CN103030661A - 伊班膦酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种伊班膦酸钠的制备方法包括以下步骤：将3-甲氨基丙腈在无水碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液中与正溴戊烷进行戊烷基化反应得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈；将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈和相转移催化剂在碱性条件下进行水解反应得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸；将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和亚磷酸、氯化亚砜在甲苯存在的条件下进行双膦酸化、水解反应得到伊班膦酸；将伊班膦酸在碱性条件下进行中和反应得到伊班膦酸钠。解决了现有技术中伊班膦酸钠的收率低，纯度低，步骤多，生产成本高的技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，特别地，涉及一种伊班膦酸钠的制备方法。
背景技术
伊班膦酸钠（Ibandronate sodium），化学名为3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1,1-二膦酸单钠盐一水合物，分子式：C9H22NO7P2Na·H2O，分子量：359.24，其结构式如下式所示：
伊班膦酸钠主要用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移，还有望用于骨质疏松症的治疗。伊班膦酸钠是第三代双膦酸盐类骨吸收药物的代表药物，能特异性作用于骨组织，抑制破骨细胞活性，并诱导破骨细胞凋亡。
现有技术中，制备伊班膦酸钠大部分均是采用多步反应合成3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸甲酯，然后将得到的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸甲酯进行水解反应得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸，3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸与亚磷酸和三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷进行双膦酸化反应得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1,1-二膦酸单钠盐一水化合物。在这些报道中制备3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸甲酯的收率较低，步骤多、操作繁琐，且存在最终产物分离提纯困难的问题。
在美国专利US 4054598中报道一种通过3-(N,N-二甲基)氨基丙腈等系列物和亚磷酸与三氯化磷合成1-羟基-3-氨基-烷基-1,1-双膦酸及其盐的方法，得到的产品收率在26%以下，收率较小，纯度低。
在文献APPLIED CHEMICAL INDUSTRY VOL.40，NO.3,2011中报道了一种通过多步反应得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸甲酯，然后将得到的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸甲酯水解后得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸，再与亚磷酸和三氯氧磷合成伊班膦酸钠的方法，伊班膦酸钠的收率为36.6%，收率较小，纯度低，合成路线较长，不适合工业化生产。合成路线如下：
在文献J.ORG.CHEMVOL.60，NO.25,1995中报道了一种3-(N-甲基N-戊基)氨基丙酸和亚磷酸，三氯化磷在甲磺酸中，通氮气合成伊班膦酸钠的方法，这种方法的产品收率为57%，但是反应条件要求苛刻，不适合工业化生产，并且甲磺酸比较贵，提高了生产成本。合成路线如下：
在专利PCT/WO 2007/013097中报道了一种经过多步反应得到3-(N-甲基N-戊基)氨基丙腈，再用盐酸水解，水解后处理需用大量的丙酮来分离提纯，才能得到水解产物3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸盐酸盐，然后以氯苯为溶媒，将上述盐酸盐与亚磷酸、三氯化磷反应合成伊班膦酸钠。该方法在第一步反应中需要用到丁基锂，在工业生产过程中容易起火；同时，使用毒性较大的氯苯作为双膦酸化反应的溶剂，路线长，不适合工业化生产；，纯度低，收率较低，为33.6%。合成路线：
发明内容
本发明目的在于提供一种伊班膦酸钠及其制备方法，以解决现有技术中伊班膦酸钠的收率低，纯度低，步骤多，生产成本高的技术问题。
为实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种伊班膦酸钠的制备方法，包括以下步骤：
1）将3-甲氨基丙腈在无水碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液中与正溴戊烷进行戊烷基化反应得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈；
2）将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈和相转移催化剂在碱性条件下进行水解反应得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸；
3）将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和亚磷酸、氯化亚砜在甲苯存在的条件下进行双膦酸化反应得到伊班膦酸；
4）在伊班膦酸中在碱性条件下进行水解反应得到伊班膦酸钠。
进一步地，步骤1）中戊烷基化反应为将3-甲氨基丙腈、正溴戊烷、无水碳酸钾溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在40～100°C下反应3～10h后，用冰水淬灭，用有机溶剂萃取得到有机层溶液，将有机层溶液用饱和食盐水洗涤后用固体干燥剂干燥，然后进行减压蒸干得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈。
进一步地，3-甲氨基丙腈、正溴戊烷、无水碳酸钾的摩尔质量比为1：1.0～1.5：0.5～1.5；有机溶剂为甲苯或甲苯同系物；固体干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙中的一种。
进一步地，步骤2）中水解反应为将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈和相转移催化剂溶于质量浓度为10%～30%的碱溶液中，在90～120°C下水解反应8～12h后，用盐酸来调酸度为4～6得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸。
进一步地，3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈、相转移催化剂与碱的摩尔比为1：0.05~0.15：2~10，相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵；碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，步骤3）中双膦酸化反应为将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸、亚磷酸和氯化亚砜按照摩尔比为1：1.5~3：1.5~3溶于甲苯中，在70～120°C下进行双膦酸化反应2～4h得到有机层溶液和水层溶液，趁热分离有机层溶液，将水层溶液进行水解反应得到伊班膦酸。
进一步地，水解反应为在水层溶液中加入5～10倍重量份的水，在90～120°C下反应5～8h得到伊班膦酸。
进一步地，步骤4）中中和反应为将伊班膦酸旋干，加水溶解，再用碱调酸度到4.1～4.8，旋干，再加水溶解，边搅拌边加入体积比为1：5~10无水乙醇得到伊班膦酸钠。
进一步地，还包括重结晶纯化步骤，重结晶纯化步骤为将伊班膦酸钠加入摩尔质量比为1：2~3的水溶解得到溶液1，在溶液1中加入体积比为1：5~10的有机溶剂，在温度为20～35°C下结晶1～2h得到伊班膦酸钠精品。
进一步地，有机溶剂为甲醇、无水乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或丙酮。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的伊班膦酸钠的制备方法以市场上容易得到的3-甲氨基丙腈为起始原料，依次进行戊烷基化反应、水解反应、双膦酸化反应、水解反应得到伊班膦酸钠，反应步骤少，反应条件温和，反应比较容易控制，污染小。伊班膦酸钠纯度高，反应总收率高达53%，适合于工业化生产。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照图，对本发明作进一步详细的说明。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明优选实施例的伊班膦酸钠核磁图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
本发明的一个方面提供了一种伊班膦酸钠的制备方法，包括以下步骤：
1）将3-甲氨基丙腈在无水碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液中与正溴戊烷进行溴化反应得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈；
2）将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈和相转移催化剂在碱性条件下进行水解反应得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸；
3）将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和亚磷酸、氯化亚砜在甲苯存在的条件下进行双膦酸化、水解反应得到伊班膦酸；
4）将伊班膦酸在碱性条件下进行中和反应得到伊班膦酸钠粗品；
5）将伊班膦酸钠粗品在含水有机溶剂中进行结晶纯化步骤得到伊班膦酸钠。
上述3-甲氨基丙腈的结构式为
正溴戊烷的结构式为
3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈的结构式为
3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸的结构式为
伊班膦酸的结构式为
伊班膦酸钠的结构式为
伊班膦酸钠的的合成路线为：
本发明以3-甲氨基丙腈原料，将3-甲氨基丙腈与正溴戊烷反应得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈，仅需一步反应就能得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈，省去了大量的中间步骤，缩短了合成路线，同时3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈的收率高达98.7%，3-甲氨基丙腈是常用的原料，价格低廉，降低了生产成本。
考虑到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈与碱溶液并不互溶，若直接将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈与碱溶液进行水解反应，则反应速度慢，收率低，为了加快反应速率，本发明加入相转移催化剂，一方面可以加快反应速度，另一方面后处理简单。
伊班膦酸钠为羟基烷叉双膦酸类化合物，其合成反应的过程：首先，羧酸与三氯化磷生成酰氯和亚磷酸；然后，酰氯与亚磷酸继续反应,生成多缩羟基磷酸酯；最后由多缩羟基磷酸酯进一步水解成羟基双膦酸。现有技术中采用氯苯为溶剂，以三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷作为氯化剂与3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸进行双膦酸化和水解反应，得到的伊班膦酸收率低，副产物较多，不利于伊班膦酸的分离提纯，得到的伊班膦酸钠的纯度较低。本发明将步骤2中得到的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和亚磷酸、氯化亚砜在甲苯存在的条件下进行双膦酸化和水解反应得到伊班膦酸和甲苯溶液。相对于现有技术，首先，本发明用低毒性的甲苯取代毒性较大的氯苯作为溶剂，减少了溶媒对产品质量的影响，提高了伊班膦酸钠的收率和产品的纯度，增加了伊班膦酸钠的安全性，提高了生产过程中的环保水平。其次，本发明用氯化亚砜取代了三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷作为氯化剂，氯化亚砜可作为氯化剂，与3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸进行双膦酸化反应得到酰氯和水，酰氯又可以与水反应，以气体的形式离开反应体系，避免了因使用三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷氯化剂带来伊班膦酸提纯的不便，简化了工艺，提高了伊班膦酸钠的收率和产品的纯度。
本发明采用的前述的工艺步骤合成伊班膦酸钠，仅需五步便可以得到伊班膦酸钠纯品，纯度达到98.6，总收率由现有技术的33.6%提高到53%，大大简化了反应步骤，缩短了反应 时间，提高了生产效率；同时原料成本低，使用安全，降低了生产成本。反应步骤少，反应条件温和，反应比较容易控制，污染小，适合于工业化生产。
进一步地，步骤1）中戊烷基化反应为将3-甲氨基丙腈、正溴戊烷、无水碳酸钾溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在40～100°C下反应3～10h后，用冰水淬灭，用有机溶剂萃取得到有机层溶液，将有机层溶液用饱和食盐水洗涤后用固体干燥剂干燥，然后进行减压蒸干得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈。将3-甲氨基丙腈、正溴戊烷、无水碳酸钾溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液中在40～100°C进行戊烷基化反应得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈，戊烷基化反应在40~100°C下反应速率更高。待戊烷基化反应进行3~10h后用冰水淬灭，降低反应温度，使戊烷基化反应终止，防止由于反应时间过长导致副产物产生的问题。为了得到固态的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈，首先用有机溶剂萃取，将不能溶解在甲苯里的物质除去；然后用饱和食盐水洗涤，除去有机层中夹杂的水溶性物质，如溴化氢，防止萃取剂和水发生乳化现象影响3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈的提取；固体干燥剂起到一个干燥饱和食盐水洗涤后的有机层，除去水分。得到高纯度的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈。
进一步地，3-甲氨基丙腈、正溴戊烷、无水碳酸钾的摩尔质量比为1：1.0～1.5：0.5～1.5；有机溶剂为甲苯或甲苯同系物；固体干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙中的一种。有机溶剂为甲苯或其甲苯同系物，采用甲苯或甲苯同系物为有机溶剂对3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈进行萃取，萃取效果最佳。固体干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙中的一种。无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙属于中性的干燥剂，不影响3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈的化学稳定性，若采用其他干燥剂进行干燥，容易对3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈的稳定性发生影响。
进一步地，步骤2）中水解反应为将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈和相转移催化剂溶于浓度为10%～30%的碱溶液中，在90～120°C下水解反应8～12h后，用盐酸来调酸度为4～6得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸。在水解反应中加入相转移催化剂，一方面由于步骤2）的水解反应时一种两相反应，相转移催化剂可以加快水解反应速度，另一方面后处理简单，相转移催化剂都属于铵盐，易溶于水中，对3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸没影响，不需要进一步提纯处理。碱浓度为10%～30%，若碱溶液浓度过低，则反应进程慢；浓度过高会引起副反应。
进一步地，3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈、相转移催化剂与碱的摩尔比为1﹕0.05~0.15：2~10，相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵。四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵做为相转移催化剂，催化效果好，价格比较便宜。
进一步地，步骤3）为将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸、亚磷酸和氯化亚砜按照摩尔比为1：1.5~3：1.5~3溶于甲苯中，在70～120°C下进行双膦酸化反应2～4h得到有机层溶液和水层溶液，趁热倾倒出有机层溶液和水层溶液，将水层溶液进行水解反应得到伊班膦酸。以甲苯代替氯苯做为双膦酸化反应的溶剂，减少了氯苯的毒副作用，可以达到同样的技术效果。双膦酸化反应后趁热倾倒出的甲苯，能把溶于其中的未反应的物质分离出来，避免溶液中的物质在低温下结晶，影响后续水解反应的进行，导致伊班膦酸收率降低。
进一步地，水解反应为在水层溶液中加入5～10倍重量份的水，在90～120°C下反应5～8h得到伊班膦酸溶液，然后进行旋干得到伊班膦酸。水解反应的温度在90～120°C下反应速率最快。
进一步地，步骤4）中水解反应为将伊班膦酸加水溶解，再用碱调酸度到4.1～4.8，旋干，再加水溶解，边搅拌边加入体积比为1：5~10无水乙醇得到伊班膦酸钠。
由于中和反应后得到的伊班膦酸钠的纯度不高，为了得到高纯度的伊班膦酸钠，本发明采用重结晶的方法对伊班膦酸钠进行提纯，方法简单，提纯后的伊班膦酸钠纯度高。重结晶纯化步骤具体为将伊班膦酸钠粗品加入摩尔质量比为1：2~3的水溶解得到溶液1，在溶液1中加入体积比为1：5~10的有机溶剂，在温度为20～35°C下结晶1～2h得到伊班膦酸钠。
实施例
以下实施例所用的材料及设备均为市售。
实施例1
1）在500ml干燥的三口瓶中加入3-甲氨基丙腈47.2g（0.562mol）和150mL的N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌均匀，加入50g（0.362mol）无水碳酸钾，滴加94.8g（0.628mol）正溴戊烷，升温到40°C后搅拌2h，再加入50g（0.362mol）无水碳酸钾，在80°C后机械搅拌4h，然后用200mL冰水淬灭反应，再搅拌1h得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体，将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体分别用150ml的甲苯萃取3次得到有机层，将有机层分离出来，然后分别用300ml的饱和食盐水洗涤两次得到有机相，将有机相用无水硫酸钠进行干燥2h，然后过滤得到滤液，将滤液进行减压浓缩得到淡黄色略有刺激性气味的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体85.3g。
2）在500ml三口瓶中，取50g（0.325mol）的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈滴加到375ml浓度为15%氢氧化钠溶液中，再加入5.9g（0.016mol）的十六烷基三甲基氯化铵进行机械搅拌均匀，在120°C下水解8h后用浓盐酸调节酸度为4～6得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液。将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液静置0.5h后，进行抽滤、烘干步骤得3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸固体45.2g。
3）在室温下将50g（0.289mol）3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和47.4g（0.578mol）亚磷酸加到500ml干燥的三口瓶中，倒入200ml甲苯，加热到70°C，滴加由41.9ml（0.578mol）氯化亚砜和50ml甲苯混合而成的混合液，然后升温到105°C后用机械搅拌反应3h后，趁热倒出甲苯层得到水层溶液，在水层溶液中滴加250ml的水，在90°C下进行加热回流水解反应8h后减压旋干得到伊班膦酸。
4）在伊班膦酸中加入120ml水溶解，然后用浓度为30%的氢氧化钠溶液调节酸度到4.1～4.8，再进行旋干步骤得伊班膦酸钠。在伊班膦酸钠中加入200ml水溶解，然后边搅拌边加入1800ml无水乙醇进行析晶、抽滤步骤得伊班膦酸钠粗品81.6g。
5）在伊班膦酸钠粗品加入摩尔质量比为1：2的水溶解得到溶液1，在溶液1中加入体积 比为1：5的无水甲醇，在温度为20°C下结晶1h得到伊班膦酸钠精品。
实施例2
1）在500ml干燥的三口瓶中加入3-甲氨基丙腈47.2g（0.562mol）和150mLN，N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌均匀，加入100g（0.724mol）无水碳酸钾，滴加94.8g（0.628mol）正溴戊烷，升温到40°C后搅拌2h，再升温到80°C进行机械搅拌4h，然后用200mL冰水淬灭反应，再搅拌1h得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体，将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体分别用150ml的甲苯溶液萃取3次得到有机层。将有机层用300ml饱和食盐水洗涤2次得到有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥2h，然后过滤得到滤液。将滤液进行减压浓缩得到淡黄色略有刺激性气味的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体82.5g。
2）在500ml三口瓶中，将50g（0.325mol）3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈滴加到375ml浓度为15%氢氧化钠溶液中，再加入5.9g（0.016mol）的十六烷基三甲基氯化铵用机械搅拌均匀，在120°C下水解8h，然后用浓盐酸调节酸度为4～6得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液。将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液静置0.5h后进行抽滤、烘干步骤得3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸的白色固体42.1g。
3）在室温下将50g（0.289mol）3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和47.4g（0.578mol）亚磷酸加到500ml干燥的三口瓶中，倒入200ml甲苯，升温到70°C，滴加由41.9ml（0.578mol）氯化亚砜和50ml甲苯混合而成的混合液，然后升温到105℃后进行机械搅拌3h后，趁热倾倒出甲苯层得到水层溶液，在水层溶液中滴加250ml的水，在90°C下进行加热回流水解反应8h后减压旋干得到伊班膦酸。
4）在伊班膦酸中滴加250ml水，在100°C下进行加热回流水解反应8h，进行减压旋干步骤得到伊班膦酸钠液体，在浅黄色液体加入120ml水溶解，然后用浓度为30%的氢氧化钠溶液调节酸度到4.1～4.8，再进行旋干步骤得伊班膦酸钠固体。在伊班膦酸钠固体中加入200ml水溶解，然后边搅拌边加入1800ml无水乙醇进行析晶、抽滤步骤得伊班膦酸钠粗品82.6g。
5）在伊班膦酸钠粗品加入摩尔质量比为1：2.3的水溶解得到溶液1，在溶液1中加入体积比为1：6的无水乙醇，在温度为25°C下结晶1h得到伊班膦酸钠精品。
实施例3
1）在500ml干燥的三口瓶中加入3-甲氨基丙腈47.2g（0.562mol）和150mL的N，N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌均匀，加入50g（0.362mol）无水碳酸钾，滴加94.8g（0.628mol）正溴戊烷，升温到40°C后搅拌2h，再加入50g（0.362mol）无水碳酸钾，升温到80°C后机械搅拌4h，然后用200mL冰水淬灭反应，再搅拌1h得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体，将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体分别用150ml的甲苯萃取3次得到有机层，将有机层分离出来，然后分别用300ml的饱和食盐水洗涤两次得到有机相，将有机相用无水硫酸钠进行干燥2h，然后过滤得到滤液，将滤液进行减压浓缩得到淡黄色略有刺激性气味的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体84.8g。
2）在500ml三口瓶中，取50g（0.325mol）的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈滴加到375ml浓度为15%氢氧化钠溶液中，再加入5.9g（0.016mol）的十六烷基三甲基氯化铵得到溶液C4，将溶液C4进行机械搅拌均匀，在120°C下水解8h后用浓盐酸调节酸度为4～6得到得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液。将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液静置0.5h后，进行抽滤、烘干步骤得3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸白色固体40.3g。
3）在室温下将50g（0.289mol）3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和47.4g（0.578mol）亚磷酸加到500ml干燥的三口瓶中，倒入200ml甲苯，升温到70°C，滴加由41.9ml（0.578mol）氯化亚砜和50ml甲苯混合而成的混合液，然后升温到105℃后用机械搅拌反应3h，趁热倾倒出甲苯层得到水层溶液，在水层溶液中滴加250ml的水，在90℃下进行加热回流水解反应8h后减压旋干得到伊班膦酸。
4）在伊班膦酸中滴加250ml的水，在108℃下进行加热回流水解反应8h后，进行减压旋干步骤得到伊班膦酸钠液体，在浅黄色液体加入120ml水溶解，然后用浓度为30%的氢氧化钠溶液调节酸度到4.1～4.8，再进行旋干步骤得伊班膦酸钠固体。在白色固体中加入200ml水溶解，然后边搅拌边加入1800ml无水乙醇进行析晶、抽滤步骤得伊班膦酸钠粗品79.9g。
5）在伊班膦酸钠粗品加入摩尔质量比为1：2.5的水溶解得到溶液1，在溶液1中加入体积比为1：7的N,N-二甲基甲酰胺，在温度为30°C下结晶1.5h得到伊班膦酸钠精品。
实施例4
1）在500ml干燥的三口瓶中加入3-甲氨基丙腈47.2g（0.562mol）和150mL的N，N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌均匀，加入50g（0.362mol）无水碳酸钾，滴加94.8g（0.628mol）正溴戊烷，升温到40℃后搅拌2h，再加入50g（0.362mol）无水碳酸钾升温到80℃后机械搅拌4h，然后用200mL冰水淬灭反应，再搅拌1h得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体，将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体分别用150ml的甲苯萃取3次得到有机层，将有机层分离出来，然后分别用300ml的饱和食盐水洗涤两次得到有机相，将有机相用无水硫酸钠进行干燥2h，然后过滤得到滤液，将滤液进行减压浓缩得到淡黄色略有刺激性气味的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体86.6g。
2）在500ml三口瓶中，取50g（0.325mol）的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈滴加到375ml浓度为15%氢氧化钠溶液中，再加入5.2g的四丁基溴化铵进行机械搅拌均匀，在120℃下水解8h后用浓盐酸调节酸度为4～6得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液。将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液静置0.5h后，进行抽滤、烘干步骤得3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸白色固体34.6g。
3）在室温下将50g（0.289mol）3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和47.4g（0.578mol）亚磷酸加到500ml干燥的三口瓶中，倒入200ml甲苯，升温到70°C，滴加由41.9ml（0.578mol）氯化亚砜和50ml甲苯混合而成的混合液，然后升温到105℃后用机械搅拌反应3h，趁热倾倒出甲苯层得到水层溶液，在水层溶液中滴加250ml的水，在90°C下进行加热回流水解反应8h后减压旋干得到伊班膦酸。
4）在伊班膦酸中滴加250ml的水，在112°C下进行加热回流水解反应8h后，进行减压旋干步骤得到伊班膦酸钠液体，在伊班膦酸钠液体加入120ml水溶解，然后用浓度为30%的氢氧化钠溶液调节酸度到4.1～4.8，再进行旋干步骤得伊班膦酸钠固体。在伊班膦酸钠固体中加入200ml水溶解，然后边搅拌边加入1800ml无水乙醇进行析晶、抽滤步骤得伊班膦酸钠粗品80.1g。
5）在伊班膦酸钠粗品加入摩尔质量比为1：2.8的水溶解得到溶液1，在溶液1中加入体积比为1：8的N,N-二甲基乙酰胺，在温度为30°C下结晶1.5h得到伊班膦酸钠精品。
实施例5
1）在500ml干燥的三口瓶中加入3-甲氨基丙腈47.2g（0.562mol）和150mLN，N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌均匀，加入100g（0.724mol）无水碳酸钾，滴加94.8g（0.628mol）正溴戊烷，升温到40°C后搅拌2h，再升温到80°C进行机械搅拌4h，用200mL冰水淬灭反应，再搅拌1h得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体，将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体分别用150ml的甲苯溶液萃取3次得到有机层。将有机层用300ml饱和食盐水洗涤2次得到有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥2h，然后过滤得到滤液。将滤液进行减压浓缩得到淡黄色略有刺激性气味的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体82.5g。
2）在500ml三口瓶中，将50g（0.325mol）3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈滴加到375ml浓度为15%氢氧化钠溶液中，再加入5.9g（0.016mol）的十六烷基三甲基氯化铵用机械搅拌均匀，在120℃下水解8h，然后用浓盐酸调节酸度为4～6得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液。将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液静置0.5h后进行抽滤、烘干步骤得3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸的白色固体41g。
3）在室温下将50g（0.289mol）3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和47.4g（0.578mol）亚磷酸加到500ml 干燥的三口瓶中，倒入200ml甲苯，升温到70℃，滴加由41.9ml（0.578mol）氯化亚砜和50ml甲苯混合而成的混合液，然后升温到105°C后进行机械搅拌3h，趁热倾倒出甲苯层得到水层溶液，在水层溶液中滴加250ml的水，在90℃下进行加热回流水解反应8h后减压旋干得到伊班膦酸。
4）在伊班膦酸中滴加250ml水，在120℃下进行加热回流水解反应8h后，进行减压旋干步骤得到伊班膦酸钠液体，在伊班膦酸钠液体中加入120ml水溶解，然后用浓度为30%的氢氧化钠溶液调节酸度到4.1～4.8，再进行旋干步骤得伊班膦酸钠固体。在伊班膦酸钠固体中加入200ml水溶解，然后边搅拌边加入1800ml无水乙醇进行析晶、抽滤步骤得伊班膦酸钠粗品83.4g。
5）在伊班膦酸钠粗品加入摩尔质量比为1：3的水溶解得到溶液1，在溶液1中加入体积比为1：10的丙酮，在温度为35℃下结晶2h得到伊班膦酸钠精品。
对比例1
1）在500ml干燥的三口瓶中加入3-甲氨基丙腈47.2g（0.562mol）和150mL的N，N-二 甲基甲酰胺，在室温搅拌均匀，加入50g（0.362mol）无水碳酸钾，滴加94.8g（0.628mol）正溴戊烷，升温到40°C后搅拌2h，再加入50g（0.362mol）无水碳酸钾，在80°C后机械搅拌4h，然后用200mL冰水淬灭反应，再搅拌1h得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体，将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体分别用150ml的甲苯萃取3次得到有机层，将有机层分离出来，然后分别用300ml的饱和食盐水洗涤两次得到有机相，将有机相用无水硫酸钠进行干燥2h，然后过滤得到滤液，将滤液进行减压浓缩得到淡黄色略有刺激性气味的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体85.3g。
2）在500ml三口瓶中，取50g（0.325mol）的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈滴加到375ml浓度为15%氢氧化钠溶液中，在120°C下水解8h后用浓盐酸调节酸度为4～6得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液。将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液静置0.5h后，进行抽滤、烘干步骤得3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸固体15.2g。
3）在室温下将50g（0.289mol）3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和47.4g（0.578mol）亚磷酸加到500ml 干燥的三口瓶中，倒入200ml氯苯，加热到70°C，滴加由41.9ml（0.578mol）三氯化磷和50ml氯苯混合而成的混合液，然后升温到105°C后用机械搅拌反应3h后，趁热倒出甲苯层得到水层溶液，在水层溶液中滴加250ml的水，在90°C下进行加热回流水解反应8h后减压旋干得到伊班膦酸。
4）在伊班膦酸中滴加250ml的水，在90°C下进行加热回流水解反应8h，然后进行减压旋干步骤得到伊班膦酸钠液体，在伊班膦酸钠液体加入120ml水溶解，然后用浓度为30%的氢氧化钠溶液调节酸度到4.1～4.8，再进行旋干步骤得伊班膦酸钠固体。在伊班膦酸钠中加入200ml水溶解，然后边搅拌边加入1800ml无水乙醇进行析晶、抽滤步骤得伊班膦酸钠粗品65.4g。
5）在伊班膦酸钠粗品加入摩尔质量比为1：2的水溶解得到溶液1，在溶液1中加入体积比为1：5的无水甲醇，在温度为20°C下结晶1h得到伊班膦酸钠精品。
对比例2
1）在500ml干燥的三口瓶中加入3-甲氨基丙腈47.2g（0.562mol）和150mL的N，N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌均匀，加入50g（0.362mol）无水碳酸钾，滴加94.8g（0.628mol）正溴戊烷，升温到40°C后搅拌2h，再加入50g（0.362mol）无水碳酸钾，在80°C后机械搅拌4h，然后用200mL冰水淬灭反应，再搅拌1h得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体，将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体分别用150ml的甲苯萃取3次得到有机层，将有机层分离出来，然后分别用300ml的饱和食盐水洗涤两次得到有机相，将有机相用无水硫酸钠进行干燥2h，然后过滤得到滤液，将滤液进行减压浓缩得到淡黄色略有刺激性气味的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈液体85.3g。
2）在500ml三口瓶中，取50g（0.325mol）的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈滴加到375ml浓度为15%氢氧化钠溶液中，再加入5.9g（0.016mol）的十六烷基三甲基氯化铵进行机械搅拌均匀，在120°C下水解8h后用浓盐酸调节酸度为4～6得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液。 将3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸溶液静置0.5h后，进行抽滤、烘干步骤得3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸固体45.2g。
3）在室温下将50g（0.289mol）3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和47.4g（0.578mol）亚磷酸加到500ml 干燥的三口瓶中，倒入200ml氯苯，加热到70°C，滴加由41.9ml（0.578mol）氯化亚砜和50ml氯苯混合而成的混合液，然后升温到105℃后用机械搅拌反应3h后，趁热倒出甲苯层得到水层溶液，在水层溶液中滴加250ml的水，在90°C下进行加热回流水解反应8h后减压旋干得到伊班膦酸。
4）在伊班膦酸中滴加250ml的水，在90°C下进行加热回流水解反应8h，然后进行减压旋干步骤得到伊班膦酸钠液体，在伊班膦酸钠液体加入120ml水溶解，然后用浓度为30%的氢氧化钠溶液调节酸度到4.1～4.8，再进行旋干步骤得伊班膦酸钠固体。在伊班膦酸钠中加入200ml水溶解，然后边搅拌边加入1800ml无水乙醇进行析晶、抽滤步骤得伊班膦酸钠粗品57g。
5）在伊班膦酸钠粗品加入摩尔质量比为1：2的水溶解得到溶液1，在溶液1中加入体积比为1：5的无水甲醇，在温度为20°C下结晶1h得到伊班膦酸钠精品。
将实施例1的伊班膦酸钠进行核磁检测，图1为实施例的伊班膦酸钠核磁检测结果，从图1的分析可知，实施例1的伊班膦酸钠的结构式为：
将实施例1~5的伊班膦酸钠进行收率和纯度考察，纯度的检测按照根据国家食品药品管理局国家药品标准WS1-(X-250)-2003Z进行。
表1收率和纯度考察结果表
从表1的试验结果可知，实施例1~5中伊班膦酸钠的总收率明显高于对比例1~2，,证明 按照本发明的合成方法得到的伊班膦酸钠收率更高，反应更彻底；纯度达到98.8%，证明按照本发明的合成方法能显著提高伊班膦酸钠的纯度，提纯效率更高。实施例1~5的伊班膦酸钠的总收率高于对比例1，证明加入相转移催化剂能显著提高3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸收率，若不加入相转移催化剂，则3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸收率显著降低，同时将甲苯替换为氯苯，可以提高伊班膦酸的收率，相转移催化剂和甲苯的加入使伊班膦酸钠的总收率和纯度更高。实施例1~5的伊班膦酸钠的总收率高于对比例2，证明以氯化亚砜作为氯化剂进行双膦酸化反应，得到的伊班膦酸的收率更高，若采用其他的氯化剂，则影响伊班膦酸钠的收率和纯度。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种伊班膦酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将3-甲氨基丙腈在无水碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液中与正溴戊烷进行戊烷基化反应得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈；
2）将所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈和相转移催化剂在碱性条件下进行水解反应得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸；
3）将所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和亚磷酸、氯化亚砜在甲苯存在的条件下进行双膦酸化、水解反应得到伊班膦酸；
4）将所述伊班膦酸在碱性条件下进行中和反应得到伊班膦酸钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中所述戊烷基化反应为将所述3-甲氨基丙腈、正溴戊烷、无水碳酸钾溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在40～100℃下反应3～10h后，用冰水淬灭，用有机溶剂萃取得到有机层溶液，将所述有机层溶液用饱和食盐水洗涤后用固体干燥剂干燥，然后进行减压蒸干得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述3-甲氨基丙腈、正溴戊烷、无水碳酸钾的摩尔质量比为1：1.0～1.5：0.5～1.5；所述有机溶剂为甲苯或甲苯同系物；所述固体干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中所述水解反应为将所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈和相转移催化剂溶于质量浓度为10%～30%的碱溶液中，在90～120°C下水解反应8～12h后，用盐酸来调酸度为4～6得到所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈、相转移催化剂与碱的摩尔比为1：0.05~0.15：2~10，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）为将所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸、亚磷酸和氯化亚砜按照摩尔比为1：1.5~3：1.5~3溶于甲苯中，在70～120°C下进行双膦酸化反应2～4h得到有机层溶液和水层溶液，趁热分离有机层溶液，将水层溶液进行水解反应得到伊班膦酸。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应为在水层溶液中加入5～10倍重量份的水，在90～120°C下反应5～8h得到伊班膦酸。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中所述中和反应为将所述伊班膦酸旋干，加水溶解，再用碱调酸度到4.1～4.8，旋干，再加水溶解，边搅拌边加入体积比为1：5~10无水乙醇得到伊班膦酸钠。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括重结晶纯化步骤，重结晶纯化步骤为将所述伊班膦酸钠加入摩尔质量比为1：2~3的水溶解得到溶液1，在溶液1中加入体积比为1：5~10的有机溶剂，在温度为20～35°C下结晶1～2h得到伊班膦酸钠精品。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、无水乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或丙酮。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |