JP5595373B2 - スクラロースを製造する方法 - Google Patents

Description

本発明は、スクラロースを製造する改良された方法に関する。特に、本発明は、反応媒体（reaction vehicle）においてスクロース−６−アシレートを含む供給流からスクラロースを製造する方法に関する。本発明はまた、スクラロースの製造プロセスの中間体であるスクラロース−６−アシレートを製造する方法を提供する。

反応媒体においてスクロース−６−アシレートを含む供給流からスクラロースの中間体及びスクラロースを製造する方法は既知である。例えば、特許文献１は、第三級アミド反応媒体においてスクロース−６−アシレートを塩素化して、スクラロース−６−アセテート等のスクラロース−６−アシレートを製造するプロセスを開示している。このプロセスにおいては、塩素化剤として大過剰の酸塩化物、例えばホスゲンが使用される。塩素化反応の後、その過剰の塩素化剤を好適な塩基を使用して失活させるが、それにより塩基の塩化物塩が形成される。したがって生じた生成物流は、スクラロース−６−アシレート、第三級アミド反応媒体、水、及び塩を含む。

スクラロース−６−アシレート、第三級アミド反応媒体、水、及び塩を含む生成物流から、スクラロース−６−アシレート中間体を単離することなくスクラロースを得る既知の方法が特許文献２に開示されている。該プロセスは、第三級アミド反応媒体の除去の前又は後にスクラロース−６−アシレートを脱アシル化すること、及びその後スクラロースを単離することを含む。第三級アミド（通常はＤＭＦである）の除去は、水蒸気ストリッピングにより実行される。

特許文献２によると、反応媒体の除去の後に脱アシル化を実行することが、そうしなければ脱アシル化工程中に反応媒体（この場合は第三級アミド）の塩基触媒分解が起こるため、好ましいとされる。これは、その後のスクラロースの単離の妨げとなり、また、第三級アミドを効率的に回収及び再生することができないことを意味している。したがって、第三級アミド反応媒体をスクラロース−６−アシレートの水溶液から除去した後に、スクラロース−６−アシレートの脱アシル化が実行される。

特許文献２による好ましいプロセスには、第三級アミドの除去の間にプロセス流中に大量の水が存在することが必要とされる。このことは、高濃度の塩が溶液中に維持されることにより、プロセス流が収容する必要のある固体の量が最小限に抑えられることを確実にするために必要である。大量の水によって、第三級アミド反応媒体に可溶性であるが、水に対してはあまり可溶性でないスクラロース−６−アシレートが、第三級アミド反応媒体が除去される間に溶液中に維持されることも確実となる。

第三級アミド反応媒体の除去の間に特許文献２のプロセス流中に存在する大量の水により、第三級アミド反応媒体の（例えば水蒸気ストリッピングによる）除去が、非常に大量のエネルギーを消費するという影響がある。プロセスのエネルギー効率を上げるためには、この工程（operation）中に存在する水の量を減らすことができれば有利である。

反応媒体を除去する既知の水蒸気ストリッピングプロセスの不利点は、特許文献３及び特許文献４において論じられている。そこでは、塩素化供給流から全ての液体を除去して固体残渣をもたらし、その後この固体残渣からスクラロースを得ることが提案されている。この従来技術によると、液体の除去は好ましくは攪拌薄膜乾燥機を用いて行われる。

特許文献２のプロセスに関連するさらなる不利点は、プロセス流中に塩が維持され、最終的なスクラロース単離の際にしか塩が除去されないことである。プロセス流中に高濃度の塩が存在することは、塩に影響され易い精製技法をプロセス流に対して採用する機会を制限する。さらに、最終的なスクラロース単離の際にしか塩が除去されないことにより、高濃度の塩及び他の不純物を含有する廃棄物流が生じる。廃棄物流中の高レベルの塩は、廃棄物流の処理を困難にする。プロセス流及びまた最終的なスクラロース単離の際に得られる廃棄物流の両方において、塩の濃度を最小限に抑えることができれば有利である。

欧州特許第０４０９５４９号明細書 欧州特許第０７０８１１０号明細書 国際公開第２００５／０９０３７６号パンフレット 国際公開第２００５／０９０３７４号パンフレット

上記の点を念頭に置いて、本発明者らは、改良されたスクラロースの製造プロセスを考案した。

したがって、第１の態様では、本発明は、反応媒体においてスクロース−６−アシレートを含む供給流からスクラロースを製造する方法であって、
（ｉ）スクロース−６−アシレートの４位、１’位、及び６’位を塩素化するよう、スクロース−６−アシレートと塩素化剤とを反応させること、
（ｉｉ）前記（ｉ）の生成物流を塩基の水溶液でクエンチして、スクラロース−６−アシレート及び該塩基の塩化物塩を得ること（ここで、塩基の水溶液の濃度が、塩基の塩化物塩の少なくとも一部が沈降物として形成されるほど十分に高い）、並びに
（ｉｉｉ）前記（ｉｉ）の生成物流を塩基で処理することによって、スクラロース−６−アシレートを脱アシル化した後、沈降した塩を除去して、スクラロースを含む生成物流を得ること、又は
前記（ｉｉ）の生成物流から沈降した塩を除去した後、塩基で処理することによってスクラロース−６−アシレートを脱アシル化して、スクラロースを含む生成物流を得ること
を含む、方法を提供する。

好ましい実施の形態では、本発明の第１の態様は、
（ｉｖ）スクラロースを前記（ｉｉｉ）の生成物流から単離することをさらに含む。

第２の態様では、本発明は、反応媒体においてスクロース−６−アシレートを含む供給流からスクラロース−６−アシレート生成物流を製造する方法であって、
（ｉ）スクロース−６−アシレートの４位、１’位、及び６’位を塩素化するよう、スクロース−６−アシレートと塩素化剤とを反応させること、
（ｉｉ）前記（ｉ）の生成物流を塩基の水溶液でクエンチして、スクラロース−６−アシレート及び該塩基の塩化物塩を得ること（ここで、塩基の水溶液の濃度が、塩基の塩化物塩の少なくとも一部が沈降物として形成されるに十分高い）、並びに
（ｉｉｉ）前記（ｉｉ）の生成物流から沈降した塩を除去して、スクラロース−６−アシレート生成物流を得ること
を含む、方法を提供する。

好ましい実施の形態では、本発明の第２の態様は、スクラロース−６−アシレートをスクラロースへと変換して、スクラロース生成物流を得ることをさらに含む。次いで、スクラロースをスクラロース生成物流から単離することができる。

本発明の第１及び第２の態様によるプロセスの様々な他の有利な実施の形態及びさらなる発展形態（developments）は、従属請求項に提示されている。

したがって、本発明の第１の態様によると、スクロース−６−アシレートの塩素化により生じる生成物流を、塩基の塩化物塩の少なくとも一部が沈降物として形成されるに十分高濃度の塩基でクエンチする。次いで、沈降した塩を脱アシル化反応の前又は後にプロセス流から除去してもよく、生じる脱塩生成物流からその後スクラロースを単離することができる。

スクラロースの単離の前に本発明のプロセス流から塩を除去することは、多数の利点をもたらす。利点の１つは、スクラロース単離の際に生じる廃棄物流が、従来技術のプロセスの廃棄物流よりもはるかに低い塩含有量を有し、それにより廃棄物流をより容易に処理可能であることである。

本発明によるプロセスのさらなる利点は、プロセス流中に存在する水の体積が大幅に減少し、それにより下流で大幅なエネルギー節約が為されることである。この節約は、続いて反応媒体を水蒸気ストリッピングにより除去する場合に特に顕著であり、水蒸気ストリッピングに対するエネルギーコストを７５％〜８０％も低減することができる。プロセス流の水含有量の低減はまた、より小さい反応容器の使用を、それに応じたコスト節約と共に可能にする。

溶液中に高濃度の塩が残存することを確実にするため、また反応媒体の除去の間及びその後にスクラロース−６−アシレートが溶液中に残存することを確実にするために十分な水が存在する必要があることから、本発明のプロセスにおいて達成される水含有量の低減は、従来技術のプロセスにおいては可能ではなかった。

しかしながら、本発明によると、プロセス流から塩の少なくとも一部を除去することにより、塩を溶液中に維持するという問題が軽減又は排除される。さらに、反応媒体が脱アシル化前に、したがってスクラロース−６−アシレートプロセス流から除去される特許文献２の好ましいプロセスとは対照的に、本発明はスクラロースを含有するプロセス流を得るために、スクラロース−６−アシレートの脱アシル化を反応媒体の存在下で行うとしている。したがって、その後の反応媒体の除去は、スクラロース−６−アシレート生成物流からではなくスクラロース生成物流から起こる。エステル基の代わりにさらなる遊離ヒドロキシル基を有するため、スクラロースはスクラロース−６−アシレートよりも水溶性である。このより高い溶解度は、溶液中に所望の種を維持するために、存在する必要のある水がより少ないことを意味する。

特許文献２を見るに、反応媒体の存在下で効果的に脱アシル化を実行可能であることは驚くべきことである。特許文献２によると、反応媒体を脱アシル化の実行前に除去するのが好ましいとされていた。この順序は、脱アシル化条件下での反応媒体の分解（それにより回収及び続く再生に利用可能な反応媒体の収率が減少する）を避けるために好ましいとされている。また、それにより生成物流中に不純物として分解生成物が導入される。

特許文献２の教示とは対照的に、反応条件を慎重に調整すれば、反応媒体（通常は第三級アミド）の分解を最小限に抑えて脱アシル化を達成することができることが現在明らかとなっている。したがって、脱アシル化を反応媒体の除去の前に実行し、その後スクラロースを含有するプロセス流から反応媒体を回収することが可能である。

溶液中に所望の種を維持するためにプロセス流中に存在する必要のある水の量を減少させることに加えて、反応媒体の存在下で脱アシル化を実行可能であることは、特に続いて反応媒体を水蒸気ストリッピングにより除去する場合に、プロセスに関する多数のさらなる利点を有する。これらの利点には、水蒸気ストリッピングプロセスにより生成する不要な固体が、有意量の所望の生成物を捕捉する傾向が低いという事実が含まれる。したがって、スクラロースの最終的な収率は上昇する。

本明細書中で使用される場合、「反応媒体」という用語は、その中で塩素化反応が行なわれる希釈液又は溶媒を意味する。該用語は、媒体が反応の全成分及び生成混合物を完全には溶解しない場合があることを示すことを意味する。

スクロース−６−アシレートは、塩素化反応中に６−ヒドロキシ基を保護する働きをする任意のアシレートであり得る。アシレートは、好ましくは脂肪族アシレート又は炭素環式芳香族アシレートであり、より好ましくはベンゾエート又はアセテートであり、最も好ましくはアセテートである。

本発明の方法における塩素化反応は、欧州特許第００４３６４９号明細書、欧州特許第０４０９５４９号明細書、米国特許出願公開第２００６／０２０５９３６号明細書、及び米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号明細書に開示されるもののような多数の方法により実行することができる。

スクロース−６−アシレートの４位、１’位、及び６’位を塩素化するために、多数の塩素化剤を本発明において使用することができる。好適な例は、ホスゲン、アーノルド試薬（（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド又は（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドとしても知られる）、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、ジホスゲン（クロロギ酸トリクロロメチル）、及びトリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）から成る群から選択されるものを含む。当業者に既知の他の好適な塩素化剤を使用することもできる。好ましくは、塩素化剤はホスゲン又はアーノルド試薬である。

採用される塩素化試薬に応じて多数の種類の反応媒体を使用することができ、塩素化条件下で安定であり、出発物質、試薬、及び生成物を少なくとも或る程度溶解する任意の反応媒体、例えばキシレン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素、トリクロロエタン等の塩素化炭化水素、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の第三級アミドを使用することができる。第三級アミドが特に好適であり、ＤＭＦが最も好ましい。当業者に既知の他の好適な反応媒体を使用することもできる。塩素化反応中の反応媒体と全炭水化物との重量比は、約５：１〜約１２：１であり得る。

塩素化剤はスクロース−６−アシレートに対して過剰に、好ましくは大過剰に添加するのが好ましい。４位、１’位、及び６’位を塩素化するためには、スクロース−６−アシレート１モル当たり少なくとも３モル当量の塩素化剤が必要とされる。したがって、塩素化剤の過剰量とは、スクロース−６−アシレート１モル当たり３モル当量を超える任意の量である。好ましい実施形態では、塩素化剤は、スクロース−６−アシレート１モル当たり少なくとも７モル当量の量で添加される。典型的には、塩素化剤とスクロース−６−アシレートとのモル比は、約７：１〜約１１：１である。

本発明による塩素化を達成するために、多数の反応条件を用いることができる。Walkupの米国特許第４，９８０，４６３号明細書（その開示が参照により本明細書中に援用される）は例えば、塩素化を２つの異なる温度（約８５℃以下の温度、及び少なくとも約１００℃であるが約１３０℃以下の温度）で実行して、塩素化を達成する２段階プロセスを開示している。Fryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号明細書（その開示が参照により本明細書中に援用される）は、反応混合物を７５℃〜１００℃に加熱して塩素化を達成するプロセスを開示している。

概して、本発明による塩素化反応の反応温度は、典型的には８５℃〜１３０℃である。

本発明による塩素化の反応時間は、採用される温度に応じて異なり、温度が低ければ必要とされる反応時間が長くなる。当業者は反応をモニタリングすることによって、所与の反応温度に対する最適反応時間を容易に決定することができる。反応時間が過度に短いと、４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシ−ガラクトスクロース−６−アシレートへの不十分な変換が起こる。反応時間が過度に長いと、過塩素化（over-chlorination）が起こり、四塩素化副生成物のレベルが上昇する。

塩素化に続いて、プロセス流を塩基の水溶液でクエンチし、スクラロース−６−アシレート及び塩基の塩化物塩を得る。本発明によると、塩基の水溶液の濃度は、塩化物塩の少なくとも一部が沈降物として形成されるに十分高くなくてはならない。言い換えると、塩基の水溶液の濃度は、プロセス流中に存在する水が溶液中の全ての塩化物塩を維持するには不十分なほど十分に高くなくてはならない。

多数の異なる塩基をクエンチに使用することができる。クエンチに好ましい塩基としては、アルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物、又は水酸化アンモニウムが挙げられる。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好適である。アルカリ土類金属水酸化物としては、水酸化カルシウムが特に好適である。水酸化ナトリウムが、その入手し易さ及びコストの低さのためにクエンチに最も好ましい塩基である。当業者に既知の他の塩基をクエンチに使用することもできる。

当業者は、クエンチに適切な塩基の水溶液の濃度を簡単な実験によって容易に決定することができる。濃度が過度に低いと、塩基の塩化物塩が溶液中に残存し、沈降物が形成されない。一方、塩基の濃度が過度に高いと、系のｐＨを調整することが困難となる場合があり、反応媒体の分解が増加し得る。本発明に関しては、これらの両極端の間の濃度が最も好適である。

塩基の水溶液の適切な濃度は実験によって容易に決定することができるが、水酸化ナトリウム溶液をクエンチに使用する場合、沈降は典型的には約１２％（ｗ／ｗ）を超える濃度で初めて観察されることに留意されたい。およそ３５％（ｗ／ｗ）までの濃度では、良好なｐＨ調整が可能である。およそ５０％（ｗ／ｗ）までといったより高い濃度でも、本発明の利点は依然明らかであるが、系のｐＨを調整するのはより困難となる。したがって、好適な濃度は１２％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度を含み、２５％（ｗ／ｗ）〜４５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度が好ましく、およそ３５％（ｗ／ｗ）の濃度が最も好ましい。

水酸化ナトリウム以外の塩基がクエンチに使用される場合、上記の濃度に相当するモル濃度が適切な濃度を選択する上で優れた指針となる。したがって、３．３９Ｍ（２０℃で１２％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨ溶液に相当する）〜１９．０７Ｍ（２０℃で５０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨ溶液に相当する）の範囲の濃度を使用することができ、約１２．０７Ｍ（２０℃で３５％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨ溶液に相当する）が好ましい。

クエンチの間、プロセス流のｐＨを調整するのが好ましいが、これは概して、クエンチが起こっている間に脱アシル化を最小限に抑えるのが好ましいためである。このｐＨ調整は、プロセス流中のｐＨをモニタリングしながら塩基の水溶液の添加速度を調整することによって容易に達成可能である。当業者に既知の任意のｐＨ調整添加方法を使用することができる。

好適には、クエンチの間、流のｐＨを約７．５〜約１０．５、より好ましくは約８．５〜約９．７５の範囲に維持する。任意で、添加の間にｐＨをより低いレベル、例えば約４．５に維持し、次いで全ての塩基が添加された時点で好ましいｐＨまで上昇させてもよい。ただし、脱アシル化が続いて起こる可能性があるため、一般にｐＨがクエンチの間に約１０を超えるのは避けるべきである。ｐＨの局所的極値を避けるためには、反応混合物はクエンチ手順の間中、十分に混合すべきである。

クエンチ中の流の温度は、０℃超〜約８０℃の範囲、好ましくは約１２℃〜約３５℃の範囲に維持するのが好適であり得る。

クエンチは、米国特許第５，５３０，１０６号明細書及び同第５，４９８，７０９号明細書に記載される「二重流（dual stream）クエンチ」方法によって実施してもよい。

二重流プロセスにおいては、反応容器に供給材料をゆっくりと添加すると同時に、塩基の水溶液をゆっくりと添加することによってクエンチ条件が達成される。ＤＭＦ等の反応媒体の水溶液を反応容器に初めに入れておいてもよい。塩基の水溶液及び供給材料をゆっくりと添加することによって、添加中にｐＨ及び温度の両方を調整することが可能となる。供給材料及び塩基の水溶液は、所望量の供給材料が添加されるまで同時にゆっくりと添加する。所望のｐＨに達するまで、さらなる塩基の水溶液を添加する。次いで、反応の残りの期間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。

クエンチ(quenching)は代替的に循環プロセスによって実行することができる。循環プロセスにおいては、クエンチ条件は、供給混合物を容器から循環ループを通して循環させることによって達成される。供給混合物及び塩基の水溶液はこの循環ループ内にゆっくりと添加される。塩基の水溶液及び供給材料をゆっくりと添加することによって、添加中にｐＨ及び温度の両方を調整することが可能となる。所望のｐＨに達するまで、十分な塩基の水溶液を添加する。次いで、反応の残りの期間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。このプロセスはバッチモードで行っても、又は連続モードで行ってもよい。

クエンチの完了後、プロセス流は他の微量成分と共に、反応媒体及び水中にスクラロース−６−アシレート及び沈降した塩のスラリーを含む。このスラリーを直接脱アシル化してもよく、次いで沈降した塩を脱アシル化後の流から除去することができる。代替的には、沈降した塩を脱アシル化の前にスラリーから除去してもよく、脱塩したプロセス流に対して脱アシル化を実行することができる。

脱アシル化及び塩の除去を実行する順序に関わらず、脱アシル化は塩基を用いて実行される。任意の好適な塩基を使用することができるが、好適な塩基はクエンチのための塩基として既に述べたものである。便宜上、脱アシル化とクエンチとで同じ塩基を使用するのが好ましい。どちらにおいても塩基として水酸化ナトリウムを使用するのが特に好ましい。

脱アシル化を達成するには、流のｐＨを、典型的にはクエンチを実行したレベルを超えるレベルまで上昇させる必要がある。反応媒体の分解を最小限に抑えるためには、脱アシル化は慎重に調整した条件下で実行するのが好ましい。したがって、本発明によると、脱アシル化は好ましくは１０〜１３．５、より好ましくは１０〜１２、最も好ましくは１０．５〜１１．２のｐＨで、６０℃〜０℃、より好ましくは４０℃〜０℃、最も好ましくは３５℃〜２５℃の温度で実行されるが、ｐＨが高いほどより低い温度で使用され、逆もまた同様である。

脱アシル化反応は、ＨＰＬＣにより都合良くモニタリングすることができる。最適収率のためには、脱アシル化反応の進行をモニタリングし、反応が完了した際に反応混合物を中和することが重要である。反応混合物のｐＨは６〜８．５、好ましくはおよそ７．５に調整するものとする。反応混合物は塩酸水溶液を用いて、又はクエン酸若しくは酢酸を用いて都合良く中和することができる。代替的には、反応混合物を二酸化炭素ガスで中和することができる。

脱アシル化に使用される塩基の濃度は、好ましくはクエンチに使用される塩基に関して上述したようなものである。そのように高い濃度を用いることで、スラリーを脱アシル化する場合に塩が再溶解しないことが確実となり、脱塩した流を脱アシル化する場合に不必要な量の水がプロセス流に添加されないことが確実となる。クエンチ手順と同様、ｐＨの局所的極値を避けるために十分な混合を行う必要がある。

クエンチ及び脱アシル化は、バッチ方式又は連続方式で実行することができ、単一の容器又は複数の容器内で実行することができる。同様に、１つ又は複数の容器と１つ又は複数の容器とで、連続方式とバッチ方式との間を移行する組み合わせを使用することができる。配置の選択は実施上の考慮点によって決まる。

上記の好ましい実施形態では、クエンチ及び脱アシル化は順次に実行されるが、クエンチ及び脱アシル化を同時に実行することも可能である。この実施形態では、流のｐＨを脱アシル化を最小限に抑えるように調整するのではなく、即座に脱アシル化が起こり得るレベルまで上昇させる点以外は、クエンチに関して上記に記載される通りに塩基の水溶液を塩素化生成物流に添加する。脱アシル化を達成するのに好適なｐＨ条件は上記で論じられており、ここでも同様に適用可能である。

沈降した塩をプロセス流から除去する前に、流を必要に応じて濃縮して、水を（必要に応じて一部の反応媒体も）少なくとも部分的に除去してもよい。これによってさらなる塩が沈降し、プロセス流から除去することのできる塩の割合がさらに大きくなる。

プロセス流（スラリー又は脱アシル化した流）からの塩の除去は、当業者に既知の任意の好適な技法によって行うことができる。好ましくは、沈降した塩の除去は濾過により実行される。好適な濾過技法としては回転真空濾過装置、加圧フィルタ装置、又は重力フィルタ装置が挙げられ、かかる濾過装置をクエンチ及び／又は脱アシル化容器に有利に組み込むことができる。非濾過技法を同様に使用してもよく、好適な非濾過技法としては遠心分離機、サイクロン分離機、又はデカンテーションが挙げられる。

本発明に関連する利点は、少なくとも一部の塩が除去される場合に認められ、この利点は除去される塩が増加するにつれてより顕著となる。除去される塩の量は、主にクエンチの間に沈降物として形成される塩の割合によって決まる。

プロセス流から塩を除去する段階に関わらず、その段階で混合物中に存在する全ての塩の少なくとも半分が除去されるのが好ましい。より好ましくは、全ての塩の少なくとも３分の２が除去される。好ましい一実施形態では、少なくとも８５％が除去される。

沈降した塩を生成物流から除去した後、それらの塩を好適な洗浄溶媒で洗浄して、沈降物と共に除去されている可能性のあるスクラロース又はスクラロース−６−アシレートを回収し、それにより所望の生成物の収率を最大限にするのが好ましい。次いで、洗浄液を適切なプロセス流に戻すのが好ましい。

好適な洗浄溶媒は、スクラロース／スクラロース−６−アシレートが可溶であるが、沈降した塩は可溶でない溶媒であり得る。例えば、洗浄溶媒は反応媒体と同じものであってもよい。

代替的には、使用量を慎重に調整する限りでは、水を洗浄溶媒として、有意量の塩を再溶解させることなく使用することができる。このことは、塩が反応媒体を実質的に含まない純粋な（clean）形態で得られるという利点を有する。塩をその後、いかなるさらなる処理も必要とせずに、別の用途に直接使用することができる。ブライン溶液、より具体的には飽和ブライン溶液も同様に洗浄溶媒として使用することができる。これにより、再溶解される塩の量がさらに減少し、この場合にも反応媒体を実質的に含まず、別の用途に直接使用することのできる塩が回収される。

脱アシル化反応及び沈降した塩の除去の後、生じたスクラロース生成物流からスクラロースを単離してもよい。好ましくは、この生成物流中に残存する反応媒体を、生成物流から少なくとも部分的に除去した後、生じた生成物流からのスクラロースの単離を行う。

反応媒体の除去は、蒸留、減圧蒸留、水蒸気蒸留、水蒸気ストリッピング等の当該技術分野で既知の手段により、又は攪拌薄膜乾燥機若しくは噴霧乾燥機の使用により実行することができる。反応媒体が第三級アミドである場合、反応媒体の除去を水蒸気ストリッピングにより実行するのが好ましい。かかる水蒸気ストリッピングは、特許文献２に記載のように実行することができる。典型的には、脱アシル化の終了時に混合物中に存在する反応媒体の少なくとも９０％が、この工程中に除去される。より典型的には、少なくとも９９％が除去される。

本発明に関連して実行される場合、反応媒体を除去する水蒸気ストリッピングに必要とされるエネルギーは従来技術のプロセスより実質的に少ないが、これは生成物流中に存在する水がはるかに少ないためである。水蒸気ストリッピングに対するエネルギーコストはそれにより７５％〜８０％も減少し得る。したがって、プロセスの環境影響は大幅に減少する。

既に述べた利点に加えて、スクラロース生成物流からの塩の除去により、下流の生成物流において塩に影響され易い処理工程を採用するという可能性も開ける。従来技術のスクラロース生成物流においては、高濃度の塩の存在によりかかる処理工程の使用が可能ではなかった。

本発明者らは、本発明により生じる低塩生成物流を利用する特に有益な機会に気付いた。特に、本発明者らは、低塩生成物流をジメチルアミン（ＤＭＡ）を除去する改良されたプロセスに付すことができることに気付いた。

ＤＭＡはＤＭＦの加水分解生成物である。ＤＭＦを、スクロース−６−アシレートの塩素化、及びその後のスクラロース−６−アシレートの脱アシル化において反応媒体として使用する場合、反応条件及び特に脱アシル化工程における高ｐＨは、幾らかのＤＭＦの加水分解、結果としてＤＭＡの形成をもたらす。典型的には、スクラロース１モル当たりおよそ４モル〜２０モルのＤＭＦがＤＭＡへと変換される。

ＤＭＡを生じるＤＭＦの加水分解は、多くの理由から望まれていない。第１の理由は、ＤＭＡへと変換されたＤＭＦを、スクラロース製造プロセスにおいて再利用するために直接再生することができないことである。この貴重なＤＭＦの損失により、プロセスにかなりの経済的負担がかかる。さらなる理由は、生成物流及び廃棄物流中のＤＭＡの存在により下流の処理工程が困難となることである。

スクラロース生成物流からＤＭＡを除去する可能な一戦略は、ＤＭＡをその対イオンを含有する塩から遊離させるためにｐＨを上昇させ、その後比較的揮発性のある遊離ＤＭＡを熱及び減圧を適用することによって除去することである。しかしながら、これらの条件は、流においてスクラロース及び他の有益な炭水化物の分解をもたらす場合があり、適用コストも高い。したがって、スクラロース及び他の有益な炭水化物の収率を維持するために、より穏やかな条件下でＤＭＡを除去することができれば有利である。

本発明により提供されるような低塩生成物流から、陽イオン交換樹脂を利用してＤＭＡを効果的に除去することができることが現在明らかとなっている。この技法は、従来技術によるスクラロース生成物流では、かかる流中の高濃度の塩が陽イオン交換樹脂の効果をなくすため使用することができない。これは、流中に存在する塩に由来する陽イオン（ＮａＣｌに由来するＮａ^＋イオン等）が陽イオン交換樹脂の結合部位を占有し、このためＤＭＡ（その陽イオンの形態ではＤＭＡＨ^＋、１０．７３のｐＫ_ａを有する）が結合するのに利用可能な結合部位はわずかしか又は全く存在しないためである。しかしながら、低塩生成物流の場合、この問題は大幅に軽減され、このため陽イオン交換樹脂へのＤＭＡＨ^＋の効果的な結合が可能である。

したがって、本発明のさらなる態様によると、（ｉｉｉ）の生成物流、すなわち少なくとも部分的に脱塩したスクラロース生成物流をイオン交換樹脂と接触させることをさらに含む、本発明の第１の態様によるプロセスが提供される。

好ましくは、イオン交換樹脂と生成物流との接触は、イオン交換樹脂で充填したカラム又はイオン交換樹脂を含む床に流を通すことにより行われる。

本発明での使用に好適な陽イオン交換樹脂は、ＤＭＡＨ^＋を結合する一方で、スクラロース及び他の有益な炭水化物を実質的に変化させずに通すことのできる陽イオン交換樹脂である。スルホネート基又は他の酸性基を含有するもののような強酸性陽イオン交換樹脂が特に好適であると証明されており、好ましい。好適な陽イオン交換樹脂の特に好ましい例は、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１２０Ｅ（Puroliteから入手可能）及びＤｏｗｅｘ（登録商標）ＨＣＲＳ（Dowから入手可能）である。本発明での使用に好適な他の陽イオン交換樹脂としては、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１００Ｅ（Puroliteから入手可能）、Ｆｉｎｅｘ（登録商標）ＣＳ ０８ Ｇ（Finexから入手可能）、Ｆｉｎｅｘ（登録商標）ＣＳ １２ Ｇ（Finexから入手可能）、Ｆｉｎｅｘ（登録商標）１８ Ｇ（Finexから入手可能）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１００シリーズ（Puroliteから入手可能）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１５０シリーズ（Puroliteから入手可能）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）ＰＣＲシリーズ（Puroliteから入手可能）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０シリーズ（Rohm & Haasから入手可能）、及びＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＳＫ、ＰＫ及びＵＢＫシリーズ（全て三菱化学株式会社から入手可能）が挙げられる。本発明での使用が考えられ得るさらなる陽イオン交換樹脂としては、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）８８（Dowから入手可能）及びＰｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）１０４Ｅ（Puroliteから入手可能）が挙げられる。

好ましい実施形態によると、本発明のスクラロース生成物流からのＤＭＡの除去は、好ましくは水蒸気ストリッピングにより行われる、脱塩した生成物流からの反応媒体（ＤＭＦ）の少なくとも部分的な除去の後に行われる。生成物流はしたがって本質的に水性である。必要に応じて、さらなる水を添加して生成物流を希釈し、粘度を必要に応じて調整することができる。

陽イオン交換樹脂を保護するためには、生成物流を、陽イオン交換樹脂と接触させる前に濾過工程に付すのが好ましい。当業者に既知の任意の好適な濾過手順を、この目的で使用することができる。

本発明で使用される陽イオン交換樹脂は、当該技術分野で既知の技法に従って準備することができる。使用される陽イオン交換樹脂を準備する好ましい方法は、塩化ナトリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液のいずれかで樹脂を処理することである。これらの溶液は「再生剤」として知られている。塩化ナトリウム溶液の場合、好ましい溶液濃度は５％〜２０％であり、最も好ましくは約１０％である。水酸化ナトリウム溶液の場合、好ましい溶液濃度は２％〜２０％であり、最も好ましくはおよそ５％である。再生剤での処理の後、樹脂を脱イオン水ですすぐ。塩化ナトリウム溶液を再生剤として使用する場合、すすぎ水の塩化ナトリウム含有量が約４００ｐｐｍ以下に達するまですすぎを続けるのが好ましい。水酸化ナトリウム溶液を再生剤として使用する場合、すすぎ水のｐＨが約ｐＨ１０以下に達するまですすぎを続けるのが好ましい。

例えば上記に提示されるように陽イオン交換樹脂を準備した後、樹脂を充填して樹脂床を形成するか、又は樹脂を充填して樹脂カラムを形成することができる。特定の体積の供給流に対して使用される樹脂の量は、使用される特定の樹脂及び供給流に対して試算及び最適化実験を行うことにより選択することができる。

イオン交換樹脂の総イオン交換容量とは、特定の樹脂が結合することのできるイオンの理論最大量であり、一般に製造業者により公表されている。一般に、このパラメータは「樹脂１リットル当たりの当量」という単位で表される。特定の樹脂が１リットル当たり１当量の総イオン交換容量を有する場合、一価のイオンを樹脂１リットル当たり最大で１モル結合することが理論上は可能である。

特定のイオン交換樹脂の総イオン交換容量は一般に知られているが、特定の系における樹脂の運転容量（operating capacity）は多くの場合、総イオン交換容量より小さいことに留意されたい。運転容量は、任意の特定の系に対する日常実験により算出することができる。

使用される樹脂の運転容量に加えて、有効に算出することのできるさらなるパラメータは、供給流１リットル当たりの除去されるイオンの当量数（本発明の場合、これは供給流１リットル当たりのＤＭＡＨ^＋のモル数である）及び処理される供給流の体積である。

上記パラメータを用いて、供給量（単位：リットル）を算出することが可能であり、これは所与の樹脂の体積で以下のように処理することができる：

上記情報と日常実験とにより、当業者は特定の樹脂及び供給流濃度に関して系を最適化することができる。

樹脂床／カラムを準備した後、生成物流を樹脂に通して、ＤＭＡを少なくとも部分的に除去することができる。スクラロース生成物流を陽イオン交換樹脂と接触させる前に該流から除去することのできる塩の量が多くなるほど、ＤＭＡＨ^＋と樹脂との結合はより効果的となり、したがってより多くのＤＭＡが除去されることとなる。したがって、本発明のこの態様においては、プロセスのコスト及び全体効率を考慮して、生成物流を陽イオン交換樹脂と接触させる前に該流から実行可能な限り多くの塩を除去するのが好ましい。したがって、塩の少なくとも５０％、より好ましくは塩の少なくとも７５％、最も好ましくは塩の少なくとも８５％を、生成物流を陽イオン交換樹脂と接触させる前に除去するのが好ましい。さらに、本発明のこのさらなる態様を実施する場合には概して、沈降した塩の除去の前に流を濃縮し、水を（任意で反応媒体も）流から少なくとも部分的に除去して、それによりさらなる塩を沈降させる任意の手順を含んでいるのが好ましい。この任意の手順は、本発明の第１の態様に関連して上記で詳細に論じられている。

先に論じたように、沈降した塩と共に除去されている可能性のある任意のスクラロース又は他の有益な炭水化物を回収するために、沈降した塩を生成物流から取り出した後に洗浄するのが望ましい。次いで、収率を維持するために洗浄液を生成物流に戻し入れることができる。生成物流をイオン交換樹脂と接触させることが意図される場合、沈降した塩の洗浄による洗浄液を、イオン交換樹脂と接触させる生成物流の下流の生成物流と合わせるのが好ましいことが多い。この理由は、この洗浄液は有益な炭水化物を含有し得る一方で、同様に幾らかの再溶解した塩を含み得るためである。

本発明に使用される陽イオン交換樹脂の最適性能を達成するための条件は、使用する樹脂に応じて変化し得るが、日常実験により決定することができる。参考としては、陽イオン交換樹脂の最適性能は、生成物流のｐＨが約７〜約９の範囲、好ましくはおよそ７であり、且つ生成物流の温度が約１０℃〜約５０℃の範囲、好ましくは室温前後である場合に期待され得る。

本発明のこの態様により生成物流から除去することのできるＤＭＡの量は、先述の因子、例えば残留塩の濃度、生成物流の温度及びｐＨ等に応じて変化する。しかしながら、一般に、生成物流を陽イオン交換樹脂に接触させる前に存在するＤＭＡの少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％を除去するのが好ましい。

使用後、すなわち樹脂のさらなるＤＭＡＨ^＋を結合する容量がもはや十分ではなくなった後、樹脂床／カラムを脱イオン水でフラッシングし、任意のスクラロース及び他の有益な炭水化物を除去するのが好ましく、その後収率を維持するためにフラッシング液を残りの生成物流と合わせることができる。

陽イオン交換樹脂からの結合したＤＭＡＨ^＋の除去は、上記で詳述した樹脂の初期準備と同様に、すなわち再生剤で処理した後、脱イオン水ですすぐことにより実行するのが好ましい。そのようにした後、樹脂は再利用ができる状態となる。

特に好ましい実施形態においては、回収したＤＭＡをＤＭＦへと戻すのに効果的な条件に付す。この変換を達成するのに適当な条件の一例は、一酸化炭素及び触媒量のナトリウムメトキシドの使用である。この変換は当該技術分野で知られているため、本明細書中でさらに詳細を述べる必要はない。再生したＤＭＦはその後、スクラロースの製造において反応媒体として再利用することができる。従来技術のプロセスが欠いていたこのＤＭＦの回収は、かなりの経済的利点及び環境的利点をもたらす。

本発明の方法における最終的なスクラロースの単離は、通常は特許文献２に記載のように実行される。

本発明の第２の態様は、反応媒体においてスクロース−６−アシレートを含む供給流からスクラロース−６−アシレート生成物流を調製する方法を提供する。スクラロース−６−アシレート生成物流をさらに処理して、スクラロース等の最終生成物を形成させてもよく、又は単純にスクラロース−６−アシレートを最終生成物として単離してもよい。

本発明の第２の態様によるプロセスは、本発明の第１の態様によるプロセスと類似しているが、主にスクラロースを形成するスクラロース−６−アシレートの脱アシル化を行う必要がない点で異なることが明らかである。したがって、本発明の第１の態様によるプロセスはクエンチが完了するまで実行され、沈降した塩がスラリーから除去されて、所望のスクラロース−６−アシレート生成物流が形成される。

本発明の第２の態様の全ての好ましい特徴は、既に本発明の第１の態様に関して記載されていることに留意されよう。したがって、第２の態様にも等しく当てはまる、第１の態様に関して与えられる記載を参照されたい。

スクラロース−６−アシレートが本発明の第２の態様によるプロセスの所望の最終生成物である場合、スクラロース−６−アシレートは当業者に既知の方法のいずれかによって単離することができる。その単離に適切な方法は、例えば米国特許第４，９８０，４６３号明細書から知られている。

本発明の第２の態様によって生じさせたスクラロース−６−アシレート生成物流を、さらなる処理に付すこともできる。例えば、スクラロース−６−アシレートをスクラロースへと変換させてもよく、次いで生じる生成物流からスクラロースを単離することができる。スクラロース−６−アシレートのスクラロースへの変換は、当業者に既知の任意の手段によって実行することができる。変換を達成するのに適切な条件の一例は、本発明の第１の態様に関して上述している。

ここで本発明を以下の実施例によって例を挙げて説明するが、これらの実施例は本発明を説明することを意図しており、決してその範囲を限定するものではないことを理解されたい。

以下において、全ての％量は特に指定のない限り重量基準（ｗ／ｗ）である。
概要：
供給流はスクロースのアセチル化に由来するものであった。このような供給流は、例えば米国特許第５，４７０，９６９号明細書に開示されている方法によって生じさせることができる。供給流の典型的な組成は以下である：

塩素化：
１． 熱油浴を１０５℃に予熱した。

２． ５０ｇのアセチル化供給材料を、攪拌子を備える５００ｍｌ容のフラスコに入れた。

３． およそ７５ｇの試薬ＤＭＦをフラスコに入れた。

４． フラスコを氷浴中で５℃〜１０℃に冷却した。

５． ５０ｇのアーノルド試薬（（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド）を、３０℃未満の温度を維持しながらフラスコにゆっくりと添加した。添加は窒素雰囲気下で実行した。次いで、混合物を３０分間攪拌した。

６． フラスコを準備した熱油浴中に置き、凝縮器及び中央ストッパー（centre stopper）を取り付けた。

７． 混合物を攪拌しながらその状態に５時間〜６時間保った。浴及びフラスコの温度を約３０分毎に測定した。

８． フラスコを熱油浴から取り出し、氷浴を用いて１５℃に急冷した。

クエンチ：

実施例１：
５００ｇの塩素化塊（mass）を、３５％ＮａＯＨを供給するポンプを用いてｐＨを調整しながら２．８ｇ／分の速度で恒温容器内に圧送した。初めに、ｐＨ設定値は、ポット温度を１９℃に調整しながら全ての供給物をゆっくりと添加し終えるまで８．５に設定した。全ての供給物を添加し、１３８ｇの３５％ＮａＯＨを使用した後、ｐＨ設定値を９．５まで上昇させるか、又は８．５に保持し、必要に応じてさらなるＮａＯＨ溶液を添加した。滴定のｐＨ設定値を９．５まで上昇させると、さらに６ｇの３５％ＮａＯＨが消費された。これによりスクラロース−６−アセテート濃度が５．１％であり、スクラロース濃度が０．１５％の溶液が得られた。溶媒であるＤＭＦの濃度は６０．１％（ｗ／ｗ）であった。１１１．２ｇのウェット塩ケーキが生じ、そこから１．６ｇのスクラロース−６−アセテート及び０．６ｇのスクラロースを抽出することが可能であった。この手法で回収されたジメチルアミン（ＤＭＡ）は合計して１９．４ｇとなった。

実施例２（比較用）：
塩の沈降を避け、より高い濃度を用いることで可能な改善を実証する比較濃度を得るために、対照試験を１１％ＮａＯＨを用いて実行した。５００ｇの塩素化塊を１９℃で恒温容器内に５．６ｇ／分の速度で圧送した。１１％ＮａＯＨを９．５のｐＨ設定値まで添加したが、４５４ｇの１１％ＮａＯＨが消費された。これにより最終濃度はスクラロース−６−アセテートが２．８％、スクラロースが０．２％となった。溶媒（ＤＭＦ）濃度はわずか３６．２％（ｗ／ｗ）であった。１９．９ｇのジメチルアミンが回収された。しかしながら、さらに希釈された溶液は、ＤＭＦ除去のエネルギーコストを実質的に増大させる。

実施例３：
別の試験を５００ｇの塩素化塊、及び反応塊を中和する３５％ＮａＯＨを用いて実行した。ただし、中和の初期ｐＨは、全ての供給物を添加し終えるまで（１．７ｇ／分）、ｐＨ４．５に設定した。３５％ＮａＯＨを用いてｐＨを８．５までゆっくりと上昇させた。スクラロース−６−アセテート濃度は４．９％であり、スクラロース濃度は０．１％であった。溶媒（ＤＭＦ）濃度は５８．３％（ｗ／ｗ）であった。２５．０ｇのＤＭＡが回収された。

実施例４：
試験を５００ｇの塩素化塊、及び反応塊を中和する３０％ＮａＯＨを用いて実行した。初期ｐＨは、全ての供給物を添加し終えるまでｐＨ４．５に維持した。次いで、３０％ＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ８．５まで上昇させた。スクラロース−６−アセテート濃度は４．８％であり、スクラロース濃度は０．１％であった。溶媒（ＤＭＦ）濃度は５５．１％（ｗ／ｗ）であり、２８．２ｇのＤＭＡが生じた。

実施例５：
５００ｇの塩素化塊を５０％ＮａＯＨを用いて中和した。この反応では、ｐＨ４．５まで中和した後、ｐＨがゆっくりと上昇する傾向があった。ｐＨ４．５までクエンチし、次いでｐＨを上昇させることにより、同様の炭水化物収率が得られたが、ジメチルアミン濃度は上昇した。スクラロース−６−アセテート濃度は５．０１６％に達し、スクラロース濃度は０．２３％であった。溶媒（ＤＭＦ）濃度は６１．６％（ｗ／ｗ）に達した。

実施例６：
５００ｇの塩素化塊を４０％ＮａＯＨを用いて中和した。５０％ＮａＯＨでのクエンチと同様の傾向が認められ、ＮａＯＨの添加停止後にｐＨが上昇し続ける傾向があった。この傾向を許容すれば、これらの条件での実施が可能である。スクラロース−６−アセテート濃度は４．９３％に達し、スクラロースは０．１８１％、ＤＭＦは６０．６％（ｗ／ｗ）であった。

上記の実施例に関して得られた生成物流の概要を下記に示す：

クエンチ後の濾過：

実施例７：
２３７１ｇの塩素化塊を、３５％ＮａＯＨを用いてｐＨ８．５となるまでクエンチした。ウェット塩ケーキを濾過により分離すると、濾液が５％のスクラロース−６−アセテート及びスクラロース、及び５８．０５％（ｗ／ｗ）のＤＭＦを含有することが分かった。

濾液の脱アシル化：

実施例８：
実施例７からの濾液４６３ｇを、ｐＨ１１．４５、３０℃で５０％ＮａＯＨを用いて脱アセチル化すると、４．６％のスクラロース及びスクラロース−６−アセテートと共に、５４．２８％のＤＭＦ、さらに７６ｇのウェット塩ケーキを含有する溶液が生じた。

実施例９（比較用）：
実施例２（比較用）において得られた流を、ｐＨ１１．２、３０℃で２３％ＮａＯＨを用いて脱アセチル化すると、２．５９％のスクラロース及びスクラロース−６−アセテートと共にわずか３３％のＤＭＦを含有する溶液が生じた。塩ケーキは生じなかった。

スラリーの脱アシル化：

実施例１０：
５００ｇの塩素化塊を、ｐＨ９．６で３５％ＮａＯＨを用いてクエンチした後、ｐＨ１１．７、２２℃で５０％ＮａＯＨを用いて脱アセチル化した。得られた７４５ｇの中和スラリーを濾過すると、６２８ｇの濾液及び１０９ｇのウェット塩ケーキが生じた。濾液は５０％のＤＭＦ並びに５．２５％のスクラロース及びスクラロース−６−アセテートを含有していた。

実施例１１（比較用）：
５００ｇの塩素化塊を１１％ＮａＯＨを用いてクエンチすると、３２％のＤＭＦ並びに３．０％のスクラロース及びスクラロース−６−アセテートを含有する溶液が生じた。この溶液をｐＨ１１．７、２２℃で２３％ＮａＯＨを用いて脱アセチル化すると、２９％のＤＭＦ並びに２．５％のスクラロース及びスクラロース−６−アセテートを含有する１１２３ｇの溶液が生じた。塩ケーキは生じなかった。

クエンチと脱アシル化との組み合わせ：

実施例１２：
５００ｇの塩素化塊に、５０％ＮａＯＨを炭水化物流及び苛性ソーダの二重同時添加によりゆっくりと加えた。ｐＨは全ての炭水化物流を添加した後、８．５という中和の目標値を上回って上昇した。温度をｐＨ１２．４で１２℃に調整することによって、炭水化物の脱アシル化を達成した。上記の条件下で４時間後、ＨＣｌを用いてｐＨを８．５まで低下させた後のＤＭＦ濃度は、６１％（ｗ／ｗ）に達した。残存するスクラロース−６−アセテート及びスクラロースは、さらに濃縮することなく４．１％（ｗ／ｗ）に達した。

実施例１３：
５００ｇの塩素化塊に、５０％ＮａＯＨを炭水化物流及び苛性ソーダの二重同時添加によりゆっくりと加えた。ｐＨは全ての炭水化物流を添加した後、８．５という中和の目標値を上回って上昇した。ただし、脱アセチル化に対しては、より高い温度（４０℃）と共により低いｐＨ（１０．７）を使用した。ＤＭＦ濃度は６４％（ｗ／ｗ）に達し、スクラロース及びスクラロース−６−アセテートは５％超に達した。

実施例１４：
５００ｇの塩素化塊を、ｐＨ１１．７、２２℃で３５％ＮａＯＨを用いてクエンチした後、５０％ＮａＯＨを用いてｐＨ１１．７、２２℃に保ち、脱アセチル化を続けた。これによりクエンチと脱アセチル化との組み合わせによる処理が早められた。７５４ｇの中和スラリーが生じ、これを濾過して、６３４ｇの濾液及び１１３ｇのウェット濾過ケーキを得た。濾液は、４．６５％のスクラロース及びスクラロース−６−アシレート並びに５２％のＤＭＦを含有していた。

脱アシル化に続く濃縮：

実施例１５：
５００ｇの塩素化塊を３５％ＮａＯＨを用いてｐＨ９．５までクエンチした後、ｐＨ１１．７、２２℃で脱アセチル化し、不溶性塩を含む中和スラリーを生じさせた。７３９ｇのスラリーを真空下で濃縮し、４２５ｇのスラリーを生じさせ、これを濾過により２８５ｇの濾液と１２８ｇのウェット塩ケーキとに分離した。濾液は、１０．４５％のスクラロース及びスクラロース−６−アセテート並びに５９％のＤＭＦを含有していた。

イオン交換樹脂を用いたＤＭＡの除去：

実施例１６：
陽イオン交換樹脂を用いた低塩スクラロース生成物流からのＤＭＡの除去を実証するために、以下の手順を実行した：

樹脂床の準備：
強酸性陽イオン交換樹脂、例えばＤｏｗｅｘ（登録商標）ＨＣＲＳ又はＰｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１２０Ｅを、１０％ＮａＣｌ又は５％ＮａＯＨのいずれかで洗浄することにより樹脂床を準備した。次いで、洗浄した樹脂に脱イオン水を充填して樹脂床を形成し、その後脱イオン水でフラッシングして、樹脂床から再生剤（regenerate）を洗い流した。

好適な試験流の準備：
特許文献２に記載の手順に従って試験流を準備して、脱アセチル化水蒸気ストリッピング塔底液（bottoms）を得た。

塩の除去：
水を蒸発させて塩を沈降させ、続いて濾過して、沈降した塩を除去することにより試験流から塩を除去した。必要に応じて、濾液を水で希釈して粘度を調整した。濾液をその後下記実施例において使用した：

実施例１６ａ（比較用）：
５．４ｗｔ％のスクラロース、８ｗｔ％の塩化物、３５０００ｐｐｍのナトリウムイオン、及び２３０００ｐｐｍのＤＭＡを含有する濾液を、準備した樹脂床（Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＨＣＲＳ）に、適用されるＤＭＡの総量が３５．８ｇとなるように負荷した。次いで、樹脂床を脱イオン水ですすぎ、流出液をそのＤＭＡ含有量について分析した。４ｇのＤＭＡが樹脂に結合したことが明らかとなった。それにより樹脂の運転容量は、樹脂１リットル当たり０．３２当量であると算出された。

実施例１６ｂ：
１５ｗｔ％のＤＭＡ及び２．３ｗｔ％のナトリウムを含有する濾液流を、水で希釈してその粘度を調整した。この濾液流を、上記のように準備したＤｏｗｅｘ（登録商標）ＨＣＲＳ樹脂床に、充填した樹脂１リットル当たり３当量のＤＭＡ量で負荷した。次いで、樹脂床を脱イオン水ですすぎ、流出液をそのＤＭＡ含有量について分析した。負荷したＤＭＡの７８％が樹脂に結合したことが明らかとなった。

実施例１６ｃ：
充填した樹脂１リットル当たり２当量のＤＭＡを樹脂床に負荷した以外は実施例１６ｂを繰り返した。負荷したＤＭＡの９２％が樹脂に保持されていることが明らかとなった。

実施例１６ｄ：
充填した樹脂１リットル当たり１当量のＤＭＡを樹脂床に負荷した以外は実施例１６ｂを繰り返した。負荷したＤＭＡの１００％が樹脂に保持されていることが明らかとなった。

実施例１７：
陽イオン交換樹脂を用いた低塩スクラロース生成物流からのＤＭＡの除去をさらに実証するために、以下の手順を実行した：

スクラロース−６−アセテートを、特許文献２に記載の手順に従って塩素化に付し、塩素化塊を得た。

１６４６ｇの塩素化塊（３６．５％のＤＭＦ、２．４％のスクラロース−６−アセテート、２９０００ｐｐｍのＤＭＡ、７．４％の塩化物）を、ｐＨ１２．４、１１．４℃で１０％ＮａＯＨを添加することにより６時間脱アセチル化した。濃ＨＣｌを使用して、ｐＨを８．３に低下させた。２．２％のスクラロース、６．９％の塩化物（１４２ｇ）、及び１５６００ｐｐｍのＤＭＡ（合計して３２ｇのＤＭＡ）を含有する２０９０ｇの生成物が回収された。この材料２０６７ｇを６８６ｇまで濃縮し、これを濾過して、２２９ｇのウェット塩ケーキ及び４６１ｇの濃縮濾液を得た。濃縮濾液は６０７００ｐｐｍのＤＭＡ（２８ｇ）及び５６％のＤＭＦ（２５８ｇ）を含有していた。

上記で得られた濃縮濾液を、水で１：４に希釈してその粘度を調整した後、三菱化学株式会社のＵＢＫ ５１０Ｌ樹脂（５％ＮａＯＨで洗浄し、脱イオン水ですすぐことにより準備した）１．３Ｌを充填したカラムに通した。カラムを脱イオン水で洗浄して炭水化物を排除し、２２２７．３ｇの流出液を回収した。この流出液は１１．５％のＤＭＦ（２５７ｇ）、０．２％の塩化物（４．５ｇ）、及び３２１ｐｐｍのＤＭＡ（０．７２ｇ）を含有していた。この場合のＤＭＡの除去率は９７．４％であった。

Claims (45)

1. 反応媒体においてスクロース−６−アシレートを含む供給流からスクラロースを製造する方法であって、
   （ｉ）前記スクロース−６−アシレートの４位、１’位、及び６’位を塩素化するよう、該スクロース−６−アシレートと塩素化剤とを反応させること、
   （ｉｉ）前記（ｉ）の生成物流を塩基の水溶液でクエンチして、スクラロース−６−アシレート及び該塩基の塩化物塩を得ること（ここで、前記塩基の水溶液の濃度が、前記塩基の塩化物塩の少なくとも一部が沈降物として形成されるに十分高い）、並びに
   （ｉｉｉ）前記（ｉｉ）の生成物流を塩基で処理することによって、前記スクラロース−６−アシレートを脱アシル化した後、沈降した塩を除去して、スクラロースを含む生成物流を得ること、又は
   前記（ｉｉ）の生成物流から沈降した塩を除去した後、塩基で処理することによって前記スクラロース−６−アシレートを脱アシル化して、スクラロースを含む生成物流を得ること
   を含み、前記（ｉｉｉ）では生成物流中に存在する全ての塩の少なくとも半分が結果的に除去される、方法。
2. （ｉｖ）スクラロースを前記（ｉｉｉ）の生成物流から単離することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. （ｉｉ）のクエンチに使用される前記塩基（the base the base）が、アルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物、又は水酸化アンモニウムである、請求項１又は２に記載の方法。
4. （ｉｉ）のクエンチに使用される前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項３に記載の方法。
5. 前記水酸化ナトリウムが、１２％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）の濃度の水溶液である、請求項４に記載の方法。
6. 前記水酸化ナトリウムが、３５％（ｗ／ｗ）の濃度の水溶液である、請求項５に記載の方法。
7. 流のｐＨを前記（ｉｉ）のクエンチの間、７．５〜１０．５の範囲に維持する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 流の温度を前記（ｉｉ）のクエンチの間、１２℃超〜３５℃の範囲に維持する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記スクラロース−６−アシレートの脱アシル化も少なくとも或る程度起こるように、流のｐＨを前記（ｉｉ）のクエンチの間、１０〜１２まで上昇させる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
10. 流の温度を前記（ｉｉ）のクエンチの間、０℃〜４０℃の範囲に維持する、請求項９に記載の方法。
11. プロセス流から沈降した塩を除去する前に、さらなる塩を沈降させるよう、該流を濃縮して、少なくとも部分的に水、及び必要に応じて反応媒体も除去する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記沈降した塩を濾過により除去する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記沈降した塩を非濾過技法により除去する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記沈降した塩を洗浄溶媒で洗浄し、生じる洗浄液をプロセス流に戻す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記洗浄溶媒が前記反応媒体と同じであるか、又は水、ブライン溶液、若しくは飽和ブライン溶液から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記スクラロース−６−アシレートが、スクラロース−６−ベンゾエート又はスクラロース−６−アセテートである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記（ｉｉｉ）の生成物流から前記反応媒体を少なくとも部分的に除去し、生じる生成物流からスクラロースを単離する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記反応媒体の除去を水蒸気ストリッピングにより、又は攪拌薄膜乾燥機若しくは噴霧乾燥機の使用により行う、請求項１７に記載の方法。
19. （ｉｉｉ）における前記スクラロース−６−アシレートの脱アシル化に使用される前記塩基が、金属水酸化物又は水酸化アンモニウムである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. （ｉｉｉ）における前記スクラロース−６−アシレートの脱アシル化に使用される前記塩基が、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物である、請求項１９に記載の方法。
21. （ｉｉｉ）における前記スクラロース−６−アシレートの脱アシル化に使用される前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項２０のいずれか一項に記載の方法。
22. （ｉｉｉ）における前記スクラロース−６−アシレートの脱アシル化を、８〜１４のｐＨ及び０℃〜６０℃の温度で実行する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
23. （ｉｉｉ）における前記スクラロース−６−アシレートの脱アシル化を、１０〜１２のｐＨ及び０℃〜４０℃の温度で実行する、請求項２２に記載の方法。
24. 前記反応媒体が第三級アミドを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記第三級アミドがジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記（ｉｉｉ）の生成物流をイオン交換樹脂と接触させることをさらに含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記イオン交換樹脂が陽イオン交換樹脂である、請求項２６に記載の方法。
28. 前記陽イオン交換樹脂として強酸性陽イオン交換樹脂を使用する、請求項２７に記載の方法。
29. 前記強酸性陽イオン交換樹脂がスルホネート基又は他の酸性基を含有する、請求項２８に記載の方法。
30. 前記生成物流と前記イオン交換樹脂との接触を、該生成物流から反応媒体を少なくとも部分的に除去した後に行う、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記イオン交換樹脂との接触の際に、前記生成物流が水性である、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記生成物流を、前記イオン交換樹脂と接触させる前に濾過する、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記イオン交換樹脂を、前記生成物流と接触させた後にフラッシング溶媒でフラッシングし、それにより得られるフラッシング液を下流の生成物流と合わせる、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記フラッシング溶媒が脱イオン水である、請求項３３に記載の方法。
35. 前記イオン交換樹脂を、前記生成物流と接触させた後に再生剤で処理する、請求項２６〜３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記再生剤が、塩化ナトリウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液から成る群から選択される、請求項３５に記載の方法。
37. 前記再生剤を続いて回収する、請求項３５又は３６に記載の方法。
38. 前記回収した再生剤がジメチルアミン（ＤＭＡ）を含む、請求項３７に記載の方法。
39. 前記ＤＭＡを、ＤＭＡをＤＭＦへと変換させるのに効果的な反応条件に付し、それにより得られるＤＭＦを好ましくは再利用する、請求項３８に記載の方法。
40. 前記イオン交換樹脂を、前記再生剤で処理した後に再利用する、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記沈降した塩を洗浄溶媒で洗浄し、生じる洗浄液を、イオン交換樹脂と接触させたその下流の生成物流と合わせる、請求項２６〜４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 反応媒体においてスクロース−６−アシレートを含む供給流からスクラロース−６−アシレート生成物流を製造する方法であって、
    （ｉ）前記スクロース−６−アシレートの４位、１’位、及び６’位を塩素化するよう、該スクロース−６−アシレートと塩素化剤とを反応させること、
    （ｉｉ）前記（ｉ）の生成物流を塩基の水溶液でクエンチして、前記スクラロース−６−アシレート及び該塩基の塩化物塩を得ること（ここで、前記塩基の水溶液の濃度が、前記塩基の塩化物塩の少なくとも一部が沈降物として形成されるに十分高い）、並びに
    （ｉｉｉ）前記（ｉｉ）の生成物流から沈降した塩を除去して、スクラロース−６−アシレート生成物流を得ること
    を含み、前記（ｉｉｉ）では生成物流中に存在する全ての塩の少なくとも半分が結果的に除去される、方法。
43. 前記スクラロース−６−アシレートを前記（ｉｉｉ）の生成物流から単離することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
44. スクラロース−６−アシレートをスクラロースへと変換させて、スクラロース生成物流を得ることをさらに含む、請求項４２又は４３に記載の方法。
45. スクラロースを前記スクラロース生成物流から単離することをさらに含む、請求項４４に記載の方法。