CN101981045B - 改进的三氯半乳蔗糖提纯方法 - Google Patents

改进的三氯半乳蔗糖提纯方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于将三氯半乳蔗糖从水溶液萃取到用于三氯半乳蔗糖的有机溶剂中的方法，所述水溶液至少含有三氯半乳蔗糖、其它的氯化糖类、氯化钠和二甲基氯化铵，所述方法通过使所述有机溶剂与所述溶液接触而将三氯半乳蔗糖萃取到有机溶剂中。在接触之前或过程中将氯化钠与二甲基氯化铵的比率提高以提高三氯半乳蔗糖进入到所述有机溶剂中的分配系数。

Description

改进的三氯半乳蔗糖提纯方法
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年4月3日提交的美国临时申请61／042，068的优先权权益，所述申请的全部内容通过引用结合在本文中。 
发明领域
本发明涉及三氯半乳蔗糖提纯方法的改进，特别是对其一个阶段的改进，并提供当如此提纯时的三氯半乳蔗糖。 
发明背景
三氯半乳蔗糖，4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖(4，1′，6′-trichloro-4，1′，6′-trideoxygalactosucrose)，一种甜味强度为蔗糖的几百倍的增甜剂，是通过用氯取代蔗糖的4，1′和6′位的羟基而从蔗糖衍生来的。因为需要有选择地用氯原子取代特定的羟基，同时保留包括高反应性伯羟基的其它羟基，因此三氯半乳蔗糖的合成在技术上是有挑战性的。已经开发了众多用于此合成的方法。参见，例如，美国专利4，362，869；4，826，962；4，980，463；和5，141，860，所述美国专利通过引用特意结合在此。然而，这样的方法典型地提供含有除三氯半乳蔗糖以外的各种等级的其它氯化糖化合物的产物。日益增加地，已经对从此相关氯化材料的复杂混合物中分离高纯形式的三氯半乳蔗糖为目标做出了努力。早期报道的工作典型地包括从合成混合物中直接结晶三氯半乳蔗糖，即一种产生高纯度等级的材料的方法。有时通过硅胶层析从合成混合物中提纯三氯半乳蔗糖。参见，例如美国专利5，128，248，其通过引用特意结合在此。该程序由于其使用硅胶而可能不适于高纯度三氯半乳蔗糖的大规模商业生产。另外，相对少的注意力集中在其它用于从三氯半乳蔗糖移除氯化糖杂质的方法上。有效地移除这些杂质是重要的，因为即使在相当低的浓度，它们也可能对三氯半乳蔗糖的甜味、味道和风味调节性质具有负面影响。 
三氯半乳蔗糖的合成典型地导致伴随的一系列氯化蔗糖部分的合成，在生产过程中需要将所述氯化蔗糖部分从目标分子(三氯半乳蔗糖)分离并移除。典型地，在制备后，对含有三氯半乳蔗糖的原料流进行若干提纯步骤，其中溶剂萃取是一种典型地用于移除疏水性高于或低于三氯半乳蔗糖本身的物种的提纯方法。 
已经提出各种用于合成三氯半乳蔗糖和相关化合物的方法。例如，通过引用特意结合在此的美国专利4，405，654涉及一种用于合成相关化合物1′，4′，6′-三氯-1′，4′，6′-三脱氧蔗糖的方法。在五乙酸酯前体脱乙酰后，在硅胶上通过柱层析提纯反应混合物。用乙酸乙酯从硅胶中洗脱产物。 
通过引用特意结合在此的美国专利4，980，463涉及一种其中通过KOH处理三氯半乳蔗糖-6-苯甲酸酯的甲醇溶液而制备三氯半乳蔗糖的方法。通过蒸发移除甲醇，并将残留物溶解在水中。将水溶液用分别的四分之一体积的乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液浓缩并随后用水反萃取以回收存在于乙酸乙酯中的三氯半乳蔗糖。将合并的水性部分浓缩并用脱色剂处理。另外的浓缩使得三氯半乳蔗糖结晶。回收的晶体具有99.6％的报道纯度。达到此级别的纯度是主要通过结晶而非通过溶剂萃取方法实现的。值得注意的是，此方法仅包括初始水溶液的乙酸乙酯萃取，并且三氯半乳蔗糖从未被从水溶液再萃取到有机相中，从而实现进一步的提纯。 
通过引用特意结合在此的美国专利5，034，551涉及一种类似的方法，其中用碱水解三氯半乳蔗糖-6-苯甲酸酯在甲醇中的溶液。通过蒸发移除甲醇，并将含有三氯半乳蔗糖的残留物溶解在水中。将此溶液用分别的四分之一体积的乙酸乙酯萃取三次。将剩余的水层用木炭脱水并浓缩，并且使得三氯半乳蔗糖结晶。 
通过引用特意结合在此的美国专利5，498，709涉及可以用于从盐水溶液中萃取三氯半乳蔗糖的溶剂，所述盐水溶液是通过6-酰基酯前体化合物的碱解制备的。可能的溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮、二氯甲烷、氯仿、二乙醚和甲基叔丁基醚。出于萃取选择性、再循环的容易性和毒理学安全性的原因，乙酸乙酯作为适合的溶剂存在。 
美国专利5，498，709也涉及如下方法：其中将三氯半乳蔗糖前体的酯 水解后剩余的水溶液浓缩，并随后通过用乙酸乙酯或其它适合的溶剂三次依序萃取而分离三氯半乳蔗糖。可以随后将萃取液合并，并任选地在通过浓缩和结晶回收三氯半乳蔗糖前用水洗涤以移除任何残存的二甲基甲酰胺。此专利也涉及如下方法：其中将包含在碱脱酯后获得的盐水溶液中的三氯半乳蔗糖萃取到与盐水不混溶的溶剂中，比如二氯甲烷、氯仿、2-丁酮、环己酮或乙酸乙酯。可以随后用水反萃取有机萃取液以将三氯半乳蔗糖转移回到水相中。可以随后将此水溶液脱色并浓缩，并且通过结晶回收所得的提纯的三氯半乳蔗糖。此方法产生相对不纯的材料。 
美国专利5，498，709中讨论的另一种方法包括对脱酯后剩余的碱溶液进行甲苯萃取。具体地，将所述溶液用甲苯萃取两次以移除非极性杂质。随后将水溶液用2-丁酮重复地萃取。将2-丁酮萃取液合并，并将溶剂蒸发以产生含有三氯半乳蔗糖的带红色浆液。 
通过引用特意结合在此的美国专利5，530，106涉及用于粗三氯半乳蔗糖溶液的萃取方法，所述粗三氯半乳蔗糖溶液是在三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯的碱解和随后的中和后获得的。用水饱和的乙酸乙酯萃取水性三氯半乳蔗糖溶液。通过此萃取，一些杂质被有选择地分配到有机相中。随后，将乙酸乙酯相用水反洗以便回收也被分配到有机相中的三氯半乳蔗糖的一部分。将水溶液和水性反洗液合并、浓缩并脱色，并且通过从水相中结晶来回收三氯半乳蔗糖。 
通过引用特意结合在此的美国专利7，049，435涉及用于从在第一溶剂中的包含三氯半乳蔗糖和杂质的组合物中移除杂质的方法，所述方法包括以下步骤：用第二不混溶溶剂液体萃取(1iquid extraction)所述组合物以实现将杂质移除到所述第二溶剂中，和使用第三不混溶溶剂对所述组合物进行第二萃取以实现将三氯半乳蔗糖转移到第三溶剂中并将杂质保留在第一溶剂中。 
发明概述
本发明提供一种对从含有三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-酰化物的水溶液中溶剂萃取三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-酰化物的改进。在进行此溶剂萃取时，我们已经注意到三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-酰化物在 水溶液和萃取溶剂之间的分配系数(partition coefficient)是相对不适宜的，并且现在令人惊讶地发现这归因于二甲基氯化铵(DMAHCl)的存在并且该影响可以通过提高NaCl与DMAHCl的比率来改进。 
因此，通过控制NaCl和DMAHCl的量以及它们的比率，可以影响三氯半乳蔗糖(以及其它氯化物种)进入到有机相中的分布系数(distribution coefficient)。此外，已经发现的是分布系数(K)的精确值随重量％NaCl、重量％DMAHCl和它们的相对量而变。此事实可以被用于通过改变这些溶解在水相中的盐的量来控制k的值。具体地，通过提高氯化钠与DMAHCl的比率，可以增强使三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-酰化物进入到有机相中的萃取。 
因此，本发明的一个实施方案涉及一种用于将三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-酰化物从水溶液萃取到用于所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物的有机溶剂中的方法，所述水溶液至少含有所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物、其它的氯化糖类、二甲基氯化铵和选自由下列组成的组中的另外的氯化物：碱金属氯化物、氯化铵和碱土金属氯化物，所述方法通过使所述有机溶剂与所述溶液接触而将所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物萃取到所述有机溶剂中，其中在所述接触之前或过程中，提高所述水溶液中的所述另外的氯化物与二甲基氯化铵的比率，以提高所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物进入到所述有机溶剂中的分配系数。 
本发明的另一个实施方案涉及一种用于从来自三氯半乳蔗糖合成的原料流提纯三氯半乳蔗糖的方法，其中对所述原料流进行一系列提纯步骤，所述步骤中的至少一个包括：将三氯半乳蔗糖从水溶液萃取到用于三氯半乳蔗糖的有机溶剂中，所述水溶液至少含有三氯半乳蔗糖、其它的氯化糖类、二甲基氯化铵和选自由下列组成的组中的另外的氯化物：碱金属氯化物、氯化铵和碱土金属氯化物，所述方法通过使所述有机溶剂与所述溶液接触而将三氯半乳蔗糖萃取到所述有机溶剂中，其中在所述接触之前或过程中，提高所述水溶液中的所述另外的氯化物与二甲基氯化铵的比率，以提高三氯半乳蔗糖进入到所述有机溶剂中的分配系数。 
在本发明的进一步的实施方案中，提供一种用于从来白三氯半乳蔗糖 -6-酰化物合成的原料流制备三氯半乳蔗糖-6-酰化物的方法，其中对所述原料流进行一系列提纯步骤，然后将经提纯的三氯半乳蔗糖-6-酰化物脱酰以提供三氯半乳蔗糖，所述提纯步骤中的至少一个包括：将三氯半乳蔗糖-6-酰化物从水溶液萃取到用于三氯半乳蔗糖-6-酰化物的有机溶剂中，所述水溶液至少含有三氯半乳蔗糖-6-酰化物、其它的氯化糖类、二甲基氯化铵和选自由下列组成的组中的另外的氯化物：碱金属氯化物、氯化铵和碱土金属氯化物，所述方法通过使所述有机溶剂与所述溶液接触而将三氯半乳蔗糖-6-酰化物萃取到所述有机溶剂中，其中在所述接触之前或过程中，提高所述水溶液中的所述另外的氯化物与二甲基氯化铵的比率，以提高三氯半乳蔗糖-6-酰化物进入到所述有机溶剂的分配系数。 
在还另一个实施方案中，本发明提供一种用于将三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-酰化物从水溶液萃取到用于所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物的有机溶剂中的方法，所述水溶液至少含有所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物、其它的氯化糖类、二甲基氯化铵和选自由下列组成的组中的另外的氯化物：碱金属氯化物、氯化铵和碱土金属氯化物，所述方法包括以下步骤： 
从所述水溶液中移除二甲基氯化铵以提高所述另外的氯化物与二甲基氯化铵的比率，从而提高三氯半乳蔗糖进入到所述有机溶剂中的分配系数；和 
使所述有机溶剂与所得的溶液接触，以将所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物萃取到所述有机溶剂中。 
本发明的其它目标、特征和优点将从以下详细说明中变得明显。仅为了举例说明而提供详细说明和具体实施例，尽管其显示本发明的具体实施方案。因此，本发明也包括可能那些对于本领域技术人员而言由此详细说明而变得明显的、在本发明的精神和范围内的各种变化和改进。 
附图简述
图1显示NaCl与DMAHCl的比率(所有其它参数都保持不变)对预测的分布系数(Pred K)的影响。 
发明详述
应理解的是本发明不限于在此描述的具体方法、协议、pH和试剂等，因为它们可能变化。也应理解的是在此使用的术语是仅为了描述具体实施方案的目的而使用的，并且其不意在限制本发明的范围。必须指出的是如在此和在后附权利要求中使用的，单数形式″-个(a)″、″一个(an)″和″所述(the)″包括复数引用，除非上下文清楚地另外指出。因此，例如，对于″溶剂″的引用是对于一种或多种溶剂的引用，并且可以包括溶剂的适当的混合物，以及包括本领域技术人员已知的它们的等效物等。 
除非另有定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有如此发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。描述了优选的方法、装置和材料，尽管任何类似或等效于在此描述的那些的方法和材料都可以被用于本发明的实践和试验中。所有在此引用的文献通过引用其全部内容而结合在此。 
定义
″芳族″：如在此使用的，包括含有具有共振共轭双键的环状结构的化合物，比如，例如苯、甲苯或二甲苯。 
″反洗″：如在此使用的，包括如下萃取步骤：其中，将用于萃取第一溶剂后剩余的第二溶剂相用少部分的第一溶剂再萃取。这提供了用于回收有价值的材料比如三氯半乳蔗糖或其它已经被部分地分配到第二溶剂中的物种的方法，其可以用于半选择性地移除杂质。可以将反洗溶液与第一溶剂合并，以便可以使在第一溶剂中回收有价值的产物比如三氯半乳蔗糖或其它物种最大化。可以任选地在将反洗溶液添加到第一溶剂中之前将其浓缩。 
″结晶″：如在此使用的，包括其中从溶液获得晶体的方法。晶体形成的开始可以是自发的，或者其可以要求添加晶种。如在此使用的，″结晶″也描述这样的情形：其中，将固体或液体材料溶解在溶剂中以产生溶液，随后使该溶液饱和或过饱和以便获得晶体。并且，术语″结晶″中包括以下辅助方法：将晶体过滤或离心、将晶体脱水、用一种或多种溶剂洗涤晶体、将晶体干燥并收集如此获得的最终产物。 
″原料混合物″：如在此使用的，包括从任何用于三氯半乳蔗糖的合成工艺产生的化合物的任何混合物。包括三氯半乳蔗糖和任何以及所有杂质的混合物。 
″杂质″：如在此使用的，包括不同于三氯半乳蔗糖的化合物，并且包括任何用于合成三氯半乳蔗糖的多种方法的非三氯半乳蔗糖的产物。″杂质″包括蔗糖的任何一氯、二氯、四氯和五氯衍生物，和衍生自蔗糖、三氯半乳蔗糖或它们的组成单糖的任何其它二糖或三糖，以及不同于三氯半乳蔗糖本身的任何三氯衍生物，无论是游离形式或作为羧酸的酯。″杂质″包括卤代糖衍生物中的任何一种，比如二氯蔗糖乙酸酯、6，1′，6′-三氯蔗糖、4,6,6′-三氯蔗糖、4，1，4′，6′-四氯半乳塔格糖、4，1′，6′-三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯、4，6，1′，6′-四氯半乳蔗糖、4，1′-二氯半乳蔗糖、3′，6′-二氯脱水蔗糖、4,6′-二氯半乳蔗糖，1′，6′-二氯蔗糖、6，6′-二氯蔗糖、4，1′，6′-三氯蔗糖、4,6,6′-三氯半乳蔗糖，4，1′，5′-三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯和4,6,6′-三氯半乳蔗糖。″杂质″包括不同于三氯半乳蔗糖-6-酰化物的任何有机或无机盐、碳水化合物或酰化碳水化合物。 
″溶剂″：如在此使用的，包括能够溶解或基本上分散其它物质的液体。 
方法
EP0409549公开了一种用于在叔酰胺反应媒介物中氯化蔗糖-6-酰化物以制备三氯半乳蔗糖-6-酰化物比如三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯的方法。大大过量的氯化剂，比如光气被用于此方法中。氯化反应后，用合适的碱将过量的氯化剂猝灭，从而形成碱的氯化物盐。在此阶段，如通常所见，其中反应溶剂为二甲基甲酰胺，一些溶剂也可以与碱反应而产生二甲基氯化铵的溶剂。所得的产物流从而包含三氯半乳蔗糖-6-酰化物、叔酰胺反应媒介物、水和盐。随后将三氯半乳蔗糖-6-酰化物脱酰以提供三氯半乳蔗糖。在一些阶段，出于降低盐和DMAHCl的含量的目的，在此脱酰之前或之后，将反应混合物提纯。如其可以的，在脱酰在二甲基甲酰胺中进行的情况下，此脱酰步骤也可能导致DMAHCl的形成。 
如通常一样，在使用的碱为氢氧化钠时，形成的盐为氯化钠。然而，可以使用其它的碱，例如其它碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或氢氧 化铵，因此盐为碱金属氯化物、碱土金属氯化物或氯化铵。 
因此用于本发明的方法的原料的水性原料流除三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-酰化物以外含有各种源自副反应的杂质、氯化钠或其它氯化物以及二甲基氯化铵。取决于已经对原料溶液进行的程序，可能需要对NaC1∶DMAHCl比率进行较大或较小的调节。由于必须提高此比率，可以通过加入更多的氯化钠或其它氯化物或通过移除二甲基氯化铵来实现此提高。最终，将有必要移除所添加的任何物质，因此优选的选择是移除二甲基氯化铵。这可以通过本领域技术人员众所周知的各种方法实现。 
例如，一种有用的移除DMAHCl的方法是：如有必要，首先调节pH以形成二甲胺，然后在真空下将此二甲胺蒸发掉。通常发现最方便的是将pH提高到至少10、并且更适合地约11的值以由DMAHCl形成游离的DMA。然后对反应介质施加真空以除去DMA-可以通过升高温度而使DMA挥发来促进DMA的移除。 
另一种移除DMAHCl的方法采用树脂。例如，这可以进行如下： 
通过用10％NaCl或5％NaOH洗涤制备强的阳离子树脂，比如DOW HCRS或Purolite C120E。在低离子含量水中填充树脂床。例如通过US5,498,709中公开的方法制备三氯半乳蔗糖的粗产物水溶液，并通过蒸发移除NaCl。更多地减少盐提高了对于DMA的树脂容量。应该移除至少一半的盐。可以将部分脱盐的滤液稀释以降低粘度并提高流动性。对冲洗再生的树脂柱提供足够的滤液以提供1-3当量的DMA。在提供后利用低离子冲洗来取代适宜的碳水化合物。可以用稀释的苛性碱或8-12％NaCl使树脂再生。 
不管用何种方法移除DMAHCl，优选移除足够的DMAHCl以将其在原料溶液中的浓度降低至不超过20,000ppm(基于样品)的值，更优选不超过1,000ppm。在任何情况下，通过无论哪种方法改变NaCl∶DMAHCl比率，都优选将其提高至10∶1至100∶1，更优选10∶1至25∶1的值。 
在萃取步骤之前，适宜的是应当将水溶液蒸发或进行其它处理，以增加干燥固体含量，例如至15％-65％，更优选30％-55％的水平。 
由三氯半乳蔗糖和主要杂质在有机溶剂中和在水性原料流中的相对溶解度，以及如易燃性、在工艺中再循环的容易性、环境考虑、毒性和成 本这样的其它因素确定溶剂的选择。可以将有机溶剂在用于萃取步骤中前特意用水饱和。可以使用有机溶剂的混合物。预期用作所述有机溶剂的溶剂包括那些与水不混溶并且卤化蔗糖衍生物比如三氯半乳蔗糖易溶于其中的溶剂。也包括部分可溶于第一溶剂中的溶剂比如水，水溶液，或卤化蔗糖衍生物易溶于其中的其它溶剂，但其中第二溶剂在以适当的比例且在适当的条件下与第一溶剂混合时仍然形成分离的相。典型的有机溶剂包括但不限于：乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、甲基叔丁基醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、1，1，1-三氯乙烷、正十二烷、白色溶剂油、松脂、环己烷、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、四氯化碳、二甲苯、甲苯、苯、三氯乙烯、2-丁氧基乙醇乙酸酯(丁基溶纤剂乙酸酯(butyl acetate))、二氯化乙烯、丁醇、吗啉和它们的混合物。第一有机溶剂优选包含乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸戊酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮、二氯甲烷、氯仿或正丁醇，或者作为单独的溶剂，或者作为与这些溶剂或与其它来自第一列表的溶剂的混合溶剂。第一溶剂更优选包含乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮或正丁醇，或者作为单独的溶剂，或者作为与这些溶剂或与其它来自第一或第二列表的溶剂的混合溶剂。乙酸乙酯是最优选的溶剂。二乙醚、甲基叔丁基醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、1，1，1-三氯乙烷、正十二烷、白色溶剂油、松脂、环己烷、四氯化碳、二甲苯、甲苯、苯、三氯乙烯、2-丁氧基乙醇乙酸酯(丁基溶纤剂乙酸酯(butylacetate))、二氯化乙烯和吗啉通常不优选作为单独溶剂，但是可以被用于如所述的混合溶剂中。 
在萃取步骤中，有机溶剂与水性原料溶液的体积比通常为2∶1至5∶1，更通常为3∶1至4∶1，以便使萃取最优化。可以通过本领域已知的用于液液萃取的任何方法进行萃取。 
例如，这些包括以下方法：在标准容器中搅动随后沉降并倾析、连续柱式萃取器和／或连续混合并倾析。间歇、连续和连续逆流设备可以被用于本发明中。这些设备的实例包括，但不限于，任何Karr往复板萃取塔(Koch Inc.，Kansas City,Mo.)、任何沙伊贝尔(Scheibel)萃取塔(Koch Inc.，Kansas  City,Mo.)、任何填充塔、任何脉冲填料塔、任何混合沉降器的组、任何混合器和离心分离器的组，以及任何离心式逆流萃取器(例如，由Pittsfield Mass.的Robatel Inc.，制造的萃取器)。 
事实上，各种萃取方法可以有利地用于本发明中，并因此本发明的范围不意在被限制于具体的设备配置。此外，可以在设备的不同容器或部件中进行在此描述的不同工艺步骤(第一萃取、第一萃取的反洗和第二萃取)。备选地，这些步骤全部都可以在同一容器中进行，或者在某些方面，以任何顺序或同时地进行。 
在对其应用本发明的材料为三氯半乳蔗糖-6-酰化物的情况下，酰化基团可以为任何适于在氯化反应过程中保护蔗糖的6位的基团；然而，乙酸酯和苯甲酸酯是优选的。 
如果将本发明的方法用于三氯半乳蔗糖-6-酰化物，则必须将化合物脱酰以提供三氯半乳蔗糖。用于进行脱酰的方法是本领域中广为人知的。例如，可以使用通过引用以其全文结合在此的US6,890,581中公开的方法。 
如有需要，可以将根据本发明的方法提纯的三氯半乳蔗糖进一步提纯。适合的技术包括液／液萃取和结晶。适合的技术被公开在US7,049,435和US6,998,480中，所述文件都通过引用以其全文结合在此。 
蔗糖-6-酯的制备
可以通过在无水极性非质子溶剂中、在有机锡基酰化促进剂的存在下、在足以制备蔗糖-6-酯的温度和时期，使蔗糖与羧酸酐比如乙酸酐或苯甲酸酐反应而进行对蔗糖的6-羟基的选择性保护。6-酯基保护在6位的羟基不受氯化反应的影响。因此，可以使用任何对于氯化反应条件稳定并且可以在不影响所得三氯半乳蔗糖的条件下被移除的酯基。当制备蔗糖-6-乙酸酯时，例如1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷(1，3-diacetoxy-1，1，3,3-tetrabutyldistannoxane)可以被用作有机锡基酰化促进剂并且乙酸酐作为羧酸酐。蔗糖-6-酯的制备被公开在下列文件中：例如，O′Brien的美国专利4,783,526；Navia的美国专利4,950,746；Simpson的美国专利4,889,928；Neiditch的美国专利5,023,329；Walkup的美国专利5,089,608；Vernon的美国专利5,034,551；Sankey的美国专利5,470,969； Kahn的美国专利5,440,026；Clark的美国专利6,939,962和Li的美国专利公布2007／0227897A1；所述文件的公开内容通过引用全部结合在本文中。 
含有三氯半乳蔗糖-6-酯的原料流的制备
将在蔗糖-6-酯的4，1′和6′位的羟基转化为氯基，并且将在4位的立体化学构型倒转，以将蔗糖-6-酯转化为三氯半乳蔗糖-6-酯。在4位的立体化学构型倒转的条件下将酯的4，1′和6′位的羟基转化为氯基被公开在Walkup的美国专利4,980,463；Jai的美国专利公布2006／0205936Al；以及Fry的美国专利公布2007／0100139A1中，所述美国专利的公开内容通过引用全部结合在本文中。 
氯化方法包括以下步骤。制备包含蔗糖-6-酯、叔酰胺和至少7摩尔当量的氯化剂的反应混合物。例如，在一种方法中，可以将蔗糖-6-酯加到原料流中，所述原料流包含约20重量％至约40重量％的蔗糖-6-酯。在反应混合物中叔酰胺与总碳水化合物的重量比可以为约5∶1至约12∶1。备选地，可以使用预形成的氯化亚胺甲基鎓盐(chloroformiminum salt)，比如(氯亚甲基)二甲基氯化铵(阿诺德(Arnold)试剂)。可以例如通过光气与N,N-二甲基甲酰胺的反应制备(氯亚甲基)二甲基氯化铵。典型地，(氯亚甲基)二甲基铵盐与蔗糖-6-酯的摩尔比为约7∶1至约11∶1。 
随后，将在2，3，4，13′，4′和6′位的蔗糖-6-酯的羟基转化为O-烷基亚胺甲基鎓(alkylformiminium)基。将所得的反应混合物在足以制备含有三氯半乳蔗糖-6-酯衍生物的产物的一个或多个温度以及一段或多段时期加热，在所述三氯半乳蔗糖-6-酯衍生物中，剩余的羟基保持为O-烷基亚胺甲基鎓基团。例如，其公开内容通过引用结合在本文中的Walkup的美国专利4,980,463，以及其公开内容通过引用结合在本文中的Fry的U.S.2007／0100139公开了这样的方法。 
因为对于氯化反应，氯化亚胺甲基鎓盐或Vilsmeier试剂的形成不是必要的，所以氯化剂指的是任何可以被用于形成氯化亚胺甲基鎓盐或Vilsmeier试剂的化合物，或者可以将蔗糖-6-酯的羟基转化为氯基的化合物。一些可以使用的氯化剂包括：例如，光气、磷酰氯(phosphorus oxychloride)、五氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、草酰氯、氯甲酸三氯甲酯(″ 双光气″)、双(三氯甲基)碳酸酯(″三光气″)和甲磺酰氯。可以使用的叔酰胺包括：例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉和N，N-二乙基甲酰胺。当N，N-二甲基甲酰胺被用作叔酰胺时，其也可以被用作反应溶剂。可以使用至多反应介质的液相约80体积％以上的助溶剂。可用的助溶剂为化学惰性并且提供足以使得反应在一氯化阶段变得充分均匀的溶解能力的那些，例如甲苯、邻二甲苯、1，1，2-三氯乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚。 
反应混合物的猝灭恢复2，3，3′和4′位的羟基，并且形成三氯半乳蔗糖-6-酯。可以通过添加相对于反应中使用的氯化剂的量为约0.5至约2.0摩尔当量，典型地约1.0至约1.5摩尔当量的碱猝灭反应混合物。碱金属氢氧化物比如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；碱土金属氢氧化物比如氢氧化钙的水性浆液；或者氢氧化铵水溶液可以被用于猝灭反应。例如，可以使用含有约5重量％至约35重量％，典型地约8重量％至约20重量％，并且优选约10重量％至约12重量％的碱金属氢氧化物的水溶液，比如氢氧化钠水溶液。 
如下所述，可以通过向反应混合物添加碱、通过双流法或通过循环法进行猝灭。在每种情况下，在添加碱的过程中都控制pH和温度。典型地在约8.5至约10.5之间的pH和约0℃至约60℃的温度进行猝灭。优选地，在猝灭反应的过程中不应允许pH超过约10.5。 
在双流法中，通过在向反应容器中缓慢地添加氯化反应材料的同时缓慢地添加碱水溶液而进行猝灭。氯化反应混合物和碱水溶液被同时缓慢地加入直至已经加入适宜量的氯化反应混合物。进一步加入碱水溶液直至达到适宜的pH。随后将温度和pH保持在适宜的水平以用于剩下的反应。此过程可以为间歇的或连续的过程。 
在循环法中，通过将氯化反应混合物从容器经由循环回路循环进行猝灭。将氯化反应混合物和碱水溶液缓慢地加入此循环回路中。加入足够的碱溶液直至达到适宜的pH。随后将温度和pH保持在适宜的水平以用于剩下的反应。此过程可以为间歇的或连续的过程。 
在猝灭之后，可以通过添加酸的水溶液例如盐酸水溶液中和反应混合物。所得混合物包含三氯半乳蔗糖6-酯、其它包括氯化碳水化合物杂质的 碳水化合物、未反应的叔酰胺、以及在主要溶剂为水的水性溶剂中的盐。 
三氯半乳蔗糖-6-酯到三氯半乳蔗糖的转化
含有三氯半乳蔗糖6-酯的水性原料流典型地包含三氯半乳蔗糖和三氯半乳蔗糖-6-酯。用于水解三氯半乳蔗糖-6-酯的方法被公开在以下文件中：例如，Catani的美国专利5,977,349、6,943,248、6,998,480和7,049,435；Vernon的美国专利6,890,581；El Kabbani的美国专利6,809,198和6,646,121；Navia的美国专利5,298,611和5,498,709，以及美国专利公布2004／0030124；Liesen的美国专利公布2006／0188629A1；Fry的美国专利公布2006／0276639A1；El Kabbani的美国专利公布2007／0015916A1；Deshpande的美国专利公布2007／0160732A1；和Ratnam的美国专利公布2007／0270583A1；所述文件的公开内容通过引用全部结合在本文中。 
例如，(a)可以通过在足以实现保护基的移除的温度和时间将反应混合物的pH升高至约11±1而将三氯半乳蔗糖-6-酯水解为三氯半乳蔗糖，(b)通过例如汽提移除叔酰胺。步骤(a)或步骤(b)都可以首先进行。备选地，可以在含有甲醇钠的甲醇中进行三氯半乳蔗糖-6-酯到三氯半乳蔗糖的转化。发生酯交换反应，其形成三氯半乳蔗糖和酸的甲酯，例如乙酸甲酯，此时三氯半乳蔗糖-6-酯为三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯。可以通过蒸馏移除酸的甲酯，并且所得的含有三氯半乳蔗糖的产物溶解在水中。 
工业应用性
本发明的方法在三氯半乳蔗糖的制备中是有用的。本发明提供提高收率的来自不纯的三氯半乳蔗糖水溶液的原料的结晶三氯半乳蔗糖，所述不纯的三氯半乳蔗糖水溶液是比如通过6-0-酰基前体的碱脱酰和中和获得的。 
三氯半乳蔗糖是可以用于许多食品和饮料应用以及其它应用中的高强度增甜剂。这样的应用包括，例如，饮料、组合甜味剂、消费者产品、增甜剂产品、片剂核(Luber的美国专利6,277,409)、药物组合物(Luber的美国专利6,258,381；Roche的美国专利5,817,340；和McNally的美国专利5,593,696)、快速吸收的液体组合物(Gelotte的美国专利6,211,246)、稳 定的泡沫组合物(Gowan，Jr.的美国专利6,090,401)、牙线(Ochs的美国专利6,080,481)、快速崩解的药物剂型(Gowan，Jr.的美国专利5,876,759)、药用饮料浓缩物(Shah的美国专利5,674,522)、水性药物分散剂(Ratnaraj的美国专利5,658,919；Gowan，Jr.的美国专利5,621,005和5,374,659；以及Blase的美国专利5,409,907和5,272,137)、果酱制品(Antenucci的美国专利5,397,588；和Sharp的5,270,071)、液体浓缩组合物(Antenucci的美国专利5,384,311)、以及稳定的山梨酸溶液(Merciadez的美国专利5,354,902)。可接受甜度的确定可以通过本领域中已知的各种标准的″品尝试验″协议完成，所述协议是本领域技术人员广为人知的，比如，例如在Merkel的美国专利6,998,144和Shamil的美国专利6,265,012中提及的协议。 
通过参考下列实施例进一步说明本发明，但是应当认识到，许多变化是可能的并可以被本领域技术人员使用。 
实施例1
二甲基氯化铵的移除
如上所述，可以通过许多当前已公开的用于合成三氯半乳蔗糖的方法获得含有各种杂质的三氯半乳蔗糖溶液。参见，例如，美国专利5,498,709。在本发明的一个实施方案中，将6-0-酰基三氯半乳蔗糖衍生物脱酰并汽提以移除在氯化反应中残余的二甲基甲酰胺。这产生了近似具有以下组成的水溶液： 
5％的总碳水化合物，其中25％为二氯糖类、5％为四氯糖类、5％为其它三氯糖类、以及65％为三氯半乳蔗糖 
<1000ppm的DMF 
13％的NaCl 
2％的包括DMAHCl的有机盐，和 
80％的水。 
通过在真空下蒸发将此溶液通过移除约70％的重量而浓缩至约34％的碳水化合物。过滤盐产生了所得的流，所述流据试验含有15重量％的DMA和2.3重量％的钠。随后用水将其稀释1∶4以获得适当的粘度。将此流装填到已经用10％NaCl或5％NaOH洗涤的DOW HCRS树脂柱中。当以每 升树脂计装填了3当量的DMA时，约78％的装填的DMA被保留在树脂上。当以每升填充的树脂计装填仅1当量DMA时，100％的装填的DMA被保留。当以每升填充的树脂计装填2当量的DMA时，92％的装填的DMA被保留。在残留的三氯半乳蔗糖被取代时进行一些稀释，随后再生树脂。 
实施例2
NaCl和DMAHCl对分配系数的影响的实验论证
如表1中所示在水中制成一系列含有DMAHCl、NaCl和三氯半乳蔗糖的水溶液。溶液在室温都是澄清无色的。 
表1
将每个样品与约37g的乙酸乙酯(EA)摇动。使混合物沉降，导致重相(水)和轻相(EA基)的形成。记录这些分别的相的重量并分析各个相的三氯半乳蔗糖含量。并且通过蒸发至干燥(湿度平衡)测量各个相的干燥固体含量。结果以下在表2中给出。 
表2：下部(″重″)相的质量和分析
表3：上部(″轻″)相的质量和分析
由显示的数据，可以计算各个实验的分布系数K，其中K被定义为： 
K=(轻相中的三氯半乳蔗糖的重量％)／(重相中的三氯半乳蔗糖的重量％) 
表4
实验 计算的K
#3 1.38
#4 0.93
#5 1.09
#8 0.83
#9 0.76
统计分析
可以将以上实验数据总结为如表5中所示，其中DMAHCl、NaCl和三氯半乳蔗糖的重量被表示为基于实验的初始原料中水的重量％： 
表5
利用多次回归(multiple regression)技术统计分析的此数据显示所有这些组分的浓度都影响观察到的K值： 
表6：来自多次回归分析的回归系数
表6显示，氯化钠和三氯半乳蔗糖的重量％浓度具有对K正面的作用(即：在原料中有越多的这些组分，K值越高)，然而令人惊讶地，DMAHCl的重量％具有相反的作用-DMAHCl的重量％越高，K越低。如果这些回归系数被用于预测K值，则看到紧密的关联，如表7中所示： 
表7：实际的K相对于预测的K(Pred K)
实验 实际的K 预测的K
#3 1.38 1.34
#4 0.93 0.97
#5 1.09 1.13
#8 0.83 0.78
#9 0.76 0.75
讨论
由此数据显然的是氯化钠表现出传统的″盐析″作用。此作用通常被解释为认为NaCl在水相中的溶解导致高极性的介质(由于离子对)。在此介质中，电中性的碳水化合物基物种(比如三氯半乳蔗糖)的溶解能将相对低，因此三氯半乳蔗糖将优先分配到乙酸乙酯相中(因此相对高的K)。 
DMAHCl也是盐并且可能已经被预期显示与NaCl类似的作用。然而，令人惊讶地，其显示了相反的作用。对此原因不明。 
结论：方法的结果
附图显示了NaCl相对于DMAHCl的比率(所有其它参数保持不变)对预测的分布系数(Pred K)的影响。 

Claims (16)

1.一种用于将三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-酰化物从水溶液萃取到用于所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物的有机溶剂中的方法，所述水溶液至少含有所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物、其它的氯化糖类、二甲基氯化铵和选自由下列组成的组中的另外的氯化物：碱金属氯化物、氯化铵和碱土金属氯化物，所述方法通过使所述有机溶剂与所述溶液接触而将所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物萃取到所述有机溶剂中，其中在所述接触之前或过程中，提高所述水溶液中的所述另外的氯化物与二甲基氯化铵的比率，以提高所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物进入到所述有机溶剂中的分配系数；
其中在所述萃取之前，将二甲基氯化铵从所述水溶液中移除，以提高所述另外的氯化物与二甲基氯化铵的比率；并且
其中所述有机溶剂包含选自由下列组成的组中的溶剂：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸戊酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮、二氯甲烷、氯仿、正丁醇和它们的混合物。
2.一种用于将三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-酰化物从水溶液萃取到用于所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物的有机溶剂中的方法，所述水溶液至少含有所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物、其它的氯化糖类、二甲基氯化铵和选自由下列组成的组中的另外的氯化物：碱金属氯化物、氯化铵和碱土金属氯化物，所述方法包括以下步骤：
从所述水溶液中移除二甲基氯化铵以提高所述另外的氯化物与二甲基氯化铵的比率，从而提高所述三氯半乳蔗糖或三氯半乳蔗糖-6-酰化物进入到所述有机溶剂中的分配系数；和
使所述有机溶剂与所得的溶液接触，以将所述三氯半乳蔗糖或所述三氯半乳蔗糖-6-酰化物萃取到所述有机溶剂中；
其中所述有机溶剂包含选自由下列组成的组中的溶剂：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸戊酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮、二氯甲烷、氯仿、正丁醇和它们的混合物。
3.一种用于从来自三氯半乳蔗糖合成的原料流中提纯三氯半乳蔗糖的方法，其中对所述原料流进行一系列提纯步骤，所述步骤中的至少一个包括：将三氯半乳蔗糖从水溶液萃取到用于三氯半乳蔗糖的有机溶剂中，所述水溶液至少含有所述三氯半乳蔗糖、其它的氯化糖类、二甲基氯化铵和选自由下列组成的组中的另外的氯化物：碱金属氯化物、氯化铵和碱土金属氯化物，所述方法通过使所述有机溶剂与所述溶液接触而将所述三氯半乳蔗糖萃取到所述有机溶剂中，其中在所述接触之前或过程中，提高所述水溶液中的所述另外的氯化物与二甲基氯化铵的比率，以提高三氯半乳蔗糖进入到所述有机溶剂中的分配系数；
其中在所述萃取之前，将二甲基氯化铵从所述水溶液中移除，以提高所述另外的氯化物与二甲基氯化铵的比率；并且
其中所述有机溶剂包含选自由下列组成的组中的溶剂：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸戊酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮、二氯甲烷、氯仿、正丁醇和它们的混合物。
4.一种用于从来自三氯半乳蔗糖-6-酰化物合成的原料流制备三氯半乳蔗糖的方法，其中对所述原料流进行一系列提纯步骤，然后将经提纯的三氯半乳蔗糖-6-酰化物脱酰以提供三氯半乳蔗糖，所述提纯步骤中的至少一个包括：将三氯半乳蔗糖-6-酰化物从水溶液萃取到用于三氯半乳蔗糖-6-酰化物的有机溶剂中，所述水溶液至少含有三氯半乳蔗糖-6-酰化物、其它的氯化糖类、二甲基氯化铵和选自由下列组成的组中的另外的氯化物：碱金属氯化物、氯化铵和碱土金属氯化物，所述方法通过使所述有机溶剂与所述溶液接触而将三氯半乳蔗糖-6-酰化物萃取到所述有机溶剂中，其中在所述接触之前或过程中，提高所述水溶液中的所述另外的氯化物与二甲基氯化铵的比率，以提高三氯半乳蔗糖-6-酰化物进入到所述有机溶剂中的分配系数；
其中在所述萃取之前，将二甲基氯化铵从所述水溶液中移除，以提高所述另外的氯化物与二甲基氯化铵的比率；并且
其中所述有机溶剂包含选自由下列组成的组中的溶剂：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸戊酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮、二氯甲烷、氯仿、正丁醇和它们的混合物。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中通过下列方法移除二甲基氯化铵：进行pH调节以形成游离的二甲胺，并且通过施加热和/或真空以蒸发所述二甲胺。
6.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中移除足够的二甲基氯化铵以将其在所述水溶液中的浓度降至不超过20,000ppm。
7.根据权利要求6所述的方法，其中移除足够的二甲基氯化铵以将其在所述水溶液中的浓度降至不超过1,000ppm。
8.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中将在所述水溶液中的所述另外的氯化物与二甲基氯化铵的比率提高至10∶1至100∶1的值。
9.根据权利要求8所述的方法，其中将在所述水溶液中的所述另外的氯化物与二甲基氯化铵的比率提高至10∶1至25∶1的值。
10.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中，在所述萃取之前，蒸发所述水溶液以将干燥固体含量增加至15％至65％的水平。
11.根据权利要求10所述的方法，其中将所述干燥固体含量增加至30％至55％的水平。
12.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述另外的氯化物为氯化钠。
13.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述有机溶剂包含选自由下列组成的组中的溶剂：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、正丁醇和它们的混合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯。
15.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述有机溶剂与所述水溶液的体积比为2∶1至5∶1。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述有机溶剂与所述水溶液的体积比为3∶1至4∶1。
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