥。
另外，化合物(VIII)可以再次溶解于正丁醇中，所得溶液可用于随后的步骤b)中。直接使用该溶液的优点在于可以避免湿产物的回收步骤，以及首先避免干燥步骤，该步骤需要在静态干燥器中在真空下于30-40℃进行较长时间的处理，化合物(II)是低熔点固体。
步骤b)基本上与以上专利中所述相同，并包括用异丝氨醇将化合物(VIII)进行酰胺化。
该反应在熔融态下(即，120％异丝氨醇过量)，在90-95℃的温度下进行约12小时的时间，通过真空蒸馏除去所形成的正丁醇。当使用化合物(VIII)的丁醇溶液时，溶剂在反应之前被除去，以得到作为熔融残渣的化合物(VIII)，并最后加入异丝氨醇。在反应结束时，用水提取物料，以酚的形式得到化合物(III)的水溶液，该化合物通过阳离子交换树脂从过量的异丝氨醇中提纯出来。洗提液最后进行浓缩，并通过加入氢氧化钠将其调节至pH为9-10，从而得到相应于化合物(III)的钠盐水溶液。
适宜地回收过量的异丝氨醇，并通过用稀释的氨溶液从树脂洗提而循环到工艺中。将该溶液浓缩成残渣，然后通过在乙醇溶液中形成异丝氨醇草酸盐来提纯，如意大利专利申请MI 97 A 000782中所述。盐经过过滤，然后溶解于水中。通过强酸性聚苯乙烯基体阳离子交换树脂来提纯该溶液，并通过用稀释的氨溶液洗提来回收异丝氨醇。将含有回收的异丝氨醇的溶液浓缩成残渣。
另外，步骤b)可以在不回收从步骤a)得到的丁基二酯的情况下进行。在这种情况下，在用异丝氨醇将化合物(VIII)酰胺化反应结束时，在用水稀释之后，通过色谱在含强酸性阳离子交换剂的第一个柱上从过量的异丝氨醇，并通过色谱在含弱碱性阴离子交换剂的第二个柱上从阴离子杂质提纯反应混合物，其中第二个柱与第一个柱串联连接。强酸性阳离子交换树脂选自可从商业获得的那些，例如Rohm &Haas Amberjet(R)1200H，弱碱性阴离子交换树脂是例如Diaion Relite(R)MGl。
碘化反应用ICl作为碘化剂(44.5％I2在HCl溶液中)在中性含水介质中在6-7的很窄pH范围内，通过加入过量的磷酸氢二钠或CaCO3，在室温下进行。实际上，已观察到在pH＞7时，作为步骤e)特征的Smiles重排已经发生，所以形成部分最终化合物(I)。但是方便的是，在该步骤中利用化合物(VII)从水结晶的能力，以有效地除去上述合成步骤中的所有杂质。
本发明方法的最重要方面之一是控制碘化剂的量，该碘化剂量通过电势计创新地测得，并甚至在工业规模下也能特别简便地使用。在这些条件下，氧化剂过量可以最小化(至约1％)，从而避免不期望的氧化副反应。
必要的碘化剂基本上等于化学计算量或少量过量(约1％)，并然后用亚硫酸钠来消除过量。所得的溶液直接进行烷基化步骤d)，从而通过使用在化合物(IV)的自由酚基上进行亲核取代中预形成的氨基衍生物代替EP 185,130中所述的酯衍生物来避免一个步骤。
特别是，考虑到US 5,763,663的技术教导，整个合成可以少一个步骤。所述专利实际上公开了酚前体与已含有所需氨基的反应性化合物直接反应。但是，所述专利仅仅描述了使用制备用于合成S-N，N’-二[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的方法，已知该化合物的商品名为碘必乐。所述中间体当然不能用于制备作为本发明目标的Iomeprol。
用化合物(IX)对化合物(IV)进行的烷基化反应在约pH 6和在95℃的温度下进行，其中烷基化剂的添加量为1.8-2.2摩尔/每摩尔基质。在通常需要7小时的反应结束时，将所得悬浮液冷却，并加入化合物(VII)的分离步骤中。
另外，碘化反应可以在不存在缓冲剂下进行，通过加入NaOH保持pH为所需值(6-7)。
在这种情况下，用化合物(IX)对化合物(IV)进行的烷基化反应也通过加入氢氧化钠使pH保持约为6，在95℃的温度下进行。
烷基化剂(IX)通过氯乙酸乙酯与甲基胺(40％水溶液)直接反应来制备，其中将甲基胺加入氯乙酸乙酯中，保持温度为-10℃至0℃。加入稍微过量的甲基胺(5-15％)。该反应通常需要30分钟；在结束时，用水稀释该混合物，并将pH调节至酸性值(2-5)。所得化合物(IX)的水溶液具有约30％重量/重量的浓度，并可直接用于烷基化步骤。
步骤e)可以方便地在EP 365,541公开的条件下进行。
特别优选的是根据WO 97/30788所述的步骤提纯最后的溶液，使用设计用于再生离子交换树脂混合床的特定设备，离子交换树脂包括阳离子交换树脂和阴离子交换树脂。另外，化合物(I)的最后提纯可根据WO 98/56504中实施例5所述的步骤进行。
另外，在重排结束时，可通过用弱酸性阳离子树脂代替加入盐酸而除去存在的氢氧化钠来将溶液的pH值调节到5.5。该制备在实验部分中详述。
以下实施例说明用于实施本发明方法的最佳实验条件。
实验部分
实施例1
化合物(VII)N，N’-二(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-[2-(甲基氨基)-2-氧乙氧基]-1，3-苯二甲酰胺的制备A)5-羟基-1，3-苯二甲酸丁基二酯的制备
在氮气下向酯化反应器中加入101.7千克正丁醇和62千克(320摩尔)5-羟基-1，3-苯二甲酸。在搅拌下加入2千克浓硫酸。将所得悬浮液加热到溶剂沸腾，通过共沸蒸馏除水：在开始加热后约1.5小时，得到透明溶液，将该溶液再加热3小时。在完成反应之后，将溶液冷却到50℃，并在真空下浓缩，以得到作为熔融残渣的所需产物。使残渣的温度保持在70℃以上，在其中滴入0.15M NaOH，以得到熔融的最终化合物分散于水中的乳液，用0.15M NaOH将其pH调节至8.5。在强烈搅拌下，将该乳液冷却至43℃，用从水中结晶的1千克(3.3摩尔)最终化合物进行种子化，并缓慢冷却至28℃。将所得悬浮液冷却到17℃，然后加压过滤，用水洗涤固体直至达到中性。
在加压过滤中用正丁醇直接再次溶解湿产物。得到重量为约280千克的溶液，含有96-97千克(326-330摩尔)的所需化合物。
产率：95-96％B)N，N’-二(2，3-二羟丙基)-5-羟基-1，3-苯二甲酰胺的制备
在41.6千克(141.3摩尔)由步骤A)制备的化合物与56.8千克(623.4摩尔)异丝氨醇之间的缩合反应在配备有搅拌器的反应器中在约90-95℃的温度下进行。当该反应完成时，用水稀释最终的溶液，并从强酸性聚苯乙烯基体离子交换阳离子树脂提纯，以除去过量的异丝氨醇，用水洗提。将来自柱的洗提物浓缩到标准体积，然后用氢氧化钠溶液烷烃化，其中加入氢氧化钠溶液以得到相应的钠盐溶液。
从而得到227.5千克20％的溶液，含有45.4千克(138.6摩尔以酚形式)的所需化合物。
产率为97.9％。
HPLC分析：＞98％(面积)
异丝氨醇可通过用稀释的氨溶液从树脂洗提来容易地回收。将该溶液浓缩成残渣，然后提纯。用草酸在乙醇溶液中使异丝氨醇成盐。将该盐过滤，然后溶解于水中。通过强酸性聚苯乙烯基体离子交换阳离子树脂来提纯该溶液，并通过用稀释的氨溶液洗提来回收异丝氨醇。将含有回收的异丝氨醇的溶液浓缩成残渣。
产率：76.3％C)2-氯-N-甲基-乙酰胺的制备
在34.5千克(283摩尔)氯乙酸乙酯与24千克(310摩尔)单甲基胺(40％水溶液)之间的缩合反应在保持约-5℃温度的反应器中进行。在该胺的添加完成之后，使该溶液在稳定温度下保持另外30分钟，然后用40.5千克水稀释，并将pH调节到酸性值(pH＜5)，以得到30％的水溶液(99千克)，含有29.7千克(276.2摩尔)2-氯-N-甲基乙酰胺。
产率：98％D)N，N’-二(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-[2-(甲基氨基)-2-氧乙氧基]-1，3-苯二甲酰胺的制备
用50千克水稀释由步骤B)得到的227.5千克溶液(相应于45.5千克酚形式的无水产物；138.6摩尔)，并加入10千克无水磷酸氢二钠。同时加入ICl(44.5％I2水溶液)和30％氢氧化钠溶液，保持pH为7。当氧化还原电势稳定在500mV时，添加结束。总共加入120千克ICl和107千克氢氧化钠。
此后，加入2.5千克亚硫酸钠，以消除过量的碘，并使电势降低到-20mV。
加入18.5千克无水磷酸氢二钠和步骤C)中制备的99千克2-氯-N-甲基-乙酰胺的溶液(276.2摩尔)，通过加入3千克盐酸将pH调节到6.2。将该混合物于95℃加热并搅拌7小时，然后冷却到60℃，并用50千克水稀释。最终的悬浮液经过重复加压过滤，用水洗涤固体。
从而得到130千克所需的湿产物，相当于90千克的无水产物(115.8摩尔)。
产率：83.6％E)化合物(I)的制备
将90千克在步骤D)中制备的化合物悬浮于400升去离子水中并回流。向该悬浮液中加入310克30％(重量/重量)氢氧化钠，然后在压力下加热到120℃，使该温度保持1小时。将该混合物冷却到50℃，加入7.7千克30％(重量/重量)氢氧化钠，然后在2小时内逐渐冷却到40℃。在40℃下再保持4小时后，将该混合物冷却到20℃，并用盐酸将pH调节到5.5。将所得溶液装到160升的R&H Amberlite 1600吸附树脂上，将洗提液加到配备有Desal DK4040膜的纳米级过滤装置中。在装入后，用800升水在40℃下进行洗提，在纳米级过滤装置罐中再次收集洗提液。在洗提期间或结束时，操作纳米级过滤装置，直至装置中所含的溶液体积降到约200升。这样，实现浓缩以及去除在经洗提的溶液中所含的大多数氯化钠。
所得N，N’-二(2，3-二羟丙基)-5-[(羟基乙酰基)甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的溶液，在下面称为溶液A，含有80千克所需产物，约0.05摩尔/升有机离子杂质(芳族羧酸)和0.03摩尔无机盐(主要是NaCl)。
将200千克40％(重量/重量)溶液A以40升/小时的速率加入WO97/30788实施例所述的装置中，该装置装有相同量的相同离子交换剂，该交换剂根据该实施例中相同的方法先进行再生。
洗提装置配备有电导率分析仪和用于检测在280纳米处吸光度的光学计，以检测有机产物在洗提液中的存在。排出洗提液，直到洗提液的吸光度开始快速升高，证明所述有机产物的存在。
从此时开始，在罐中收集洗提液，直至耗尽溶液A。在含有大多数有机产物的该级分的回收期间，电导率保持低于0.1微秒/厘米。
当溶液A耗尽时，用30升水以相同的流速洗涤该混合床，并最后再用150升水以100升/小时的流速洗涤，总是在同一产物级分罐中收集洗提液。
在该步骤中，洗提液的电导率也很低，不同的是在低流速洗涤结束时，电导率有轻度峰值，最大值为20微秒/厘米，这似乎是由于在产物峰值之后立即出现的渗透效应。
将相应于脱盐产物的不含氯离子和羧酸的级分加热浓缩成含15％水的厚残渣。然后通过在回流温度下加入无水乙醇、冷却和过滤来回收基本上纯净的产物。
实施例2
化合物(VII)的另-种制备A)5-羟基-1，3-苯二甲酸丁基二酯的制备
在氮气下向酯化反应器中加入920克正丁醇和583克5-羟基-1，3-苯二甲酸。在搅拌下加入32克对甲苯磺酸一水合物。将所得悬浮液加热到溶剂回流，将压力逐渐降低到350mbar，以使反应混合物的温度保持为93-97℃。将这些条件保持7小时，通过共沸蒸馏除去所形成的水。在完成反应之后，将溶液冷却到50℃。B)N，N’-二(2，3-二羟丙基)-5-羟基-1，3-苯二甲酰胺的制备
在由步骤A)制备的化合物溶液中加入1305克异丝氨醇，将压力降低到240mbar，加热到95℃。将该反应持续12小时，将压力逐渐减低到30mbar。
当该反应完成时，用约2800克水稀释最终的溶液，并从分别含有用于除去过量异丝氨醇的强酸性离子交换树脂和用于除去阴离子杂质的弱碱性离子交换树脂的串联连接的两个柱提纯。用水洗提该产物。
将来自柱的洗提液浓缩到标准体积，然后加入氢氧化钠溶液，以得到相应的钠盐溶液。
从而得到4200克25％的溶液，含有1051克所需的化合物。
异丝氨醇可通过如实施例1所述的阳离子树脂来回收。C)2-氯-N-甲基-乙酰胺的制备
在784克(6.4摩尔)氯乙酸乙酯与549克(7.1摩尔)单甲基胺(40％水溶液)之间的缩合反应在保持约-5℃温度的反应器中进行。在该胺的添加完成之后，使所述温度再保持30分钟。
用957克水稀释该混合物，并将pH调节到酸性值(3.5＜pH＜5)。然后将该溶液在减压下加热浓缩成约1100克残渣。通过加入约1570克软化水得到约1970克的30％水溶液，含有674克2-氯-N-甲基乙酰胺。D)N，N’-二(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-[2-(甲基氨基)-2-氧乙氧基]-1，3-苯二甲酰胺的制备
向由步骤B)得到的4200克N，N’-二(2，3-二羟丙基)-5-羟基-1，3-苯二甲酰胺溶液同时加入ICl(保持温度低于25℃)和30％氢氧化钠溶液以保持pH为7。当氧化还原电势稳定在500mV时，结束添加ICl。总共加入5320克ICl和2580克氢氧化钠。此后，加入10克亚硫酸钠，以消除过量的碘，并使电势降低到-20mV。
然后向所得溶液中加入步骤C)中制备的1970克2-氯-N-甲基乙酰胺溶液。将该混合物于95℃加热7小时，通过加入30％氢氧化钠使pH保持为5.8。在冷却到30-40℃之后过滤该悬浮液，并用水洗涤固体。
从而得到3350克湿产物，含有2025克所需的产物。
从5-羟基-1，3-苯二甲酸的产率：81.2％E)化合物(I)的制备
将2000克在步骤D)中制备的化合物悬浮于8660升去离子水中并回流。向该悬浮液中加入7克30％(重量/重量)氢氧化钠，然后加热到100℃，使该温度保持2小时。将该混合物冷却到50℃，加入172克30％(重量/重量)氢氧化钠，然后在2小时内逐渐冷却到40℃。在40℃下再保持4小时后，将该混合物冷却到20℃。
在完成反应后，将该溶液循环到含1.13升弱酸性阳离子树脂的柱中，以去除在反应结束时存在的氢氧化钠，直至pH为5.5。然后将该溶液装到含WO 98/56504所述离子交换树脂的四个柱串联连接的3.55升R&H Amberlite 1600吸附树脂上。在四个柱中的树脂体积分别是2升、0.7升、0.47升和0.47升。
通过分光光度仪来监测从树脂洗提产物。
一旦吸光度升高，就在反应器中收集洗提液与随后用于洗涤整个柱组的水。
在减压下将经提纯的脱盐溶液加热浓缩成含0.22份水/每份产物(重量/重量)的厚残渣。然后在回流下向残渣中加入5份(重量/重量)无水乙醇，以回收产物。
Claims (11)
1.一种制备N，N’-二[2，3-二羟丙基]-5-[(羟基乙酰基)甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的方法，包括以下步骤：
a)用丁醇酯化，并酸性催化，以得到5-羟基-1，3-苯二甲酸丁基二酯(VIII)；
b)用过量的异丝氨醇将化合物(VIII)进行酰胺化，以得到N，N’-二(2，3-二羟丙基)-5-羟基-1，3-苯二甲酰胺(III)的水溶液；
c)用ICl以化学计算量或1％过量将化合物(III)进行碘化，得到N，N'-二(2，3-二羟丙基)-5-羟基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(IV)；
d)用化合物(IX)2-氯-N-甲基-乙酰胺将化合物(IV)在水溶液中进行烷基化，以得到N，N’-二(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-[2-(甲基氨基)-2-氧乙氧基]-1，3-苯二甲酰胺(VII)，其用作湿产物；最后
e)在碱性条件下进行化合物(VII)的Smiles重排反应，然后提纯，得到Iomeprol(I)，
根据下面的路线：
2.权利要求1所述的方法，其中使用催化量的H2SO4或对甲苯磺酸，等于约6摩尔％。
3.根据权利要求1-2的方法，其中化合物(VIII)通过直接从事先经过浓缩的最终反应混合物中冷却结晶来回收。
4.根据权利要求1-2的方法，其中化合物(VIII)通过从碱性水溶液沉淀来回收，先除去有机溶剂形成残渣，然后用无机碱或氨的水溶液处理残渣，然后进行受控冷却，以得到作为部分结晶固体的化合物(VIII)。
5.根据权利要求4的方法，其中回收作为固体的化合物(VIII)再次溶解于正丁醇中，以得到在随后步骤中原样使用的溶液。
6.权利要求1-2所述的方法，其中代替通过沉淀回收化合物(VIII)，用水稀释反应混合物，然后通过含强酸性阳离子交换树脂的第一个柱从过量的异丝氨醇提纯和通过与第一个柱串联连接的含弱碱性阴离子交换树脂的第二个柱从离子杂质提纯。
7.权利要求1-4所述的方法，其中步骤b)在120％异丝氨醇过量的物料中在90-95℃的温度下进行约12小时的时间，将反应中形成的正丁醇真空蒸馏掉，在反应完成后用水处理物料，以得到水溶液，该水溶液通过阳离子交换树脂来提纯，并用NaOH将pH调节为9-10，以给出相应于化合物(III)的钠盐水溶液。
8.权利要求5所述的方法，其中在反应之前除去溶剂，以得到作为熔融残渣的化合物(VIII)，将其在权利要求7的条件下进行最后处理。
9.权利要求7-8所述的方法，其中在工艺中通过用稀释的氨溶液洗提树脂来回收和循环异丝氨醇，将该溶液浓缩成残渣，然后通过在乙醇溶液中形成异丝氨醇草酸盐来提纯，并通过强酸性聚苯乙烯基体离子交换阳离子树脂随后提纯，异丝氨醇通过用稀释的氨溶液洗提来回收。
10.权利要求1-9所述的方法，其中碘化反应用ICl在中性水溶液中作为碘化剂，在6-7范围内的pH下在室温下进行，通过电势计来控制碘化剂的添加量等于化学计算量或稍微过量(约1％)，以给出直接进行随后烷基化步骤的溶液。
11.权利要求1-10所述的方法，其中用化合物(IX)对化合物(IV)进行的烷基化反应在中性pH和在95℃的温度下进行，烷基化剂的添加量是1.8-2.2摩尔/每摩尔基质，在反应结束时将所得悬浮液冷却，并加入化合物(VII)的回收步骤中。
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