CN101918421B - 用于制备三氯半乳蔗糖的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于从由蔗糖-6-酰化物在反应媒介物中的氯化产生的原料流制备三氯半乳蔗糖的方法，所述原料流包含三氯半乳蔗糖-6-酰化物、反应媒介物、水和盐，所述盐包含选自由碱金属或碱土金属氯化物和氯化铵组成的组中的一种或多种，其中所述方法包括：(i)通过用碱处理使三氯半乳蔗糖-6-酰化物脱酰，以提供包含三氯半乳蔗糖的产物流；(ii)从(i)的产物流中部分地移除水并且任选部分地移除反应媒介物，以使所述盐从所述产物流沉淀；(iii)从(ii)的产物流中移除沉淀的盐；和(iV)从(iii)的产物流分离三氯半乳蔗糖。

Description

用于制备三氯半乳蔗糖的方法
本发明涉及一种改进的用于制备三氯半乳蔗糖的方法。具体而言，本发明涉及一种用于从由蔗糖-6-酰化物在反应媒介物中的氯化产生的原料流制备三氯半乳蔗糖的方法，所述原料流包含三氯半乳蔗糖-6-酰化物、反应媒介物、水和盐，所述盐包含选自由碱金属或碱土金属氯化物和氯化铵组成的组中的一种或多种。
Figure BPA00001176853700011
三氯半乳蔗糖
EP 0409549公开了一种方法，该方法用于在叔酰胺反应媒介物中氯化蔗糖-6-酰化物，以制备三氯半乳蔗糖-6-酰化物如三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯。在这种方法中使用大大过量的酰氯如光气作为氯化剂。在氯化反应后，使用适合的碱猝灭过量的氯化试剂，从而形成碱的氯化物盐。因此，所得的产物流包含三氯半乳蔗糖-6-酰化物、叔酰胺反应媒介物、水和盐。
在EP 0708110中公开了一种用于从没有分离三氯半乳蔗糖-6-酰化物中间体的产物流得到三氯半乳蔗糖的已知方法，该产物流包含三氯半乳蔗糖-6-酰化物、叔酰胺反应媒介物、水和盐。所述方法包括在移除叔酰胺反应媒介物之前或之后将三氯半乳蔗糖-6-酰化物脱酰，然后分离三氯半乳蔗糖。叔酰胺的移除(通常为DMF)通过汽提进行。
根据EP 0708110，优选在移除反应媒介物之后进行脱酰，因为否则在脱酰步骤的过程中，发生反应媒介物的碱催化分解，该反应媒介物在这种情况下为叔酰胺。这妨碍随后三氯半乳蔗糖的分离，并且还意味着叔酰胺不能被有效地回收和再循环。因此，从三氯半乳蔗糖-6-酰化物水溶液移除叔酰胺反应媒介物，之后进行三氯半乳蔗糖-6-酰化物的脱酰。
根据EP 0708110的优选方法要求在移除叔酰胺的过程中，大量的水存在于工艺流中。这对于确保以下情况是必需的：在溶液中保持高浓度的盐，从而最小化工艺流必须容纳的固体量。大量的水还确保在移除叔酰胺反应媒介物时，可溶解于叔酰胺反应媒介物中但是在水中溶解性更差的三氯半乳蔗糖-6-酰化物被保持在溶液中。
在移除叔酰胺反应媒介物的过程中存在于EP 0708110的工艺流中的大量水具有以下影响：通过例如汽提移除叔酰胺反应媒介物的能量消耗是非常大的。有利的是，可以减少在这种操作中存在的水量，以增加该工艺的能量效率。
已知的用于移除反应媒介物的汽提工艺的缺点论述于WO2005/090376和WO 2005/090374中。这里提出了从氯化进料移除全部液体以提供固体残余物，然后由固体残余物得到三氯半乳蔗糖。根据该现有技术，液体的移除优选使用搅拌型薄膜干燥器进行。
与EP 0708110的方法相关的另一个缺点在于盐保持在工艺流中并且仅仅在最终分离三氯半乳蔗糖的过程中被移除。在工艺流中存在的高浓度盐限制了对工艺流使用盐敏感纯化技术的机会。此外，盐仅仅在三氯半乳蔗糖的最终分离中的移除导致含有高浓度盐以及其它杂质的废流。在废流中的高含量盐使得废流的处理变得困难。有利的是，在工艺流以及另外的在三氯半乳蔗糖的最终分离中得到的废流两者中的盐的浓度可以最小化。
考虑到上述现有技术，本发明人已经设计了一种用于制备三氯半乳蔗糖的改进方法。
在第一方面中，本发明提供一种用于从由蔗糖-6-酰化物在反应媒介物中的氯化产生的原料流制备三氯半乳蔗糖的方法，所述原料流包含三氯半乳蔗糖-6-酰化物、所述反应媒介物、水和盐，所述盐包含选自由碱金属或碱土金属氯化物和氯化铵组成的组中的一种或多种，其中所述方法包括：
(i)通过用碱处理使三氯半乳蔗糖-6-酰化物脱酰，以提供包含三氯半乳蔗糖的产物流；
(ii)从(i)的产物流中部分地移除水并且任选部分地移除反应媒介物，以使所述盐从所述产物流沉淀；
(iii)从(ii)的产物流移除沉淀盐；和
(iv)从(iii)的产物流分离三氯半乳蔗糖。
在从属权利要求中阐述根据本发明的方法的各个有利实施方案和进一步的改进。
因此，根据本发明，将来自蔗糖-6-酰化物的氯化的原料流进行脱酰，以提供包含三氯半乳蔗糖的产物流，然后从该产物流移除水并且任选移除反应媒介物，以使盐沉淀。然后从产物流移除沉淀的盐，并且从所得产物流分离三氯半乳蔗糖。
在分离三氯半乳蔗糖之前从本发明的工艺流移除盐提供了许多优点。一个优点在于在三氯半乳蔗糖的分离中产生的废流的盐浓度远低于现有技术方法的废流的盐浓度，这使得废流更容易被处理。
根据本发明的方法的另一个优点在于移除盐后的工艺流中存在的水量显著降低，这使得在下游得到了显著的能量节省。这种节省是在随后通过汽提移除反应媒介物的情况下特别显著的，并且可以减少多达75至80％的汽提能量成本。
在本发明的方法中可行的水含量降低在现有技术方法中是不可行，因为必须存在充足的水以确保在溶液中留下高浓度的盐，并且确保在移除反应媒介物时三氯半乳蔗糖-6-酰化物保留在溶液中。但是，根据本发明，从工艺流移除盐，之后不再存在将它们保持在溶液中的问题。此外，本发明提供的是：在反应媒介物的存在下对氯化原料流进行脱酰，以提供含有三氯半乳蔗糖而非三氯半乳蔗糖-6-酰化物的工艺流。由于具有另外的代替酯基的游离羟基，因此与三氯半乳蔗糖-6-酰化物相比，三氯半乳蔗糖更容易溶解于水中。这种更高的溶解性意味着在脱酰的下游需要存在更少的用于将所需的物种保持在溶液中的水。
根据EP 0708110，令人惊奇的是，在反应媒介物的存在下，可以以有效的方式对氯化原料流进行脱酰。根据EP 0708110，优选在进行脱酰之前移除反应媒介物。为了避免反应媒介物在脱酰条件下的分解，这种顺序是优选的，这种分解降低可用于被回收和随后再循环的反应媒介物的收率。其还将分解产物以杂质的形式引入到产物流中。
与EP 0708110的教导相反的是，已经发现，如果仔细地控制反应条件，则脱酰可以在通常为叔酰胺的反应媒介物的最少分解的情况下实现。因此，可以在移除反应媒介物之前进行脱酰，然后从含有三氯半乳蔗糖的工艺流回收反应媒介物。
除允许降低必须存在于工艺流中的用于将所需的物种保持在溶液中的水量以外，在反应媒介物的存在下进行脱酰的能力具有许多另外的工艺优点，特别是在随后通过汽提移除反应媒介物的情况下。这些优点包括以下事实：通过汽提工艺产生的不适宜固体更少地倾向于捕获相当大量的所需产物。因此，三氯半乳蔗糖的最终收率增加。
在用于参考的图1中显示了说明本发明的一个优选实施方案的简化工艺图。
如本文中所用的，术语“反应媒介物”表示氯化反应在其中进行的稀释剂或溶剂。该术语意在表明媒介物可能没有完全溶解全部的反应组分和产物混合物。
三氯半乳蔗糖-6-酰化物可以是在氯化反应的过程中起到保护6-羟基的作用的任何酰化物。其优选脂族或碳环芳族酰化物，更优选苯甲酸酯或乙酸酯，并且最优选乙酸酯。
制备作为本发明方法起点的原料流的氯化反应可以通过许多方法进行，比如在EP 0043649中所公开的那些。取决于所使用的氯化试剂，可以使用许多种类的反应媒介物，并且可以使用在氯化条件下稳定并且至少有一点溶解原料、试剂和产物的任何反应媒介物，例如芳族烃，如二甲苯或甲苯；氯代烃类如三氯乙烷；或叔酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)。
优选地，氯化如EP 0409549中所描述进行。在该情况下，叔酰胺是在氯化反应中所使用的反应媒介物，并且可以是在氯化条件下稳定并且至少有一点溶解原料、试剂和产物的任何叔酰胺。叔酰胺典型为二甲基甲酰胺(DMF)。
存在于氯化原料流中的盐的性质取决于用于猝灭过量氯化剂的试剂的选择。适合的猝灭剂的实例包括碱土金属或碱金属氢氧化物和氢氧化铵。优选的猝灭剂是氢氧化钠和氢氧化铵，并且特别优选氢氧化钠。在猝灭反应中形成相应的氯化物盐。
使用碱处理来自氯化反应的原料流，以实现三氯半乳蔗糖-6-酰化物的脱酰并且提供包含三氯半乳蔗糖的产物流。为了使反应媒介物的分解最少，脱酰优选在仔细控制的条件下进行。因此，根据本发明，脱酰优选在以下条件下进行：pH为10至13.5，更优选为10至12，并且最优选为10.5至11.2，温度为60至0℃，更优选为40至0℃，并且最优选为35℃至25℃，在更低温度的情况下使用更高的pH，反之亦然。
适用于脱酰反应的碱包括氢氧化铵和金属氢氧化物，特别是碱金属或碱土金属氢氧化物。特别优选的碱是氢氧化钠。还可以使用技术人员已知的其它适合的碱。
可以通过HPLC方便地监测脱酰反应。为了最佳收率，重要的是监测脱酰反应的进程，并且当反应完成时中和反应混合物。应当将反应混合物的pH调节到6至8.5，优选约7.5。合宜地，可以使用稀盐酸、或使用柠檬酸或乙酸中和反应混合物。备选地，可以用气态二氧化碳中和反应混合物。
在脱酰之后，从所得的包含三氯半乳蔗糖的产物流中部分地移除水并且任选部分地移除反应媒介物。这使得盐达到它们在流中的极限溶解度，并且引起沉淀，同时所需的三氯半乳蔗糖保留在剩余的水和反应媒介物的溶液中。
部分地移除水并且任选部分地移除反应媒介物可以通过技术人员已知的任何适合的方法进行，并且优选通过蒸发进行。适合的设备包括闪蒸容器。在小的规模时，旋转蒸发仪是一种适合的选择。典型地，在该步骤过程中移除在脱酰结束时存在于混合物中的水的至少95％。更典型地，移除至少98％。
可以通过技术人员已知的任何适合的技术从产物流中移除沉淀盐。优选地，沉淀盐的移除通过过滤进行。适合的过滤技术包括旋转真空过滤装置、压滤器装置或重力过滤器装置。还可以使用非过滤技术，并且适合的非过滤技术包括如离心，旋风分离，或倾析。典型地，在该步骤中移除了在脱酰结束时存在于混合物中的盐的至少50％。更典型地，移除了至少75％。在一个优选实施方案中，移除了至少85％。
在将它们从产物流中移除之后，优选用适合的洗涤溶剂洗涤沉淀盐，以回收可能随着沉淀物被移除的任何三氯半乳蔗糖，并且从而使得三氯半乳蔗糖的收率最大化。然后优选将洗涤液返回到三氯半乳蔗糖产物流中，或者备选地返回到之前的原料流中。适合的洗涤溶剂可以是三氯半乳蔗糖在其中可溶但是沉淀盐在其中不可溶的溶剂。例如，洗涤溶剂可以与反应媒介物相同。
备选地，如果仔细地控制用量，则可以使用水作为洗涤溶剂，而且没有显著量的盐被再溶解。这具有以下优点：盐以基本上没有反应媒介物的纯净的形式得到。然后可以将盐直接用于另一个应用，而无需任何进一步的处理。盐水溶液，更特别是饱和的盐水溶液，也可以用作洗涤溶剂。这进一步降低了再溶解的盐的量，同时还产生基本上没有反应媒介物并且可以直接用于另一个应用的回收盐。
在移除沉淀盐之后，将三氯半乳蔗糖从所得的产物流分离。优选地，将移除沉淀盐之后残留在三氯半乳蔗糖产物流中的反应媒介物至少部分地从产物流中移除，然后从所得的产物流中进行三氯半乳蔗糖的分离。
反应媒介物的移除可以通过本领域中已知的手段如蒸馏、减压蒸馏、蒸汽蒸馏、汽提或通过使用搅拌型薄膜干燥器或喷雾干燥器进行。当反应媒介物是叔酰胺时，优选通过汽提进行反应媒介物的去除。这种汽提可以如在EP 0708110中所描述进行。典型地，在该步骤中移除在脱酰结束时存在于混合物中的反应媒介物的至少90％。更典型地，移除至少99％。
在本发明的范围内进行时，用于移除反应媒介物的汽提需要比现有技术方法中需要的能量显著更少，因为少得多的水存在于产物流中。因此，汽提的能量成本可以减少多达75-80％。因此显著减少该方法的环境影响。
除已经提到的优点以外，从三氯半乳蔗糖产物流移除盐还打开了对下游产物流使用盐敏感的处理步骤的可能性。在现有技术的三氯半乳蔗糖产物流中的高浓度盐的存在防碍了这些处理步骤能够被使用。
本发明人已经认识到利用根据本发明提供的低盐产物流的优点的特别有利的机会。特别是，它们已经认识到，低盐产物流可以进行用于移除二甲胺(DMA)的改进方法。
DMA是DMF的水解产物。当在蔗糖-6-酰化物的氯化中以及在随后的三氯半乳蔗糖-6-酰化物脱酰中使用DMF作为反应媒介物时，在脱酰步骤中的反应条件，特别是高的pH导致一些DMF水解以及因此导致DMA的形成。典型地，按1mol三氯半乳蔗糖计，约4-20mol的DMF转化为DMA。
用于产生DMA的DMF水解由于许多原因是不适宜的。第一个原因在于转化为DMA的DMF不能直接再循环以重新用于三氯半乳蔗糖制备工艺。有价值的DMF的这种损失对工艺造成了显著的经济负担。另一个原因在于DMA在产物和废流中的存在导致下游处理步骤中的困难。
用于从三氯半乳蔗糖产物流移除DMA的一种可能的策略是提高pH，以使DMA从含其抗衡离子的盐中游离，然后通过施加热和减压来移除相对易挥发的游离DMA。但是，这些条件可能导致在流中的三氯半乳蔗糖和其它有价值的碳水化合物的降解，并且使用还昂贵。因此，有利的是能够在更温和的条件下移除DMA，以保持三氯半乳蔗糖和其它有价值的碳水化合物的收率。
现在发现，通过使用阳离子交换树脂，可以将DMA从如根据本发明提供的低盐产物流中有效地移除。根据现有技术，这种技术不能对三氯半乳蔗糖产物流使用，因为在这些流中的高浓度盐使得阳离子交换树脂无效。这是因为来自存在于流中的阳离子(如来自NaCl的Na+离子)占据了阳离子交换树脂的结合部位，因此很少或没有结合部位可用于结合DMA(为其阳离子DMAH+的形式，其具有10.73的pKa)。但是，在低盐产物流的情况下，这种问题明显减少，因此DMAH+对阳离子交换树脂的有效结合是可能的。
因此，根据本发明的另一个方面，提供一种根据本发明的第一方面的方法，其中该方法还包括：在移除沉淀盐之后，使产物流与离子交换树脂接触。优选地，使产物流与离子交换树脂接触通过使流通过装填有离子交换树脂的柱子或者通过包含离子交换树脂的床进行。
适用于本发明的阳离子交换树脂是可结合DMAH+，同时允许三氯半乳蔗糖和其它有价值的碳水化合物基本上没有变化地通过的那些阳离子交换树脂。强酸阳离子交换树脂，如含有磺酸根基团或其它酸性基团的那些已经表明它们本身是特别适合的，并且是优选的。适合的阳离子交换树脂的特别优选的实例是Purolite(RTM)C 120E(可获自Purolite)和Dowex(RTM)HCRS(可获自Dow)。适用于本发明的其它阳离子交换树脂包括Purolite(RTM)C100E(可获自Purolite)，Finex(RTM)CS 08G(可获自Finex)，Finex(RTM)CS 12 G(可获自Finex)，Finex(RTM)18G(可获自Finex)，Purolite(RTM)C100系列(可获自Purolite)，Purolite(RTM)C150系列(可获自Purolite)，Purolite(RTM)PCR系列(可获自Purolite)，Amberlite(RTM)IR120系列(可获自Rohm&Haas)，和DIAION(RTM)SK，PK以及UBK系列(全部可获自Mitsubishi Chemical)。可以预期用于本发明的再另外的阳离子交换树脂包括Dowex(RTM)88(可获自Dow)和Purolite(RTM)104E(可获自Purolite)。
根据一个优选实施方案，在移除沉淀盐之后并且在剩余的反应媒介物(DMF)已经至少部分地从脱盐的产物流中移除(其优选通过汽提进行)之后，进行本发明的从三氯半乳蔗糖产物流中移除DMA。因此，产物流基本上是水性的。如果必要，则可以加入另外的水以稀释产物流并且根据需要调节粘度。
为了保护阳离子交换树脂，优选在使产物流与阳离子交换树脂接触之前使产物流经过过滤步骤。可以将技术人已知的任何适合的过滤方法用于该目的。
用于本发明的阳离子交换树脂可以根据本领域中已知的技术制备。用于制备所使用的阳离子交换树脂的优选方法是将它们用氯化钠溶液或用氢氧化钠溶液处理。这些溶液被称为″再生剂(regenerants)″。在氯化钠溶液的情况下，优选的溶液浓度为5至20％，最优选为约10％。在氢氧化钠溶液的情况下，优选的溶液浓度为2至20％，最优选为约5％。在用再生剂处理之后，用去离子水漂洗树脂。在使用氯化钠溶液作为再生剂的情况下，优选继续漂洗直至漂洗水的氯化钠含量达到约400ppm以下。在使用氢氧化钠溶液作为再生剂的情况下，优选继续漂洗直至漂洗水的pH达到约pH10以下。
在例如如上所述制备阳离子交换树脂之后，可以将其进行填充以形成树脂床/装填以形成树脂柱。用于特定量的原料流的树脂量可以通过对所使用的特定树脂和原料流进行初步的计算和优化实验来选择。
离子交换树脂的总离子交换容量是可以被特定的树脂结合的离子的理论最大量，并且通常由生产商宣布。通常，该参数以″按每升树脂计的当量数″提供。如果特定的树脂具有1当量/升的总离子交换容量，则其理论上可以结合按1升树脂计最大为1mol的单电荷离子。
尽管特定离子交换树脂的总离子交换容量通常已知的，但是应当注意，在特定体系内的树脂的操作容量通常低于总离子交换容量。对任何具体的体系，操作容量可以由常规实验进行计算。
除使用的树脂的操作容量以外，可以仔细计算的其它参数是按1升原料流计的要被移除的离子的当量数(在本发明情况下，这是按1升原料流计的DMAH+的摩尔数)以及要被处理的原料流的量。
有了这些参数，可以按如下由给定的树脂量计算可以被处理的进料的量(以升计)：
上述信息与常规实验一起允许技术人员优化对于特定树脂和进料浓度的体系。
在制备树脂床/柱子之后，于是可以使产物流穿过树脂以至少部分地移除DMA。在三氯半乳蔗糖产物流与阳离子交换树脂接触之前可以从三氯半乳蔗糖产物流中移除的盐越多，则DMAH+对树脂的结合将越有效，因此移除更多的DMA。因此，在本发明的该方面中，优选在考虑到成本和工艺的总效率的同时，在产物流与阳离子交换树脂接触之前从产物流中尽可能移除在实践上的那么多的盐。因此，在产物流与阳离子交换树脂接触之前，优选移除至少50％的盐，更优选至少75％的盐，并且最优选至少85％的盐。
如之前论述的，适宜的是在将沉淀盐从产物流中移除之后对它们进行洗涤，以回收任何可能随着沉淀盐被移除的三氯半乳蔗糖或其它有价值的碳水化合物。然后可以将洗涤液添加返回到产物流中，以保持收率。在想要将产物流与离子交换树脂接触的情况下，可以通常优选的是在产物流与离子交换树脂接触的下游将来自沉淀盐洗涤的洗涤液与产物流合并。其原因在于，尽管这种洗涤液可能含有有价值的碳水化合物，但是它还可能含有一些再溶解盐。
用于获得在本发明中使用的阳离子交换树脂的最佳性能的条件可以根据所使用的树脂而变化并且可以通过常规实验确定。作为指导，当产物流的pH在约7至约9的范围内，并且优选约7时，并且当产物流的温度在约10至约50℃的范围内，并且优选室温左右时，可以预期阳离子交换树脂具有最佳性能。
根据本发明的该方面可以从产物流中移除的DMA的量根据已经提到的因素如残余盐的浓度、产物流的温度和pH等而变化。但是，通常，优选在使流与阳离子交换树脂接触之前存在的DMA的至少70％被移除，更优选至少95％，并且最优选至少99％。
在使用后，即，在结合另外的DMAH+的树脂能力不再充足之后，优选用去离子水冲洗树脂床/柱子，以移除任何三氯半乳蔗糖和其它有价值的碳水化合物，然后可以将冲洗液与残留产物流合并以保持收率。
从阳离子交换树脂移除结合的DMAH+优选以与上面详述的树脂的最初制备相同的方式进行，即，通过用再生剂处理，然后用去离子水漂洗来进行。之后，准备重新使用树脂。
在一个特别优选的实施方案中，使回收的DMA经受有效条件以将其转化回到DMF。适用于实现这种转化的条件的实例是适用一氧化碳和催化量的甲醇钠。这种转化在本领域中是已知的，因此在此无需给出进一步的细节。然后可以将再生的DMF重新在三氯半乳蔗糖的制备中用作反应媒介物。在现有技术方法中将被损失的DMF的这种回收提供了显著的经济性以及环境优点。
不管是否已经从产物流中移除DMA，在本发明的方法中三氯半乳蔗糖的最终分离通常都如EP 0708110中所述那样进行。
现在将通过以下实施例说明本发明，应当理解这些实施例意在解释本发明，而决不是限制本发明的范围。
实施例
实施例1：
概述
原料流来自用氢氧化钠溶液猝灭之后的用光气/二甲基甲酰胺对蔗糖-6-乙酸酯的氯化。这种原料流可以通过例如EP 0409549中所公开的方法制备。
来自氯化反应的原料流的典型组成如下：
  描述   总计％
  水   49％
  二甲基甲酰胺   32％
  氯化钠   8％
  盐酸二甲铵   4％
  三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯   3％
  乙酸钠   1％
  其余   3％
脱乙酰：
如下所述合成脱乙酰产物的样品。
在40℃，历时4小时时间，通过逐滴加入共计59g的27％NaOH溶液，将527g的上述氯化原料流连续调节至pH 10.5。使用HPLC监测脱乙酰反应的进程。当脱乙酰反应完成时，通过加入24.5g的20％HCl溶液，将反应混合物的pH降低至pH 7，历时15分钟时间。
脱乙酰的材料的分析显示其具有下列组成：
Figure BPA00001176853700111
盐的移除：
将约102g脱乙酰的材料投入到旋转蒸发仪的圆底烧瓶中并且在75℃于真空下旋转蒸发，以从体系中移除水和DMF。由于水和DMF的不同沸点(100℃和155℃)，成正比地，在该样品单一步的浓缩/蒸发实验室处理中移除比DMF更多的水。在浓缩之后的混合物的组成如下所示：
Figure BPA00001176853700121
在混合溶剂蒸发时，形成沉淀物。这种沉淀物可以于Buchner漏斗上通过在真空下过滤而容易地从母液中分离。滤饼(主要为盐-NaCl)和滤液的分析如下所示：
Figure BPA00001176853700122
滤饼是茶褐色的并且含有残余的三氯半乳蔗糖和DMF以及其它杂质，″其余″(有色体等)。适宜的是回收三氯半乳蔗糖和DMF组分，因此用大致等量的水(12.7g)在室温洗涤盐饼。洗涤的盐和盐洗液的分析如下所示。
Figure BPA00001176853700131
该分析表明，盐的洗涤导致将DMF和三氯半乳蔗糖良好地移除到洗涤水相中。如所预期的，其表明一些NaCl溶解到洗涤水中。溶解在洗涤水中的盐量是所使用水的质量(相对于滤饼的质量)以及水温的函数。
为了回收尽可能多的三氯半乳蔗糖(和DMF)，将洗涤水和滤液合并。然后在实验室中将该混合物汽提(在旋转蒸发仪上，通过依次加入水和蒸发而进行)以得到如下所示的最终汽提产物：
该程序提供了从工艺中移除大量盐，同时保持DMF和三氯半乳蔗糖的高回收率(三氯半乳蔗糖的回收率为99.5％)的手段。
实施例2：
为了证明使用阳离子交换树脂从低盐三氯半乳蔗糖产物流移除DMA，进行如下程序：
树脂床的制备：
通过用10％NaCl或5％NaOH洗涤强酸(strong)阳离子交换树脂如Dowex(RTM)HCRS或Purolite(RTM)C120E，制备树脂床。然后用去离子水填充洗涤的树脂以形成树脂床，然后用去离子水冲洗以冲洗再生的树脂床。
适宜的测试流的制备：
按照在EP0708110中所述的程序制备测试流以获得脱乙酰的汽提塔底馏出物。
盐的移除：
通过蒸发水以引起盐的沉淀，随后过滤以移除沉淀盐，由此将盐从测试流中移除。在必要时，用水洗涤滤液以调节粘度。然后在下列实施例中使用滤液：
实施例2a (比较)：
将含有5.4重量％三氯半乳蔗糖、8重量％氯化物、35,000ppm钠离子和23,000ppm DMA的滤液装填到所制备的树脂床(Dowex(RTM)HCRS)中，使得所使用的DMA的总量为35.8g。然后用去离子水漂洗床，并且分析流出物的DMA含量。发现，4g DMA已经结合到树脂上。从而计算出树脂容量为0.32当量数/升树脂。
实施例2b：
用水洗涤含有15重量％DMA和2.3重量％钠的滤液流以调节其粘度。将该流以3当量DMA/升填充树脂的量装填到如上制备的Dowex(RTM)HCRS树脂床中。然后用去离子水洗涤该床，并且分析流出物的DMA含量。发现，78％的带电DMA已经结合到树脂上。
实施例2c：
除了树脂床以2当量的DMA/升填充树脂装填之外，重复实施例2b。发现，92％的带电DMA保留在树脂上。
实施例2d：
除了树脂床以1当量的DMA/升填充树脂装填之外，重复实施例2b。发现，100％的带电DMA保留在树脂上。
实施例3：
为了进一步证明使用阳离子交换树脂从低盐三氯半乳蔗糖产物流移除DMA，进行如下程序：
适宜的测试流的制备：
根据在EP0708110中所述的程序将三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯进行氯化以提供氯化物质。
通过加入10％NaOH，将1646g氯化物质(36.5％的DMF，2.4％的三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯、29000ppm的DMA、7.4％氯化物)在pH 12.4、11.4℃脱乙酰6小时。使用浓HCl将pH降低至8.3。收集2090g产物，其含有2.2％三氯半乳蔗糖、6.9％(142g)氯化物和15600ppm DMA(总计32gDMA)。将2067g的该材料浓缩至686g，将其过滤，产生229g湿盐滤饼和461g浓缩滤液。浓缩的滤液含有60700ppm DMA(28g)和56％DMF(258g)。
盐的移除：
用水稀释上面得到的浓缩滤液以调节其粘度，然后使其流过填充有1.3L Mitsubishi UBK 510L树脂(通过用5％NaOH洗涤并用去离子水漂洗而制备)的柱子。用去离子水洗涤该柱子以置换碳水化合物并且收集2227.3g流出物。其含有11.5％(257g)DMF，0.2％氯化物(4.5g)和321ppm DMA(0.72g)。在此情况下移除97.4％的DMA。

Claims (43)

1.一种用于从由蔗糖-6-酰化物在反应媒介物中的氯化产生的原料流制备三氯半乳蔗糖的方法，所述原料流包含三氯半乳蔗糖-6-酰化物、所述反应媒介物、水和盐，所述盐包含选自由碱金属或碱土金属氯化物和氯化铵组成的组中的一种或多种，其中所述方法包括：
(i)通过用碱处理使三氯半乳蔗糖-6-酰化物脱酰，以提供包含三氯半乳蔗糖的产物流；
(ii)从所述(i)的产物流中部分地移除水并且任选部分地移除反应媒介物，以使所述盐从所述产物流沉淀；
(iii)从所述(ii)的产物流中移除沉淀的盐；和
(iv)从所述(iii)的产物流中分离三氯半乳蔗糖。
2.根据权利要求1的方法，其中从所述(iii)的产物流中至少部分地移除残留的反应媒介物，并且从所得到的产物流中进行三氯半乳蔗糖的分离。
3.根据权利要求2所述的方法，其中从所述(iii)的产物流中移除所述反应媒介物是通过汽提或通过使用搅拌型薄膜干燥器或喷雾干燥器进行的。
4.根据任一项在前权利要求所述的方法，其中从所述(i)的产物流中移除水和任选地反应媒介物是通过蒸发进行的。
5.根据权利要求4所述的方法，其中从所述(i)的产物流中移除水和任选地反应媒介物是在闪蒸容器中进行的。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述沉淀的盐通过过滤移除。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述过滤是使用旋转真空过滤装置、压滤器装置或重力过滤器装置进行的。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述沉淀的盐是通过非过滤技术移除的。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述沉淀的盐是通过离心、旋风分离，或通过倾析移除的。
10.根据权利要求1所述的方法，其中用洗涤溶剂洗涤所述沉淀的盐，并且将所得到的洗涤液与所述(iii)的产物流合并。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述洗涤溶剂与所述反应媒介物相同。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述洗涤溶剂是水。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述洗涤溶剂是盐水溶液。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述盐水溶液是饱和的。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物是三氯半乳蔗糖-6-苯甲酸酯或三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物是三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述盐基本上由氯化钠组成。
18.根据权利要求1所述的方法，其中在所述脱酰中使用的碱为氢氧化铵或金属氢氧化物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述碱为碱金属或碱土金属氢氧化物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述脱酰在8至14的pH和0至60℃的温度进行。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述脱酰在10至12的pH和0至40℃的温度进行。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应媒介物是叔酰胺。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述叔酰胺是二甲基甲酰胺(DMF)。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括：在移除所述沉淀的盐之后，使所述产物流与离子交换树脂接触。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述离子交换树脂是阳离子交换树脂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中使用强酸阳离子交换树脂作为阳离子交换树脂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述强酸阳离子交换树脂含有磺酸根基团或其它酸性基团。
30.根据权利要求28所述的方法，其中使用Purolite(RTM)C120E或Dowex(RTM)HCRS作为阳离子交换树脂。
31.根据权利要求26所述的方法，其中在已经从所述产物流至少部分地移除残留反应媒介物之后，进行所述产物流与所述离子交换树脂的接触。
32.根据权利要求26所述的方法，其中当与所述离子交换树脂接触时，所述产物流基本上是水性的。
33.根据权利要求26所述的方法，其中将所述产物流在与所述离子交换树脂接触之前进行过滤。
34.根据权利要求26所述的方法，其中在所述离子交换树脂已经与所述产物流接触之后，使用冲洗溶剂冲洗所述离子交换树脂，并且其中将由此得到的冲洗液与下游产物流合并。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述冲洗溶剂是去离子水。
36.根据权利要求26所述的方法，其中在所述离子交换树脂已经与所述产物流接触之后，使用再生剂处理所述离子交换树脂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述再生剂选自由氯化钠水溶液或氢氧化钠水溶液组成的组。
38.根据权利要求36所述的方法，其中随后收集所述再生剂。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所收集的再生剂包含二甲胺(DMA)。
40.根据权利要求39所述的方法，其中使所述DMA经受对于将DMA转化为DMF有效的反应条件。
41.根据权利要求40所述的方法，其中重新使用所述DMF。
42.根据权利要求36所述的方法，其中将所述离子交换树脂在被所述再生剂处理之后重新利用。
43.根据权利要求26所述的方法，其中使用洗涤溶剂洗涤所述沉淀的盐，并且在所述产物流与离子交换树脂接触的下游，将所得到的洗涤液与所述产物流合并。
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