JP5583027B2 - スクラロースを製造する方法 - Google Patents

Description

本発明は、スクラロースを製造する改良された方法に関する。特に、本発明は、反応媒体におけるスクロース−６−アシレートの塩素化により生じる供給流からスクラロースを製造する方法であって、該供給流がスクラロース−６−アシレート、反応媒体、水、及び塩を含み、該塩がアルカリ金属塩化物又はアルカリ土類金属塩化物及び塩化アンモニウムから成る群から選択される１つ又は複数の塩を含む、方法に関する。

特許文献１は、第三級アミド反応媒体においてスクロース−６−アシレートを塩素化して、スクラロース−６−アセテート等のスクラロース−６−アシレートを製造するプロセスを開示している。このプロセスにおいては、塩素化剤として大過剰の酸塩化物、例えばホスゲンが使用される。塩素化反応の後、その過剰の塩素化剤を好適な塩基を使用して失活させるが、それにより塩基の塩化物塩が形成される。生じた生成物流は、したがってスクラロース−６−アシレート、第三級アミド反応媒体、水、及び塩を含む。

スクラロース−６−アシレート、第三級アミド反応媒体、水、及び塩を含む生成物流から、スクラロース−６−アシレートの中間体を単離することなくスクラロースを得る既知の方法が特許文献２に開示されている。該プロセスは、第三級アミド反応媒体の除去の前又は後にスクラロース−６−アシレートを脱アシル化すること、及びその後スクラロースを単離することを含む。第三級アミド（通常はＤＭＦである）の除去は、水蒸気ストリッピングにより実行される。

特許文献２によると、反応媒体の除去の後に脱アシル化を実行することが、そうしなければ脱アシル化工程中に反応媒体（この場合は第三級アミド）の塩基触媒分解が起こるため、好ましいとされる。これは、その後のスクラロースの単離の妨げとなり、また、第三級アミドを効率的に回収及び再生することができないことを意味している。したがって、第三級アミド反応媒体をスクラロース−６−アシレートの水溶液から除去した後に、スクラロース−６−アシレートの脱アシル化が実行される。

特許文献２による好ましいプロセスには、第三級アミドの除去の間にプロセス流中に大量の水が存在することが必要とされる。これには、高濃度の塩が溶液中に維持されることにより、プロセス流が収容する必要のある固体の量が最小限に抑えられることを確実にする必要がある。大量の水によって、第三級アミド反応媒体に可溶であるが、水に対してはあまり可溶性でないスクラロース−６−アシレートが、第三級アミド反応媒体が除去されるために溶液中に維持されることも確実となる。

第三級アミド反応媒体の除去の間に特許文献２のプロセス流中に存在する大量の水により、第三級アミド反応媒体の（例えば水蒸気ストリッピングによる）除去が、非常に大量のエネルギーを消費するという影響がある。プロセスのエネルギー効率を上げるためには、この工程（operation）中に存在する水の量を減らすことができれば有利である。

反応媒体を除去する既知の水蒸気ストリッピングプロセスの不利点は、特許文献３及び特許文献４において論じられている。そこでは、塩素化供給流から全ての液体を除去して固体残渣をもたらし、その後この固体残渣からスクラロースを得ることが提案されている。この従来技術によると、液体の除去は好ましくは攪拌薄膜乾燥機を用いて行われる。

特許文献２のプロセスに関連するさらなる不利点は、プロセス流中に塩が維持され、最終的なスクラロース単離の際にしか塩が除去されないことである。プロセス流中に高濃度の塩が存在することは、塩に影響され易い精製技法をプロセス流に対して採用する機会を制限する。さらに、最終的なスクラロース単離の際にしか塩が除去されないことにより、高濃度の塩及び他の不純物を含有する廃棄物流が生じる。廃棄物流中の高レベルの塩は、廃棄物流の処理を困難にする。プロセス流及び最終的なスクラロース単離の際に得られる廃棄物流の両方において、塩の濃度を最小限に抑えることができれば有利である。

欧州特許第０４０９５４９号明細書 欧州特許第０７０８１１０号明細書 国際公開第２００５／０９０３７６号パンフレット 国際公開第２００５／０９０３７４号パンフレット

上記従来技術を念頭に置いて、本発明者らは、改良されたスクラロースの製造プロセスを考案した。

第１の態様では、本発明は、反応媒体におけるスクロース−６−アシレートの塩素化により生じる供給流からスクラロースを製造する方法であって、該供給流がスクラロース−６−アシレート、反応媒体、水、及び塩を含み、該塩がアルカリ金属塩化物又はアルカリ土類金属塩化物及び塩化アンモニウムから成る群から選択される１つ又は複数の塩を含み、該方法が、
（ｉ）塩基で処理することによりスクラロース−６−アシレートを脱アシル化し、スクラロースを含む生成物流を得ること、
（ｉｉ）水及び必要に応じて反応媒体を（ｉ）の生成物流から部分的に除去することにより、生成物流から塩を沈降させること、
（ｉｉｉ）沈降した塩を（ｉｉ）の生成物流から除去すること、及び
（ｉｖ）スクラロースを（ｉｉｉ）の生成物流から単離すること
を含む、方法を提供する。

本発明によるプロセスの様々な有利な実施の形態及びさらなる発展形態（developments）は、従属請求項に提示されている。

したがって、本発明によると、スクロース−６−アシレートの塩素化からの供給流を脱アシル化に付して、スクラロースを含む生成物流を得た後、この生成物流から水及び必要に応じて反応媒体を除去することにより塩を沈降させる。次いで、沈降した塩を生成物流から除去して、生じる生成物流からスクラロースを単離する。

スクラロースの単離の前に本発明のプロセス流から塩を除去することは、多数の利点をもたらす。利点の１つは、スクラロース単離の際に生じる廃棄物流が、従来技術のプロセスの廃棄物流よりもはるかに低い塩含有量を有し、それにより廃棄物流をより容易に処理可能であることである。

本発明によるプロセスのさらなる利点は、塩の除去後にプロセス流中に存在する水の体積が大幅に減少し、それにより下流で大幅なエネルギー節約が為されることである。この節約は、続いて反応媒体を水蒸気ストリッピングにより除去する場合に特に顕著であり、水蒸気ストリッピングに対するエネルギーコストを７５％〜８０％も低減することができる。

溶液中に高濃度の塩が残存することを確実にするため、また反応媒体を除去した際にスクラロース−６−アシレートが溶液中に残存することを確実にするために十分な水が存在する必要があることから、本発明のプロセスにおいて可能な水含有量の低減は、従来技術のプロセスにおいては可能ではなかった。しかしながら、本発明によると、プロセス流から塩を除去することにより、塩を溶液中に維持するという問題はもはや存在しなくなる。さらに、本発明は、スクラロース−６−アシレートよりもスクラロースを含有するプロセス流をもたらすために、塩素化供給流において反応媒体の存在下で脱アシル化を行うと規定している。エステル基の代わりにさらなる遊離ヒドロキシル基を有するため、スクラロースはスクラロース−６−アシレートよりも水溶性である。このより高い溶解度は、溶液中に所望の種を維持するために、脱アシル化の下流において存在する必要のある水がより少ないことを意味する。

特許文献２を見るに、塩素化供給流において反応媒体の存在下で効果的に脱アシル化を実行可能であることは驚くべきことである。特許文献２によると、反応媒体を脱アシル化の実行前に除去するのが好ましいとされている。この順序は、脱アシル化条件下での反応媒体の分解を避けるために好ましいとされているが、それにより回収及び続く再生に利用可能な反応媒体の収率が減少する。また、それにより生成物流中に不純物として分解生成物が導入される。

特許文献２の教示とは対照的に、反応条件を慎重に調整すれば、反応媒体（通常は第三級アミド）の分解を最小限に抑えて脱アシル化を達成することができることが現在明らかとなっている。したがって、脱アシル化を反応媒体の除去の前に実行し、その後スクラロースを含有するプロセス流から反応媒体を回収することが可能である。

溶液中に所望の種を維持するためにプロセス流中に存在する必要のある水の量を減少させることに加えて、反応媒体の存在下で脱アシル化を実行可能であることは、特に続いて反応媒体を水蒸気ストリッピングにより除去する場合に、プロセスに関する多数のさらなる利点を有する。これらの利点には、水蒸気ストリッピングプロセスにより生成する不要な固体が、有意量の所望の生成物を捕捉する傾向が低いという事実が含まれる。したがって、スクラロースの最終的な収率は上昇する。

本発明の好ましい実施形態を示す簡略化したプロセス図を参考のために図１に示す。

本明細書中で使用される場合、「反応媒体」という用語は、その中で塩素化反応が行なわれる希釈液又は溶媒を意味する。該用語は、媒体が反応の全成分及び生成混合物を完全には溶解しない場合があることを示すことを意味する。

スクラロース−６−アシレートは、塩素化反応中に６−ヒドロキシ基を保護する働きをする任意のアシレートであり得る。アシレートは、好ましくは脂肪族アシレート又は炭素環式芳香族アシレートであり、より好ましくはベンゾエート又はアセテートであり、最も好ましくはアセテートである。

本発明の方法の出発点である供給流を生じる塩素化反応は、欧州特許第００４３６４９号明細書に開示されるもののような多数の方法により実行することができる。採用される塩素化試薬に応じて多数の種類の反応媒体を使用することができ、塩素化条件下で安定であり、且つ出発物質、試薬、及び生成物を少なくとも或る程度溶解する任意の反応媒体、例えばキシレン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素、トリクロロエタン等の塩素化炭化水素、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の第三級アミドを使用することができる。

好ましくは、塩素化は特許文献１に記載のように実行される。この場合、第三級アミドが塩素化反応に使用される反応媒体であり、第三級アミドは、塩素化条件下で安定であり、且つ出発物質、試薬、及び生成物を少なくとも或る程度溶解する任意の第三級アミドであり得る。第三級アミドは典型的にはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。

塩素化供給流中に存在する塩の性質は、過剰の塩素化剤を失活させる薬剤の選択に依存する。好適な失活剤の例としては、アルカリ土類金属水酸化物又はアルカリ金属水酸化物及び水酸化アンモニウムが挙げられる。好ましい失活剤は水酸化ナトリウム及び水酸化アンモニウムであり、水酸化ナトリウムが特に好ましい。対応する塩化物塩が失活反応中に形成される。

塩素化反応からの供給流を塩基で処理して、スクラロース−６−アシレートの脱アシル化を引き起こし、スクラロースを含む生成物流を得る。反応媒体の分解を最小限に抑えるためには、脱アシル化は慎重に調整した条件下で実行するのが好ましい。したがって、本発明によると、脱アシル化は好ましくは１０〜１３．５、より好ましくは１０〜１２、最も好ましくは１０．５〜１１．２のｐＨで、６０℃〜０℃、より好ましくは４０℃〜０℃、最も好ましくは３５℃〜２５℃の温度で実行されるが、ｐＨが高いほどより低い温度で使用され、逆もまた同様である。

脱アシル化反応での使用に好適な塩基としては、水酸化アンモニウム及び金属水酸化物、特にアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物が挙げられる。特に好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。当業者に既知の他の好適な塩基も同様に使用することができる。

脱アシル化反応は、ＨＰＬＣにより都合良くモニタリングすることができる。最適収率のためには、脱アシル化反応の進行をモニタリングし、反応が完了した際に反応混合物を中和することが重要である。反応混合物のｐＨは６〜８．５、好ましくはおよそ７．５に調整するものとする。反応混合物は希塩酸を用いて、又はクエン酸若しくは酢酸を用いて都合良く中和することができる。代替的には、反応混合物を二酸化炭素ガスで中和することができる。

脱アシル化の後、生じたスクラロースを含む生成物流から水及び必要に応じて反応媒体を部分的に除去する。これにより、生成物流において塩がその限界溶解度に達して沈降するが、一方で所望のスクラロースは残りの水及び反応媒体の溶液中に残存する。

水及び必要に応じて反応媒体の部分的な除去は、当業者に既知の任意の好適な方法により実行することができ、蒸発により実行するのが好ましい。好適な装置としてはフラッシュ容器（flash vessel）が挙げられる。小規模には、ロータリーエバポレータが好適な選択肢である。典型的には、脱アシル化の終了時に混合物中に存在する水の少なくとも９５％が、この工程中に除去される。より典型的には、少なくとも９８％が除去される。

沈降した塩を、当業者に既知の任意の好適な技法を用いて生成物流から除去することができる。好ましくは、沈降した塩の除去は濾過により実行される。好適な濾過技法としては回転真空濾過装置、加圧フィルタ装置、又は重力フィルタ装置が挙げられる。非濾過技法を同様に使用してもよく、好適な非濾過技法としては遠心分離機、サイクロン分離機、又はデカンテーションが挙げられる。典型的には、脱アシル化の終了時に混合物中に存在する塩の少なくとも５０％が、この工程中に除去される。より典型的には、少なくとも７５％が除去される。好ましい一実施形態では、少なくとも８５％が除去される。

沈降した塩を生成物流から除去した後、それらの塩を好適な洗浄溶媒で洗浄して、沈降物と共に除去されている可能性のあるスクラロースを回収し、それによりスクラロースの収率を最大限にするのが好ましい。次いで、洗浄液をスクラロース生成物流に戻すか、又は代替的には、より前の供給流に戻すのが好ましい。好適な洗浄溶媒は、スクラロースが可溶であるが、沈降した塩は可溶でない溶媒であり得る。例えば、洗浄溶媒は反応媒体と同じものであってもよい。

代替的には、使用量を慎重に調整する限りでは、水を洗浄溶媒として、有意量の塩を再溶解させることなく使用することができる。このことは、塩が反応媒体を実質的に含まない純粋な（clean）形態で得られるという利点を有する。塩をその後、いかなるさらなる処理も必要とせずに、別の用途に直接使用することができる。ブライン溶液、より具体的には飽和ブライン溶液も同様に洗浄溶媒として使用することができる。これにより、再溶解される塩の量がさらに減少し、この場合にも反応媒体を実質的に含まず、別の用途に直接使用することのできる塩が回収される。

沈降した塩を除去した後、生じた生成物流からスクラロースを単離する。好ましくは、沈降した塩の除去後にスクラロース生成物流中に残存する反応媒体を、生成物流から少なくとも部分的に除去した後、生じた生成物流からのスクラロースの単離を行う。

反応媒体の除去は、蒸留、減圧蒸留、水蒸気蒸留、水蒸気ストリッピング等の当該技術分野で既知の手段により、又は攪拌薄膜乾燥機若しくは噴霧乾燥機の使用により実行することができる。反応媒体が第三級アミドである場合、反応媒体の除去を水蒸気ストリッピングにより実行するのが好ましい。かかる水蒸気ストリッピングは、特許文献２に記載のように実行することができる。典型的には、脱アシル化の終了時に混合物中に存在する反応媒体の少なくとも９０％が、この工程中に除去される。より典型的には、少なくとも９９％が除去される。

本発明に関連して実行される場合、反応媒体を除去する水蒸気ストリッピングに必要とされるエネルギーは従来技術のプロセスより実質的に少ないが、これは生成物流中に存在する水がはるかに少ないためである。水蒸気ストリッピングに対するエネルギーコストはそれにより７５％〜８０％も減少する。したがって、プロセスの環境影響は大幅に減少する。

既に述べた利点に加えて、スクラロース生成物流からの塩の除去により、下流の生成物流において塩に影響され易い処理工程を採用するという可能性も開ける。従来技術のスクラロース生成物流においては、高濃度の塩の存在によりかかる処理工程の使用が可能ではなかった。

本発明者らは、本発明により生じる低塩生成物流を利用する特に有益な機会に気付いた。特に、本発明者らは、低塩生成物流をジメチルアミン（ＤＭＡ）を除去する改良されたプロセスに付すことができることに気付いた。

ＤＭＡはＤＭＦの加水分解生成物である。ＤＭＦを、スクロース−６−アシレートの塩素化、及びその後のスクラロース−６−アシレートの脱アシル化において反応媒体として使用する場合、反応条件及び特に脱アシル化工程における高ｐＨは、幾らかのＤＭＦの加水分解、結果としてＤＭＡの形成をもたらす。典型的には、スクラロース１モル当たりおよそ４モル〜２０モルのＤＭＦがＤＭＡへと変換される。

ＤＭＡを生じるＤＭＦの加水分解は、多くの理由から望まれていない。第１の理由は、ＤＭＡへと変換されたＤＭＦを、スクラロース製造プロセスにおいて再利用するために直接再生することができないことである。この有益なＤＭＦの損失により、プロセスにかなりの経済的負担がかかる。さらなる理由は、生成物流及び廃棄物流中のＤＭＡの存在により下流の処理工程が困難となることである。

スクラロース生成物流からＤＭＡを除去する可能な一戦略は、ＤＭＡをその対イオンを含有する塩から遊離させるためにｐＨを上昇させ、その後比較的揮発性のある遊離ＤＭＡを熱及び減圧を適用することによって除去することである。しかしながら、これらの条件は、生成物流においてスクラロース及び他の有益な炭水化物の分解をもたらす場合があり、適用コストも高い。したがって、スクラロース及び他の有益な炭水化物の収率を維持するために、より穏やかな条件下でＤＭＡを除去することができれば有利である。

本発明により提供されるような低塩生成物流から、陽イオン交換樹脂を利用してＤＭＡを効果的に除去することができることが現在明らかとなっている。この技法は、従来技術によるスクラロース生成物流では、かかる流中の高濃度の塩が陽イオン交換樹脂の効果をなくすため使用することができない。これは、生成物流中に存在する塩に由来する陽イオン（ＮａＣｌに由来するＮａ^＋イオン等）が陽イオン交換樹脂の結合部位を占有し、このためＤＭＡ（その陽イオンの形態ではＤＭＡＨ^＋、１０．７３のｐＫ_ａを有する）が結合するのに利用可能な結合部位はわずかしか又は全く存在しないためである。しかしながら、低塩生成物流の場合、この問題は大幅に軽減され、このため陽イオン交換樹脂へのＤＭＡＨ^＋の効果的な結合が可能である。

したがって、本発明のさらなる態様によると、沈降した塩の除去の後、生成物流をイオン交換樹脂と接触させることをさらに含む、本発明の第１の態様によるプロセスが提供される。好ましくは、イオン交換樹脂と生成物流との接触は、イオン交換樹脂で充填したカラム又はイオン交換樹脂を含む床に生成物流を通すことにより行われる。

本発明での使用に好適な陽イオン交換樹脂は、ＤＭＡＨ^＋を結合する一方で、スクラロース及び他の有益な炭水化物を実質的に変化させずに通すことのできる陽イオン交換樹脂である。スルホン酸基又は他の酸性基を含有するもののような強酸性陽イオン交換樹脂が特に好適であると証明されており、好ましい。好適な陽イオン交換樹脂の特に好ましい例は、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１２０Ｅ（Puroliteから入手可能）及びＤｏｗｅｘ（登録商標）ＨＣＲＳ（Dowから入手可能）である。本発明での使用に好適な他の陽イオン交換樹脂としては、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１００Ｅ（Puroliteから入手可能）、Ｆｉｎｅｘ（登録商標）ＣＳ ０８ Ｇ（Finexから入手可能）、Ｆｉｎｅｘ（登録商標）ＣＳ １２ Ｇ（Finexから入手可能）、Ｆｉｎｅｘ（登録商標）１８ Ｇ（Finexから入手可能）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１００シリーズ（Puroliteから入手可能）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１５０シリーズ（Puroliteから入手可能）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）ＰＣＲシリーズ（Puroliteから入手可能）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０シリーズ（Rohm & Haasから入手可能）、及びＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＳＫ、ＰＫ及びＵＢＫシリーズ（全て三菱化学株式会社から入手可能）が挙げられる。本発明での使用が考えられ得るさらなる陽イオン交換樹脂としては、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）８８（Dowから入手可能）及びＰｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）１０４Ｅ（Puroliteから入手可能）が挙げられる。

好ましい実施形態によると、本発明のスクラロース生成物流からのＤＭＡの除去は、沈降した塩の除去の後、且つ好ましくは水蒸気ストリッピングにより行われる、脱塩した生成物流からの残りの反応媒体（ＤＭＦ）の少なくとも部分的な除去の後に行われる。生成物流はしたがって本質的に水性である。必要に応じて、さらなる水を添加して生成物流を希釈し、粘度を必要に応じて調整することができる。

陽イオン交換樹脂を保護するためには、生成物流を、陽イオン交換樹脂と接触させる前に濾過工程に付すのが好ましい。当業者に既知の任意の好適な濾過手順を、この目的で使用することができる。

本発明で使用される陽イオン交換樹脂は、当該技術分野で既知の技法に従って準備することができる。使用される陽イオン交換樹脂を準備する好ましい方法は、塩化ナトリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液のいずれかで樹脂を処理することである。これらの溶液は「再生剤」として知られている。塩化ナトリウム溶液の場合、好ましい溶液濃度は５％〜２０％であり、最も好ましくは約１０％である。水酸化ナトリウム溶液の場合、好ましい溶液濃度は２％〜２０％であり、最も好ましくはおよそ５％である。再生剤での処理の後、樹脂を脱イオン水ですすぐ。塩化ナトリウム溶液を再生剤として使用する場合、すすぎ水の塩化ナトリウム含有量が約４００ｐｐｍ以下に達するまですすぎを続けるのが好ましい。水酸化ナトリウム溶液を再生剤として使用する場合、すすぎ水のｐＨが約ｐＨ１０以下に達するまですすぎを続けるのが好ましい。

例えば上記に提示されるように陽イオン交換樹脂を準備した後、樹脂を充填して樹脂床を形成するか、又は樹脂を充填して樹脂カラムを形成することができる。特定の体積の供給流に対して使用される樹脂の量は、使用される特定の樹脂及び供給流に対して試算及び最適化実験を行うことにより選択することができる。

イオン交換樹脂の総イオン交換容量とは、特定の樹脂が結合することのできるイオンの理論最大量であり、一般に製造業者により公表されている。一般に、このパラメータは「樹脂１リットル当たりの当量」という単位で表される。特定の樹脂が１リットル当たり１当量の総イオン交換容量を有する場合、一価のイオンを樹脂１リットル当たり最大で１モル結合することが理論上は可能である。

特定のイオン交換樹脂の総イオン交換容量は一般に知られているが、特定の系における樹脂の運転容量（operating capacity）は多くの場合、総イオン交換容量より小さいことに留意されたい。運転容量は、任意の特定の系に対する日常実験により算出することができる。

使用される樹脂の運転容量に加えて、有効に算出することのできるさらなるパラメータは、供給流１リットル当たりの除去されるイオンの当量数（本発明の場合、これは供給流１リットル当たりのＤＭＡＨ^＋のモル数である）及び処理される供給流の体積である。

上記パラメータを用いて、供給量（単位：リットル）を算出することが可能であり、これは所与の樹脂の体積で以下のように処理することができる：

上記情報と日常実験とにより、当業者は特定の樹脂及び供給流濃度に関して系を最適化することができる。

樹脂床／カラムを準備した後、生成物流を樹脂に通して、ＤＭＡを少なくとも部分的に除去することができる。スクラロース生成物流を陽イオン交換樹脂と接触させる前に該流から除去することのできる塩の量が多くなるほど、ＤＭＡＨ^＋と樹脂との結合はより効果的となり、したがってより多くのＤＭＡが除去されることとなる。したがって、本発明のこの態様においては、プロセスのコスト及び全体効率を考慮して、生成物流を陽イオン交換樹脂と接触させる前に該流から実行可能な限り多くの塩を除去するのが好ましい。したがって、塩の少なくとも５０％、より好ましくは塩の少なくとも７５％、最も好ましくは塩の少なくとも８５％を、生成物流を陽イオン交換樹脂と接触させる前に除去するのが好ましい。

先に論じたように、沈降した塩と共に除去されている可能性のあるスクラロース又は他の有益な炭水化物を回収するために、沈降した塩を生成物流から取り出した後に洗浄するのが望ましい。次いで、収率を維持するために洗浄液を生成物流に戻し入れることができる。生成物流をイオン交換樹脂と接触させることが意図される場合、沈降した塩の洗浄による洗浄液を、イオン交換樹脂と接触させる生成物流の下流の生成物流と合わせるのが好ましいことが多い。この理由は、この洗浄液は有益な炭水化物を含有する一方で、同様に幾らかの再溶解した塩を含み得るためである。

本発明に使用される陽イオン交換樹脂の最適性能を達成するための条件は、使用する樹脂に応じて変化し得るが、日常実験により決定することができる。参考としては、陽イオン交換樹脂の最適性能は、生成物流のｐＨが約７〜約９の範囲、好ましくはおよそ７であり、且つ生成物流の温度が約１０℃〜約５０℃の範囲、好ましくは室温前後である場合に期待され得る。

本発明のこの態様により生成物流から除去することのできるＤＭＡの量は、先述の因子、例えば残留塩の濃度、生成物流の温度及びｐＨ等に応じて変化する。しかしながら、一般に、生成物流を陽イオン交換樹脂に接触させる前に存在するＤＭＡの少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％を除去するのが好ましい。

使用後、すなわち樹脂のさらなるＤＭＡＨ^＋を結合する容量がもはや十分ではなくなった後、樹脂床／カラムを脱イオン水でフラッシングし、スクラロース及び他の有益な炭水化物を除去するのが好ましく、その後収率を維持するためにフラッシング液を残りの生成物流と合わせることができる。

陽イオン交換樹脂からの結合したＤＭＡＨ^＋の除去は、上記で詳述した樹脂の初期準備と同様に、すなわち再生剤で処理した後、脱イオン水ですすぐことにより実行するのが好ましい。そのようにした後、樹脂は再利用ができる状態となる。

特に好ましい実施形態においては、回収したＤＭＡをＤＭＦへと戻すのに効果的な条件に付す。この変換を達成するのに適当な条件の一例は、一酸化炭素及び触媒量のナトリウムメトキシドの使用である。この変換は当該技術分野で知られているため、本明細書中でさらに詳細を述べる必要はない。再生したＤＭＦはその後、スクラロースの製造において反応媒体として再利用することができる。従来技術のプロセスが欠いていたこのＤＭＦの回収は、かなりの経済的利点及び環境的利点をもたらす。

本発明の方法における最終的なスクラロースの単離は、ＤＭＡが生成物流から除去されているか否かに関わらず、通常は特許文献２に記載のように実行される。

ここで本発明を以下の実施例によって例を挙げて説明するが、これらの実施例は本発明を説明することを意図しており、決してその範囲を限定するものではないことを理解されたい。

参考のための本発明の好ましい実施形態を示す簡略化したプロセス図である。

実施例１：
概要：
供給流は、ホスゲン／ジメチルホルムアミドによるスクロース−６−アセテートの塩素化に由来し、水酸化ナトリウム溶液で失活させたものであった。このような供給流は、例えば特許文献１に開示されている方法により生じさせることができる。

塩素化反応からの供給流の典型的な組成は以下のようである：

脱アセチル化：
脱アセチル化生成物の試料を下記に記載のように合成した。

５２７ｇの上記塩素化供給流を、合計して５９ｇの２７％ＮａＯＨ溶液を滴下することにより、４時間にわたって４０℃で常にｐＨ１０．５になるよう調整した。脱アセチル化反応の進行をＨＰＬＣを用いてモニタリングした。脱アセチル化反応が完了した時点で、２４．５ｇの２０％ＨＣｌ溶液を１５分にわたって添加することにより、反応混合物のｐＨをｐＨ７に低下させた。

脱アセチル化材料の分析により、該材料が以下の組成を有することが示された：

塩の除去：
約１０２ｇの脱アセチル化材料をロータリーエバポレータの丸底フラスコに入れ、真空下、７５℃で回転蒸発させることにより水及びＤＭＦを系から除去した。この単純な一段階濃縮／蒸発実験室プロセスにおいては、水及びＤＭＦの沸点の違い（１００℃及び１５５℃）に比例して、ＤＭＦより多くの水が除去される。濃縮後の混合物の組成を下記に示す：

混合溶媒の蒸発時に、沈降物が形成された。この沈降物は、ブフナー漏斗において真空濾過することにより母液から容易に分離することができた。濾過ケーキ（主に塩（ＮａＣｌ））及び濾液の分析結果を下記に示す：

濾過ケーキは暗褐色であり、残留スクラロース及びＤＭＦ、並びに他の不純物「その他」（着色物（colour bodies）等）を含有する。スクラロース成分及びＤＭＦ成分の両方を回収するのが望ましいため、塩ケーキを室温でほぼ等量の水（１２．７ｇ）で洗浄した。洗浄塩及び塩洗浄液の分析結果を下記に示す。

この分析結果は、塩の洗浄により、洗浄水相へとＤＭＦ及びスクラロースが良好に除去されることを示している。同様に、予想されるように、ＮａＣｌの一部が洗浄水に溶解することも示される。洗浄水に溶解する塩の量は、（ケーキの質量に対する）使用される水の質量及び水の温度に応じる。

可能な限り多くのスクラロース（及びＤＭＦ）を回収するために、洗浄水及び濾液を合わせた。次いで、この混合物を実験室において、（ロータリーエバポレータでの水の連続添加及び蒸発による）ストリッピングに付して、下記に示すような最終ストリッピング生成物を得た：

この手順により、ＤＭＦ及びスクラロースの高い回収率（スクラロース回収率９９．５％）を維持した上で、プロセス流から塩の大部分を除去する手段がもたらされる。
実施例２：
陽イオン交換樹脂を用いた低塩スクラロース生成物流からのＤＭＡの除去を実証するために、以下の手順を実行した：
樹脂床の準備：
強い陽イオン交換樹脂、例えばＤｏｗｅｘ（登録商標）ＨＣＲＳ又はＰｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１２０Ｅを、１０％ＮａＣｌ又は５％ＮａＯＨのいずれかで洗浄することにより樹脂床を準備した。次いで、洗浄した樹脂に脱イオン水を充填して樹脂床を形成し、その後脱イオン水でフラッシングして、樹脂床から再生剤（regenerate）を洗い流した。
好適な試験流の準備：
特許文献２に記載の手順に従って試験流を準備して、脱アセチル化水蒸気ストリッピング塔底液（bottoms）を得た。
塩の除去：
水を蒸発させて塩を沈降させ、続いて濾過して、沈降した塩を除去することにより試験流から塩を除去した。必要に応じて、濾液を水で希釈して粘度を調整した。濾液をその後下記実施例において使用した：
実施例２ａ（比較用）：
５．４ｗｔ％のスクラロース、８ｗｔ％の塩化物、３５０００ｐｐｍのナトリウムイオン、及び２３０００ｐｐｍのＤＭＡを含有する濾液を、準備した樹脂床（Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＨＣＲＳ）に、適用されるＤＭＡの総量が３５．８ｇとなるように負荷した。次いで、樹脂床を脱イオン水ですすぎ、流出液をそのＤＭＡ含有量について分析した。４ｇのＤＭＡが樹脂に結合したことが明らかとなった。それにより樹脂の運転容量は、樹脂１リットル当たり０．３２当量であると算出された。
実施例２ｂ：
１５ｗｔ％のＤＭＡ及び２．３ｗｔ％のナトリウムを含有する濾液流を、水で希釈してその粘度を調整した。この濾液流を、上記のように準備したＤｏｗｅｘ（登録商標）ＨＣＲＳ樹脂床に、充填した樹脂１リットル当たり３当量のＤＭＡ量で負荷した。次いで、樹脂床を脱イオン水ですすぎ、流出液をそのＤＭＡ含有量について分析した。負荷したＤＭＡの７８％が樹脂に結合したことが明らかとなった。
実施例２ｃ：
充填した樹脂１リットル当たり２当量のＤＭＡを樹脂床に負荷した以外は実施例２ｂを繰り返した。負荷したＤＭＡの９２％が樹脂に保持されていることが明らかとなった。
実施例２ｄ：
充填した樹脂１リットル当たり１当量のＤＭＡを樹脂床に負荷した以外は実施例２ｂを繰り返した。負荷したＤＭＡの１００％が樹脂に保持されていることが明らかとなった。
実施例３：
陽イオン交換樹脂を用いた低塩スクラロース生成物流からのＤＭＡの除去をさらに実演するために、以下の手順を実行した：
好適な試験流の準備：
スクラロース−６−アセテートを、特許文献２に記載の手順に従って塩素化に付し、塩素化塊（mass）を得た。

１６４６ｇの塩素化塊（３６．５％のＤＭＦ、２．４％のスクラロース−６−アセテート、２９０００ｐｐｍのＤＭＡ、７．４％の塩化物）を、ｐＨ１２．４、１１．４℃で１０％ＮａＯＨを添加することにより６時間脱アセチル化した。濃ＨＣｌを使用して、ｐＨを８．３に低下させた。２．２％のスクラロース、６．９％の塩化物（１４２ｇ）、及び１５６００ｐｐｍのＤＭＡ（合計して３２ｇのＤＭＡ）を含有する２０９０ｇの生成物が回収された。この材料２０６７ｇを６８６ｇまで濃縮し、これを濾過して、２２９ｇのウェット塩ケーキ及び４６１ｇの濃縮濾液を得た。濃縮濾液は６０７００ｐｐｍのＤＭＡ（２８ｇ）及び５６％のＤＭＦ（２５８ｇ）を含有していた。
塩の除去：
上記で得られた濃縮濾液を、水で１：４に希釈してその粘度を調整した後、三菱化学株式会社のＵＢＫ ５１０Ｌ樹脂（５％ＮａＯＨで洗浄し、脱イオン水ですすぐことにより準備した）１．３Ｌを充填したカラムに通した。カラムを脱イオン水で洗浄して炭水化物を排除し、２２２７．３ｇの流出液を回収した。この流出液は１１．５％のＤＭＦ（２５７ｇ）、０．２％の塩化物（４．５ｇ）、及び３２１ｐｐｍのＤＭＡ（０．７２ｇ）を含有していた。この場合のＤＭＡの除去率は９７．４％であった。

Claims (42)

1. 反応媒体におけるスクロース−６−アシレートの塩素化により生じる供給流からスクラロースを製造する方法であって、前記供給流がスクラロース−６−アシレート、前記反応媒体、水、及び塩を含み、該塩がアルカリ金属塩化物又はアルカリ土類金属塩化物及び塩化アンモニウムから成る群から選択される１つ又は複数の塩を含み、該方法が、
   （ｉ）塩基で処理することにより前記スクラロース−６−アシレートを脱アシル化し、スクラロースを含む生成物流を得ること、
   （ｉｉ）水及び必要に応じて反応媒体を前記（ｉ）の生成物流から部分的に除去することにより、該生成物流から前記塩を沈降させること、
   （ｉｉｉ）沈降した塩を前記（ｉｉ）の生成物流から除去すること、及び
   （ｉｖ）スクラロースを前記（ｉｉｉ）の生成物流から単離すること
   を含む、方法。
2. 前記（ｉｉｉ）の生成物流から残りの反応媒体を少なくとも部分的に除去し、生じる生成物流からのスクラロースの単離を行う、請求項１に記載の方法。
3. 前記（ｉｉｉ）の生成物流からの反応媒体の除去を、水蒸気ストリッピングにより、又は攪拌薄膜乾燥機若しくは噴霧乾燥機の使用により実行する、請求項２に記載の方法。
4. 前記（ｉ）の生成物流からの水及び必要に応じて反応媒体の除去を、蒸発により実行する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記（ｉ）の生成物流からの水及び必要に応じて反応媒体の除去を、フラッシュ容器において実行する、請求項４に記載の方法。
6. 前記沈降した塩を濾過により除去する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記濾過を回転真空濾過装置、加圧フィルタ装置、又は重力フィルタ装置を用いて実行する、請求項６に記載の方法。
8. 前記沈降した塩を非濾過技法により除去する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記沈降した塩を遠心分離機、サイクロン分離機、又はデカンテーションにより除去する、請求項８に記載の方法。
10. 前記沈降した塩を洗浄溶媒で洗浄し、生じる洗浄液を前記（ｉｉｉ）の生成物流と合わせる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記洗浄溶媒が前記反応媒体と同じものである、請求項１０に記載の方法。
12. 前記洗浄溶媒が水である、請求項１０に記載の方法。
13. 前記洗浄溶媒がブライン溶液である、請求項１０に記載の方法。
14. 前記ブライン溶液が飽和している、請求項１３に記載の方法。
15. 前記スクラロース−６−アシレートが、スクラロース−６−ベンゾエート又はスクラロース−６−アセテートである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記スクラロース−６−アシレートがスクラロース−６−アセテートである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記塩が塩化ナトリウムを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記脱アシル化において使用される前記塩基が、水酸化アンモニウム又は金属水酸化物である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記塩基がアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２０に記載の方法。
22. 前記脱アシル化を、８〜１４のｐＨ及び０℃〜６０℃の温度で実行する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 前記脱アシル化を、１０〜１２のｐＨ及び０℃〜４０℃の温度で実行する、請求項２２に記載の方法。
24. 前記反応媒体が第三級アミドである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記第三級アミドがジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記沈降した塩の除去の後、前記生成物流をイオン交換樹脂と接触させることをさらに含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記イオン交換樹脂が陽イオン交換樹脂である、請求項２６に記載の方法。
28. 前記陽イオン交換樹脂として強い陽イオン交換樹脂を使用する、請求項２７に記載の方法。
29. 前記強い陽イオン交換樹脂がスルホネート基又は他の酸性基を含有する、請求項２８に記載の方法。
30. 前記生成物流と前記イオン交換樹脂との接触を、該生成物流から残りの反応媒体を少なくとも部分的に除去した後に行う、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
31. 前記イオン交換樹脂との接触の際に、前記生成物流が水性である、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法。
32. 前記生成物流を、前記イオン交換樹脂と接触させる前に濾過する、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
33. 前記イオン交換樹脂を、前記生成物流と接触させた後にフラッシング溶媒でフラッシングし、それにより得られるフラッシング液を下流の生成物流と合わせる、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の方法。
34. 前記フラッシング溶媒が脱イオン水である、請求項３３に記載の方法。
35. 前記イオン交換樹脂を、前記生成物流と接触させた後に再生剤で処理する、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の方法。
36. 前記再生剤が、塩化ナトリウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液から成る群から選択される、請求項３５に記載の方法。
37. 前記再生剤を続いて回収する、請求項３５又は３６に記載の方法。
38. 前記回収した再生剤がジメチルアミン（ＤＭＡ）を含む、請求項３７に記載の方法。
39. 前記ＤＭＡを、ＤＭＡをＤＭＦへと変換させる反応条件に付す、請求項３８に記載の方法。
40. 得られたＤＭＦを再利用する、請求項３９に記載の方法。
41. 前記イオン交換樹脂を、前記再生剤で処理した後に再利用する、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の方法。
42. 前記沈降した塩を洗浄溶媒で洗浄し、生じる洗浄液を、イオン交換樹脂と接触させたその下流の生成物流と合わせる、請求項２６〜４１のいずれか１項に記載の方法。

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