CN101279985A

CN101279985A - 伊班膦酸钠的合成方法

Info

Publication number: CN101279985A
Application number: CNA2008100675711A
Authority: CN
Inventors: 李凡峰
Original assignee: SHENZHEN HANDEPHARM TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Suzhou Hande Pharma Technology Co., Ltd.
Priority date: 2008-06-02
Filing date: 2008-06-02
Publication date: 2008-10-08
Anticipated expiration: 2028-06-02
Also published as: CN101279985B

Abstract

本发明公开了一种伊班膦酸钠的合成方法，要解决的技术问题是简化工艺，提高产物收率。本发明的方法包括以下步骤：1.生成的3－(N－甲基－N－正戊基胺)丙腈液体粗品，2.得到3－(N－甲基－N－正戊基胺)丙酸盐酸盐，3.得到白色伊班膦酸钠粗品。本发明的与现有技术相比，反应步骤较少，后处理简单，减少了工艺步骤，有效提高了反应的总收率，因此本发明的制备方法目的产物收率高，生产成本低、操作过程简单、安全，易于工业化生产。

Description

伊班膦酸钠的合成方法

技术领域

本发明涉及一种药物的制作方法，特别是一种伊班膦酸钠的合成工艺。

背景技术

原发性骨质疏松症，简称骨质疏松症，是一种绝经后妇女和老年人的常见病，以骨量减少和正常骨微结构破坏为特征，骨脆性增加，易导致骨折的全身性疾病。随着人口的老龄化，骨质疏松症的发病率逐渐增加。我国人口基数大，并即将步入老龄化社会，骨质疏松症的危害正日趋显著。特别是骨质疏松性骨折，常见于椎体、髋部和腕部，势必造成巨大的经济和社会负担，因此对骨质疏松症防治的任务紧迫而艰巨。

目前临床用于治疗骨质疏松症的药物有抑制骨吸收和促进骨形成两大类。由于骨质疏松症的主要病理生理机制是破骨细胞所介导的骨吸收增加，因此对抑制骨吸收药物的研究更多，已成为国内外所关注的热点之一。双膦酸盐具有强力抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收和降低骨转换的作用。70年代初开始相继用于畸形性骨炎、肿瘤骨转移及其所致的高钙血症都取得疗效，近十年来已被应用于治疗骨质疏松症。新研发的第三代双膦酸盐药物伊班膦酸钠是最新一代药物，抗骨吸收作用强，强度分别是阿伦膦酸钠、帕米膦酸钠、氯屈膦酸钠和伊替膦酸钠的5、500、5000和50000倍，毒副作用更小，临床应用也更方便及疗效持续时间长等众多优势被众多临床医生认可。

伊班膦酸钠，化学名称为3-(N-甲基-N-正戊基)胺基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸单钠盐-水合物，是焦磷酸盐的类似物，是碳(C)原子替代了焦磷酸盐的氧(O)原子，即P-O-P替换成P-C-P。它具有R1和R2两个侧链。R1侧链短，并参与双膦酸盐与矿化骨基质的结合。R1存在着OH基，故伊班膦酸钠和矿化骨基质的结合力强；R2是生物活性组成部分，决定对骨吸收抑制作用的强度，伊班膦酸钠的R2的烷基链上存在氮原子，故能使其抑制骨吸收的特异性和强度显著增加。

临床研究表明，伊班瞵酸钠可抑制破骨细胞活性，并诱导破骨细胞调亡；还可抑制肿瘤细胞内分泌活动，并诱导肿瘤细胞调亡，与化疗药物合用会产生明显的协同作用；抑制肿瘤细胞对骨质的粘附和侵袭作用，减少和推迟骨骼相关事件的发生。目前，伊班膦酸钠已确定为骨质疏松症的标准治疗药物，显示出较为广阔的应用前景。

欧洲专利EP0402152公开了一种制备晶体4-氨基-1-羟基亚丁基-1-双膦酸单钠盐-三水合物的工艺路线。其是在三卤化磷、亚磷酸和甲磺酸存在的情况下，一步反应合成该产物。但是该工艺仅仅是提供了一个合成双膦酸盐的工艺而已，并非合成伊班膦酸钠。

国际专利申请WO 03/097655公开了一种用羧酸、三氯化磷和亚磷酸在溶剂存在的情况下合成双膦酸的方法。该溶剂包括芳香苯环，如甲苯、二甲苯和苯或者惰性硅油。

美国专利US7214818公开了一种新的合成伊班膦酸钠的工艺。该工艺如下：第一步采用N-戊胺和苯甲醛缩合生成N-苯亚甲基-N-戊基胺；第二步是将第一步的产物和甲基化试剂反应生成N-甲基-N-戊基胺；第三步是将N-甲基-N-戊基胺和丙烯酸甲酯反应得到N-甲基-N-戊基-β-丙胺酸；第四步是将用盐酸处理第三步产物得到盐酸盐；最后一步是亚磷酸和三氯化磷和盐酸盐反应，经过碱处理后得到目标产物伊班膦酸钠。该技术方案的主要缺点是合成步骤路线过于繁缛，成本较高。

国际专利申请WO 2007/013097公开了一个新的合成伊班膦酸钠的工艺。该工艺如下：第一步是在DMF溶剂中，加入3-甲氨基丙腈、碳酸钾，室温下滴加1-溴戊烷，滴加完毕后搅拌9-10小时，气相色谱监控反应结束；第二步是把第一步生成的产物3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈加入到盐酸溶液中回流四个小时，生成3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐；第三步是把3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐和亚磷酸在氯苯溶剂下(或者不加溶剂)加热融解，然后滴加三氯化磷，回流5小时，然后加水回流7小时，然后加碱调节pH值至4.20～4.30，结晶得到粗品，重结晶得到纯品。该技术方案的主要缺点是第一步反应方案中产生大量的含DMF废水，并且收率比较低，只有约52.7％；另外由于采用了步步提纯的工艺，总收率较低，只有约34.23％。

发明内容

本发明的目的是提供一种伊班膦酸钠的合成方法，要解决的技术问题是简化工艺，提高产物收率。

本发明采用以下技术方案：一种伊班膦酸钠的合成方法，包括以下步骤：一、将3-甲氨基丙腈、重量为3-甲氨基丙腈1/2的惰性有机溶剂、质量百份浓度50％以上的碱金属溶液和3-甲氨基丙腈的摩尔比1％～10％的相转移催化剂混合，按照3-甲氨基丙腈、1-溴戊烷、碱金属溶液摩尔比为1∶1.0～2.0∶1.0～2.0，在20～50℃下滴加1-溴戊烷，滴加完后搅拌反应5～15小时，生成的3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液体粗品；二、3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液体粗品与36％盐酸按摩尔比为1∶2.3混合，加热到90～120℃回流反应4～24小时，减压蒸馏除去盐酸，甲苯共沸蒸馏除水后得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐；三、将3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐、亚磷酸与惰性溶剂按摩尔比为1∶2.00～4.00∶2.00～7.00混合，升温速度为2～3℃/分钟升温到60～100℃后融解，然后滴加摩尔比3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐与三氯化磷为1∶3.0～4.0的三氯化磷，滴加完后保温反应5～16小时后，以2～3度/分钟的速率升温至80～90℃生成产物伊班膦酸，按重量比例为3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐∶水＝1∶3.81加水，继续回流反应5～15小时，蒸馏除去惰性溶剂，活性碳处理后，用碱液调节pH值，得到白色伊班膦酸钠粗品。

本发明的伊班膦酸钠粗品按照重量比3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐∶短链醇或酮＝1∶4.00～6.00加入短链醇或酮，使其重结晶得到伊班膦酸钠纯品；或将得到的伊班膦酸钠粗品用粗品8～10倍重量的水溶解后，蒸出一半的水量，加入粗品重量5～8倍的丙酮或者短链醇，室温下搅拌使其析晶，过滤得到纯品。

本发明的液体粗品经过水洗后，进行减压蒸馏除去溶剂处理。

本发明的3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐加入摩尔比3-甲氨基丙腈∶丙酮＝1∶32.63的丙酮升温至50～60℃溶解，过滤除去生成的无机盐副产物，减压蒸干丙酮，得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐褐黄色固体。

本发明的惰性有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷。

本发明的碱金属为氢氧化钠或氢氧化钾。

本发明的相转移催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、按照摩尔比四丁基溴化铵∶KI或者NaI＝10∶1的混合物、四丁基氯化铵、按照摩尔比四丁基氯化铵∶KI或者NaI＝10∶1的混合物、十六烷基三丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或三辛基甲基氯化铵。

本发明的惰性溶剂为甲苯、氯苯或者碳酸二乙酯。

本发明的短链醇为甲醇、乙醇，所述短链酮为丙酮、丁酮。

本发明的惰性有机溶剂为甲苯；所述碱金属为氢氧化钠；所述相转移催化剂为四丁基碘化铵；所述3-甲氨基丙腈、1-溴戊烷和碱金属溶液的摩尔比为1∶1.2∶1.2；所述3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐、亚磷酸和惰性溶剂的摩尔比为1∶2.45∶3.94；所述滴加完三氯化磷后保温7小时；所述加水后继续回流反应7小时；所述碱液调节pH值采用50％氢氧化钠。

本发明的与现有技术相比，反应步骤较少，后处理简单，减少了工艺步骤，有效提高了反应的总收率，因此本发明的制备方法目的产物收率高，生产成本低、操作过程简单、安全，易于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细说明。本发明的伊班膦酸钠的合成方法，包括以下步骤：

一、将3-甲氨基丙腈、重量1/2倍3-甲氨基丙腈的惰性有机溶剂甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷、质量百份浓度50％以上的碱金属氢氧化钠或氢氧化钾溶液和3-甲氨基丙腈的摩尔比1％～10％相转移催化剂混合，相转移催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基溴化铵与KI或者NaI摩尔比10∶1混合物、或四丁基氯化铵与KI或者NaI摩尔比10∶1混合物、十六烷基三丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或三辛基甲基氯化铵，按照3-甲氨基丙腈、1-溴戊烷、碱金属溶液摩尔比为1∶1.0～2.0∶1.0～2.0，优选为1∶1.2∶1.2，在20～50℃下滴加1-溴戊烷，滴加完后搅拌反应5～15小时，生成的3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液体粗品；液体粗品经过水洗后，进行减压蒸馏除去溶剂处理；

二、将3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液体粗品与36％盐酸按摩尔比为1∶2.3混合，加热到90～120℃回流反应4～24小时，减压蒸馏除去盐酸，甲苯共沸蒸馏除水；加入摩尔比3-甲氨基丙腈∶丙酮＝1∶32.63的丙酮升温至50-60℃溶解，过滤除去生成的无机盐副产物，减压蒸干丙酮，得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐褐黄色固体；

三、将3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐、亚磷酸与惰性溶剂甲苯、氯苯或者碳酸二乙酯，按摩尔比为1∶2.00～4.00∶2.00～7.00，优选1∶2.45∶3.94混合，升温速度为2～3℃/分钟，升温到60～100℃后融解，然后滴加摩尔比3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐∶三氯化磷＝1∶3.0～4.0的三氯化磷，滴加完后保温反应5～16小时，优选7小时后，以2～3度/分钟的速率升温至80～90℃生成产物伊班膦酸，按重量比例为3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐∶水＝1∶3.81加水，继续回流反应5～15小时，优选7小时，蒸馏除去惰性溶剂，活性碳处理后用碱液50％氢氧化钠调节pH值，得到白色伊班膦酸钠粗品；

四、伊班膦酸钠粗品按照重量比3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐∶短链醇或酮＝1∶4.00～6.00加入短链醇或酮甲醇、乙醇，丙酮、丁酮，使其重结晶得到伊班膦酸钠纯品。

本发明的合成过程涉及到的反应有：

实施例1，步骤一：

原料名称质量(g) 分子质量摩尔量摩尔比

3-甲氨基丙腈(＞98％) 85.8 84.1 1.0 1.0

1-溴戊烷(＞98％) 169.5 151 1.1 1.1

NaOH(＞96％) 50.0 40 1.2 1.2

四丁基碘化胺(＞99％) 3.7 369 0.01 0.01

水 50.0 18 2.67 2.67

甲苯 216.5(250ml) 92.14 2.35 2.35

1.将NaOH水溶液，50ml(43.3g)甲苯，四丁基碘化铵，3-甲氨基丙腈加入500ml三口烧瓶，安装通用型的水银温度计，机械搅拌，该搅拌为实验室通用的机械搅拌，水浴，搅拌半小时，混匀；

2.维持温度在45℃下滴加1-溴戊烷，两小时采用滴液漏斗滴完，45℃下搅拌7小时，采用岛津气相色谱，型号为GC-14C，监控至反应结束；

3.加入200ml水溶解固体后分液；

4.下层液用100ml×2(约173.2g)甲苯萃取两次，合并有机相，100ml盐水洗一次得上层Y1粗品；

5.水浴50～60℃旋蒸除甲苯，旋转蒸发仪为上海申胜生物技术有限公司产品，型号为R-201，得到160g 3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈(简称Y1，下同)粗品，直接投入下一步。

步骤二：

原料名称质量(g) 分子质量摩尔量摩尔比

Y1 160 154.25 1.0 1.0

盐酸(36％) 237.4 36.46 2.3 2.3

丙酮 1895 58.08 32.63 32.63

甲苯 277.1 92.14 3.0 3.0

1.于三口烧瓶中加入Y1粗品，安装磁力搅拌，温度计，球形冷凝管，滴加盐酸；

2.将物料加热到90～120℃，回流6小时，薄板检测反应结束，薄板为青岛海洋化工厂分厂制造，型号为GF254，展开剂乙酸乙酯∶甲醇的体积比＝3∶1；

3.减压旋蒸除去水和盐酸，旋转蒸发仪为上海申胜生物技术有限公司产品，型号为R-201，最后分两次，每次大约为160ml，补加甲苯320ml，甲苯带水；

4.旋蒸完毕后，加入丙酮1895g(2400ml)，将物料加热至50～60℃，维持半小时；

5.趁热用布氏漏斗过滤除去无机盐，再旋蒸除去丙酮，得到黄色产品3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐(简称Y2，下同)210g。

步骤三：

原料名称质量(g) 分子质量摩尔量摩尔比

Y2 210 209.5 约1.0 1.0

亚磷酸(＞98％) 205 81.98 2.45 2.45

三氯化磷(＞99％) 547 137.33 3.94 3.94

碳酸二乙酯 719.5 118.13 6.09 6.09

甲醇 1188 32.04 37.08 37.08

丙酮 1260 58.08 21.71 21.71

1.将Y2，亚磷酸和碳酸二乙酯加入三口烧瓶，升温速度为2～3℃/分钟升温将物料到加热到60～100℃溶解混合均匀；

2.滴加PCl3，两小时内采用滴液漏斗滴完；

3.将物料以2～3度/分钟的速率升温至80～90℃，保温反应7小时；

4.加入水800ml，共沸蒸馏除去碳酸二乙酯；

5.加入水补足被蒸馏除去的水量，继续回流7个小时；

6.降温至65℃，加入活性碳20g，搅拌半小时后过滤；

7.用50％NaOH调节pH值到4.3，加入甲醇1500ml，零度下搅拌5小时析晶；

8.过滤得到白色伊班膦酸钠粗品(简称Y3，下同)，用100ml甲醇洗涤粗品一次。

步骤四：

1.将得到的Y3粗品烘干得到230g，准备重结晶；

2.将230g Y3粗品和1600g水加入三口烧瓶，升温至回流，蒸馏出800ml水；

3.降温到50℃，加入10g活性碳，搅拌半小时后过滤得到清滤液；

4.保温50℃下往滤液加入1600ml丙酮，然后慢慢降温到0～15℃，保温搅拌两个小时；

5.过滤得到白色产品，50℃干燥后得到203g Y3纯品。

制得的产品为白色粉末，IR谱图确定为伊班膦酸钠产品，参照中国药典委员会制定的“新药转正标准西药第41册”，采用滴定方法进行测定含量为101.5％，符合98.5％～102％的质量要求，总收率约56％。

实施例2，步骤一：

原料名称质量(g) 分子质量摩尔量摩尔比

3-甲氨基丙腈(＞98％) 84.1 84.1 0.98 1.0

1-溴戊烷(＞98％) 160.0 151 1.04 1.06

NaOH(＞96％) 44.0 40 1.06 1.08

四丁基碘化铵(＞99％) 7.4 369 0.02 0.02

水 44.0 18 2.67 2.72

甲苯 217(250ml) 92.14 1.88 1.92

1.将NaOH水溶液，50ml甲苯，碘化四丁基胺，3-甲氨基丙腈加入三口烧瓶，安装温度计，机械搅拌，水浴，搅拌半小时，混匀；

2.维持温度在25℃下滴加1-溴戊烷，两小时滴完，25℃下搅拌7小时，气相色谱监控至反应结束；

3.加入200ml水溶解固体后分液；

4.下层液用100ml×2甲苯萃取两次，合并有机相，100ml盐水洗一次得上层Y1粗品；

5.水浴50～60℃旋蒸除甲苯，得到153g Y1粗品，直接投入下一步。

步骤二：

原料名称质量(g) 分子质量摩尔量摩尔比

Y1 160 154.25 1.0 1.0

盐酸(36％) 237.4 36.46 2.3 2.3

丙酮 1895 58.08 32.63 32.63

甲苯 277(320ml) 92.14 3.0 3.0

2.将物料加热到90～120℃，回流12小时，薄板检测反应结束；

3.减压旋蒸除去水和盐酸，最后分两次，每次大约为160ml补加甲苯320ml，甲苯共沸蒸馏除水；

4.旋蒸完毕后，加入丙酮1895g，将物料加热至50～60℃，维持半小时；

5.趁热用布氏漏斗过滤除去无机盐，再旋蒸除去丙酮，得到黄色产品3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐(简称Y2，下同)171g。

步骤三：

原料名称质量(g) 分子质量摩尔量摩尔比

Y2 171 209.5 0.82 1.0

亚磷酸(＞98％) 167 81.98 2.00 2.43

三氯化磷(＞99％) 448 137.33 3.23 3.94

氯苯 550 118.13 4.65 5.67

乙醇 790 46.07 17.14 20.90

丙酮 1890 58.08 32.54 39.68

1.将Y2，亚磷酸和氯苯加入三口烧瓶，将物料加热到80～100℃溶解混合均匀；

2.滴加PCl3，采用滴加漏斗两小时滴完；

3.90℃保温反应7小时；

4.加入水800ml，共沸蒸馏除去氯苯。

5.继续回流7个小时；

6.降温至65℃，加入活性碳20g，搅拌半小时后过滤；

7.用50％NaOH调节pH值到4.3，加入乙醇(重量比为1∶4.62)，零度下搅拌5小时析晶；

8.过滤得到白色伊班膦酸钠235g粗品(简称Y3，下同)，用100ml乙醇洗涤粗品一次。

步骤四：

1.将得到的Y3粗品烘干得到粗品，准备重结晶。

2.将Y3粗品和2400g水加入三口烧瓶，升温至回流，蒸馏出1200ml水。

3.降温到50℃，加入约10g活性碳，搅拌半小时后过滤得到清滤液。

4.保温50℃下往滤液加入2400ml丙酮，与粗品的重量比为1∶8，然后慢慢降温到0～15℃，保温搅拌两个小时。

5.过滤得到白色产品，50℃干燥后得到170g Y3纯品。

参照中国药典委员会制定的“新药转正标准西药第41册”，采用滴定方法进行测定含量为100.7％，符合98.5％～102％的质量要求，制得的产品总收率约47％。

实施例3，步骤一：

原料名称质量(g) 分子质量摩尔量摩尔比

3-甲氨基丙腈(＞98％) 42.1 84.1 0.50 1

溴戊烷(＞98％) 80.0 151 0.53 1.06

NaOH(＞96％) 20.8 40 0.5 1

四丁基碘化胺(＞99％) 3.7 369 0.01 0.02

水 18.0 18 1.0 2

甲苯 104(120ml) 92.14

1.将50％NaOH水溶液，20ml甲苯，碘化四丁基铵，3-甲氨基丙腈加入250ml三口烧瓶，安装通用型的水银温度计，磁力搅拌，25度水浴，搅拌半小时，混匀。

2.维持25度下滴加溴戊烷，两小时滴完，搅拌15小时，气相色谱监控至原料峰消失。

3.加入100ml水溶解固体后分液。

4.下层液用100ml甲苯萃取，合并有机相得上层Y1粗品。

5.50～60度旋蒸除甲苯，减压蒸馏收集110度馏分，称重得61.5g，收率：80％。

步骤二：

原料名称质量(g) 分子质量摩尔量摩尔比

Y1 61.5 154.25 0.40 1

盐酸(36％) 95(80ml) 36.46 0.94 2.3

甲苯 35(40ml)

丙酮 316(400ml)

1.于三口烧瓶中加入Y1粗品，安装磁力搅拌，温度计，回流冷凝管，滴加盐酸。

2.搅拌升温到98度开始回流，维持回流4小时，点板监控反应结束。

3.改为蒸水装置，补加甲苯40ml，加热甲苯带水至水基本蒸干。

4.加入丙酮400ml，升温至61度，轻微回流，维持回流半小时。

5.趁热过滤除去无机盐冷后析晶，60度真空干燥，得到黄色结晶，重69.5g，0.332mol，收率83.1％。

步骤三：

原料名称质量(g) 分子质量摩尔量摩尔比

Y2 50 209.5 0.24 1.0

亚磷酸 49.0 81.98 0.60 2.5

PCl₃ 132.0 137.33 0.96 4.0

水 200

乙醇 884(1120ml)

1.将Y2，亚磷酸放入三口烧瓶，加热到70度溶解混合均匀。

2.滴加PCl₃，两小时滴完。

3.搅拌升温回流15小时，温度维持在65～75度。

4.慢慢滴加水200ml，升温到100～110度回流8小时。

5.降温到65度左右，加入活性炭5g，保温搅拌半小时过滤。

6.用50％NaOH调节pH值到4.3，加入乙醇400ml，搅拌冷却后开始结晶。继续搅拌12小时。

7.过滤，得到粗品。

步骤四：

1.得到的粗品放入1000ml三口烧瓶，加水400ml，加热到70度溶解；

2.加活性碳10g，保温搅拌半小时，过滤；

3.滤液加入乙醇200ml，降温搅拌开始析晶，继续搅拌12小时。

8.过滤得到伊班膦酸钠产品，用乙醇水混合液(乙醇120ml、水30ml)分两次洗涤，过滤后60度鼓风烘箱烘干。

4.称重得64.3g，收率54％，滴定含量98％。

实施例4，步骤一：

原料名称质量(g) 分子质量摩尔量摩尔比

3-甲氨基丙腈(＞98％) 120.3 84.1 1.43 1

溴戊烷(＞98％) 240.0 151 1.59 1.11

NaOH(＞96％) 62.4 40 1.50 1.05

碘化四丁基胺(＞99％) 10.1 369 0.03 0.02

水 54 18 3.00 2.10

甲苯 312(360ml) 92.14

1.加3-甲胺基丙腈，配好的约51％氢氧化钠，碘化四丁基胺，60ml甲苯，搅拌半小时。

2.滴加溴戊烷，2h加完，温度升到过33度，继续反应15h。

3.加水300ml溶解固体，分层，水层用300ml甲苯分两次萃取，合并有机相旋蒸甲苯至干，得粗品237g的Y1产品，收率约100％。

步骤二：

原料名称质量(g) 分子质量摩尔量摩尔比

Y1 61.5 154.25 0.40 1

盐酸(36％) 95(80ml) 36.46 0.94 2.3

甲苯 35(40ml)

丙酮 316(400ml)

1.于三口烧瓶中加入Y1粗品，安装磁力搅拌，温度计，回流管，滴加盐酸。

2.加热到96度开始回流，回流16小时。

3.改为蒸水装置，补加甲苯40ml，加热甲苯带水。

4.带水完毕后，升温至110度，水基本蒸干，继续加热除去甲苯。

5.蒸除甲苯后，冷却到60度，加入30ml丙酮，再次加热蒸除丙酮。

6.加入丙酮400ml，回流10分钟，充分溶解。

7.冷至室温，过滤除去无机盐，浓缩丙酮至80ml左右，加入甲苯30ml，立即析晶，旋蒸干溶剂，得到黄色结晶。重84.5g，收率约100％。

步骤三：

原料名称质量(g) 分子质量摩尔量摩尔比

Y2 50 209.5 0.24 1.0

亚磷酸 49 81.98 0.60 2.5

PCl₃ 132 137.33 0.96 4.0

水 200

甲醇 570(720ml)

丙酮 474(600ml)

1.将Y2，亚磷酸放入三口烧瓶，搅拌升温到70度溶解混合均匀。

2.滴加PCl₃，两小时滴完。

3.65～75度保温回流15小时。

4.加入水200ml，升温到100～110度回流8小时。

5.降温到65度左右，加入活性炭5g，保温半小时过滤。

6.用20％NaOH调节pH值到4.3，加入甲醇600ml，水甲醇1∶1下搅拌冷却后开始结晶。继续搅拌12小时。

7.过滤，用120ml甲醇30ml水分两次洗涤过滤，得到粗品。

步骤四：

1.将粗品加入1000ml三口烧瓶，加入水400ml，加热到70度溶解；

2.旋蒸掉到300ml，补加新鲜水150ml，加入丙酮500ml，降温搅拌开始析晶，继续常温搅拌12小时。

3.过滤得到产品，用丙酮水混合液(丙酮100ml、水25ml)分两次洗涤产品，过滤后60度真空烘干。

4.产品称重得49.8g，收率58％，滴定含量101.8％。

实施例5，步骤一：

原料名称质量(g) 分子质量摩尔量摩尔比

3-甲氨基丙腈(＞98％) 33.7 84.1 0.40 1

溴戊烷(＞98％) 66.4 151 0.44 1.1

NaOH(＞96％) 16.0 40 0.38 0.95

碘化四丁基胺(＞99％) 3.0 369 0.008 0.02

水 16.0 18 0.89 2.23

甲苯 17(20ml)

1.将50％NaOH水溶液，20ml甲苯，碘化四丁基胺，3-甲氨基丙腈加入三口烧瓶，安装温度计，磁力搅拌，室温水浴，搅拌半小时，混匀。

2.滴加溴戊烷，两小时滴完，搅拌15小时。

3.加入20ml水溶解固体后分液，得上层Y1粗品49.4g，收率80％。

本发明的实施例中，惰性有机溶剂仅列举了甲苯，二甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷和四氯甲烷与甲苯具有共同的化学反应惰性，在参与3-甲氨基丙腈、惰性有机溶剂碱金属溶液和相转移催化剂的混合反应中，一般情况下不参与反应，对最综产品没有影响，所以适用于本发明。

碱金属氢氧化钾和氢氧化钠是性能比较接近的无机强碱，通常用在碱性条件下的相转移催化反应中；本反应中在它们的作用下氨基易于脱去氢而形成一个亲核基团，从而立于进攻溴戊烷，所以氢氧化钾适用于本发明。

本发明的实施例中，相转移催化剂仅列举了四丁基碘化铵，四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或三辛基甲基氯化铵都是具有相近性质的相转移催化剂，均能够将互不相溶的反应原料从水相转移到有机相，以四丁基碘化铵催化效果最好；其中KI或者NaI和四丁基氯化铵或者四丁基溴化铵进行混用时的效果接近于单独采用四丁基碘化铵的催化效果，所以四丁基溴化铵、四丁基溴化铵与KI或者NaI摩尔比10∶1混合物、或四丁基氯化铵与KI或者NaI摩尔比10∶1混合物、十六烷基三丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或三辛基甲基氯化铵适用于本发明。

甲苯、氯苯和碳酸二乙酯都是属于惰性溶剂，不参与描述中的反应，起到了传质、传热的效果，促进反应的发生和进行，所以甲苯适用于本发明。

甲醇、乙醇、丁酮和丙酮均属于沸点较低的和水互溶性较好的溶剂，易于和水组成配对溶剂对产品进行结晶提纯，所以甲醇、乙醇、丁酮适用于本发明。

本发明的合成工艺在第一步采用相转移催化的方法，将3-甲氨基丙腈与1-溴戊烷在50％以上的碱金属溶液中，以相转移催化剂在一定温度下进行反应得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈，相比现有技术的工艺大大提高了收率；得到的第一步产物不经过蒸馏提纯，直接做第二步产品，得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐，减少了因为蒸馏提纯而损失的产品；得到的第二步产品不经过结晶提纯，活性碳处理后直接做第三步，一次结晶得到伊班膦酸钠粗品，最后重结晶得到伊班膦酸钠纯品。

Claims

1.一种伊班膦酸钠的合成方法，包括以下步骤：一、将3-甲氨基丙腈、重量为3-甲氨基丙腈1/2的惰性有机溶剂、质量百份浓度50％以上的碱金属溶液和3-甲氨基丙腈的摩尔比1％～10％的相转移催化剂混合，按照3-甲氨基丙腈、1-溴戊烷、碱金属溶液摩尔比为1∶1.0～2.0∶1.0～2.0，在20～50℃下滴加1-溴戊烷，滴加完后搅拌反应5～15小时，生成的3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液体粗品；二、3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液体粗品与36％盐酸按摩尔比为1∶2.3混合，加热到90～120℃回流反应4～24小时，减压蒸馏除去盐酸，甲苯共沸蒸馏除水后得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐；三、将3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐、亚磷酸与惰性溶剂按摩尔比为1∶2.00～4.00∶2.00～7.00混合，升温速度为2～3℃/分钟升温到60～100℃后融解，然后滴加摩尔比3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐与三氯化磷为1∶3.0～4.0的三氯化磷，滴加完后保温反应5～16小时后，以2～3度/分钟的速率升温至80～90℃生成产物伊班膦酸，按重量比例为3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐∶水＝1∶3.81加水，继续回流反应5～15小时，蒸馏除去惰性溶剂，活性碳处理后，用碱液调节pH值，得到白色伊班膦酸钠粗品。

2.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：所述伊班膦酸钠粗品按照重量比3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐∶短链醇或酮＝1∶4.00～6.00加入短链醇或酮，使其重结晶得到伊班膦酸钠纯品；或将得到的伊班膦酸钠粗品用粗品8～10倍重量的水溶解后，蒸出一半的水量，加入粗品重量5～8倍的丙酮或者短链醇，室温下搅拌使其析晶，过滤得到纯品。

3.根据权利要求1或2所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：所述液体粗品经过水洗后，进行减压蒸馏除去溶剂处理。

4.根据权利要求3所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：所述3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐加入摩尔比3-甲氨基丙腈∶丙酮＝1∶32.63的丙酮升温至50～60℃溶解，过滤除去生成的无机盐副产物，减压蒸干丙酮，得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐褐黄色固体。

5.根据权利要求4所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：所述惰性有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷。

6.根据权利要求5所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：所述碱金属为氢氧化钠或氢氧化钾。

7.根据权利要求6所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、按照摩尔比四丁基溴化铵∶KI或者NaI＝10∶1的混合物、四丁基氯化铵、按照摩尔比四丁基氯化铵∶KI或者NaI＝10∶1的混合物、十六烷基三丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或三辛基甲基氯化铵。

8.根据权利要求7所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：所述惰性溶剂为甲苯、氯苯或者碳酸二乙酯。

9.根据权利要求8所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：所述短链醇为甲醇、乙醇，所述短链酮为丙酮、丁酮。

10.根据权利要求9所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：所述惰性有机溶剂为甲苯；所述碱金属为氢氧化钠；所述相转移催化剂为四丁基碘化铵；所述3-甲氨基丙腈、1-溴戊烷和碱金属溶液的摩尔比为1∶1.2∶1.2；所述3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐、亚磷酸和惰性溶剂的摩尔比为1∶2.45∶3.94；所述滴加完三氯化磷后保温7小时；所述加水后继续回流反应7小时；所述碱液调节pH值采用50％氢氧化钠。