CN1478063A - N,n′-取代的5-氨基-1,3-苯二甲酰胺的制备方法 - Google Patents

N,n′-取代的5-氨基-1,3-苯二甲酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种通过使用至少化学计算量的式H2NR的胺直接酰胺化式(V)的5－氨基－1，3－苯二甲酸的二烷基酯(其中R1代表直链或支链C1－C4烷基)来制备其中R代表2，3－二羟基－1－丙基或1，3－二羟基－2－丙基的式(I)化合物的方法。

Description

N，N’-取代的5-氨基-1，3-苯二甲酰胺的制备方法
本发明涉及一种制备式(I)的N，N’-取代的5-氨基-1，3-苯二甲酰胺的新方法，其中R代表2，3-二羟基-1-丙基或1，3-二羟基-2-丙基。
在X射线造影剂例如碘帕醇(R＝-CH(CH2OH)2)和碘海醇或碘佛醇(R＝-CH2-CH(OH)-CH2OH)的制备中，化合物(I)可用作中间体。
发明背景
已知上述化合物(I)在碘化造影剂的合成中是关键的中间体。
例如，US-A-4,001,323描述了一种通过碘化其中R表示-CH(CH2OH)2基团的化合物(I)并随后通过适当选择的手性酰化试剂酰化5-氨基制备碘帕醇(II)的方法：碘帕醇(II)。
另一方面，US-A-4,250,113公开了一种通过碘化其中R表示-CH2-CH(OH)-CH2OH的化合物(I)，乙酰化5-氨基并N-烷基化所得5-乙酰胺基以生成化合物(III)而制备碘海醇(III)的类似方法：碘海醇(III)
在该文献中，上述式(I)的化合物通过如下步骤由5-硝基-1，3-苯二甲酸二甲酯开始制备：
Figure A0181978200051
使用2-氨基-1，3-二羟基丙烷(式H2N-CH(CH2OH)2的化合物，公知为丝氨醇)或使用1-氨基-2，3-二羟基丙烷(具有式H2N-CH2-CHOH-CH2OH，公知为异丝氨醇)将酯基酰胺化，随后将如此得到的其中R如上所定义的N，N’-双取代的5-硝基-1，3-苯二甲酰胺(IV)的5-硝基还原成5-氨基：
Figure A0181978200052
生成所需的产物(I)。
在上述方法中的酰胺化反应典型的是在质子有机溶剂如低级链烷醇的存在下在约65-150℃的温度下使用至少化学计算量的丝氨醇或异丝氨醇(即每摩尔5-硝基-1，3-苯二甲酸二甲酯至少使用2摩尔的丝氨醇或异丝氨醇)进行。
然后分离中间产物(IV)并在合适的氢化催化剂如钯/碳的存在下氢化得到产物(I)。
最近，WO 00/29372公开了对上述通用方法的改进。其中描述的方法包括在强碱性催化剂的存在下，在有机溶剂(典型的是低级脂族醇)中对5-硝基-1，3-苯二甲酸低级烷基酯进行酰胺化反应，以及然后在不分离中间体N，N’-取代的5-硝基-1，3-苯二甲酰胺(IV)的情况下催化氢化反应溶液，得到所需产物(I)。此外，在该情况下报道的5-硝基衍生物的酰胺化温度依据使用的溶剂类型为约65-150℃。
然而，已经发现通过使用2-氨基-1，3-二羟基丙烷或使用1-氨基-2，3-二羟基丙烷对5-硝基-1，3-苯二甲酸烷基酯进行酰胺化而得到的产物，即式(IV)的化合物，因为其特有的不稳定性而必须非常小心地处理。事实上，特定的差示扫描量热法(DSC)测试已经证明即使保存在溶液中这些化合物在高温下也不稳定。更具体而言，所述DSC测试已经显示出温度在120℃时，式(IV)化合物开始分解并放出烟雾。5-硝基-1，3-苯二甲酸烷基酯(IV)在高温下不良的稳定性严重限制了尤其在工业规模中需要严格地控制以防止可能发生的安全和污染问题的反应条件的选择。这也会对在整个方法中理论上可得到的产率产生负面影响。
因此，需要一种可以允许在工业方法中能容易应用并且不会引起稳定性问题的反应条件下以高产率获得中间体化合物(I)的改进方法。
根据本发明的方法满足了所述需要。
事实上已经发现，通过直接酰胺化5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯也可以以高产率获得式(I)的化合物，并且不会发生与5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯或与5-氨基-N，N’-双取代的1，3-苯甲酰胺(I)有关的稳定性问题，因而允许该反应在工业上在宽泛变化的条件下进行。
发明概述
因此，本发明的第一个目的是通过使用至少化学计算量的式H2NR(其中R如上所定义)的胺直接酰胺化式(V)的5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯：其中R1代表直链或支链(C1-C4)烷基，来制备式(I)化合物的方法：
Figure A0181978200062
其中R代表2，3-二羟基-1-丙基或1，3-二羟基-2-丙基。
R1优选选自直链(C1-C4)烷基，即甲基、乙基、正丙基和正丁基。在最优选的实施方案中，R1代表正丁基。由于两个R1具有相同意义的式(V)起始化合物更加容易获得，所以两个R1基团通常是相同的，但原则上它们也可以不同，例如每个都可以独自地选自直链或支链(C1-C4)烷基。
根据本发明的酰胺化反应可以在有机溶剂的存在下进行，或在没有有机溶剂的存在下进行，即使用过量的熔融态2-氨基-1，3-二羟基丙烷或1-氨基-2，3-二羟基丙烷作为反应介质在熔融状态下以本体反应进行。
当该反应在没有单独的有机溶剂存在下进行时，2-氨基-1，3-二羟基丙烷或1-氨基-2，3-二羟基丙烷典型地是相对于化学计算量过量至少50％，且该反应在分别高于2-氨基-1，3-二羟基丙烷或1-氨基-2，3-二羟基丙烷的熔点的温度下进行。典型地，在这种情况下该反应在超过100℃的温度，通常在100℃-150℃的温度，优选在100℃-130℃下进行。由于式(I)的化合物和起始的5-氨基-1，3-苯二甲酸酯(V)一样被证明在温度高达150℃的温度下完全稳定，所以不会发生稳定性的问题。
如果使用单独的有机溶剂，其通常选自C1-C6直链或支链链烷醇、C1-C4直链或支链烷氧基-C2-C4直链或支链链烷醇、C1-C4直链或支链烷基醚以及偶极非质子有机溶剂。在这种情况下，特别优选的有机溶剂是C1-C4直链链烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇，C1-C4直链烷氧基-C2-C4直链链烷醇，如2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇和3-甲氧基丙醇，C1-C4直链或支链烷基醚，如乙基醚、丙基醚和1，2-二甲氧基乙烷，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮以及类似的溶剂。不论怎样，该反应优选在至少稍微过量，典型的是相对于化学计算量过量约5-20％摩尔的1-氨基-2，3-二羟基丙烷或2-氨基-1，3-二羟基丙烷存在下进行。
在最优选的实施方案中，所述酰胺化反应在强碱性催化剂如碱金属醇盐，典型的是碱金属C1-C4直链或支链脂族醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似碱性催化剂的存在下进行。事实上已经证明，意想不到的是甚至在强碱性催化剂的存在下也不会发生5-氨基的副反应，而且酰胺化反应几乎以定量产率进行。
催化剂可以直接加入反应混合物中，或者可以通过向适当选定的溶剂就是相应的醇的反应混合物中添加碱金属(或通过向随后用作反应溶剂的醇中添加碱金属)而就地生成。也可以使用其他强碱性催化剂，如氢氧化钠或氢氧化钾，但是为了避免起始酯(V)的水解，在这些情况下生成的水应优选在反应前例如通过共沸蒸馏除去。
如上所示，该反应可在约65-150℃的温度下进行而不存在原料或所得产物的任何稳定性问题。
当反应完成(通常在数小时如1-4小时内)时，所需产物(I)可以通过常规的结晶程序分离，并根据从涉及这种中间体应用的文献中得知的任何方法进一步加工以得到所需的造影剂，例如碘帕醇、碘海醇、碘佛醇或碘美普尔(iomeprol)。
另一方面，在酰胺化反应中使用的过量1-氨基-2，3-二羟基丙烷或2-氨基-1，3-二羟基丙烷可以根据需要通过例如将其适当地浓缩、将所述浓缩液通过阳离子交换树脂并用氨溶液洗脱固定的产物而从所需产物(I)的结晶母液中回收。从该溶液中的回收和这些产物的提纯可以例如如US-A-5,866,719或US-A-6,111,142所述进行。
式(V)的起始化合物可以市购或者可以通过相应的5-硝基-1，3-苯二甲酸烷基酯的还原或5-氨基-1，3-苯二甲酸的酯化来制备。
在本发明方法的一个实施方案中，式(V)的起始化合物由相应的5-硝基-1，3-苯二甲酸二酯(VI)：其中R1的含义与上面相同，通过将5-硝基还原成氨基来制备。
文献中已知的将芳族硝基还原成氨基的任何方法都可以采用，例如使用酸和金属如锌、锡或铁在酸性条件下的化学还原，或者优选使用分子氢和例如典型地负载于碳上的钯、铂，或阮内镍作为加氢催化剂的催化氢化。然而，优选的催化剂是钯/碳，其中钯占催化剂的约5-10重量％。催化氢化通常在大气压力和约15-70℃的温度下进行。该反应在有机溶剂如C1-C6直链或支链链烷醇、C1-C4直链或支链烷氧基-C2-C4直链或支链链烷醇、C1-C4直链或支链烷基醚或者任何其他惰性有机溶剂的存在下进行。每摩尔反应物任选可存在0.1-2摩尔的酸如盐酸。
该氢化反应的完成时间通常为0.5-6小时。在反应结束时，通过过滤回收催化剂以及若需要的话，可以将其再循环。然后可以通过调节pH值至约7.5-10并通过过滤回收沉淀而将还原的式(V)产物从过滤的溶液中分离出来。但没有必要从溶液中分离式(V)的化合物，因为酰胺化反应能够直接以该溶液进行。在这种情况下，如果按照涉及使用强碱性催化剂的优选实施方案进行酰胺化并在酸性条件下进行催化氢化，那么必须首先通过例如共沸蒸馏除去任何可能存在的水，并随后使用较大量的碱性催化剂，因为部分碱性催化剂将用于中和反应混合物中存在的酸。如果不进行式(V)化合物的分离，那么用于催化氢化反应的溶剂优选为C1-C6直链或支链链烷醇，或者C1-C4直链或支链烷氧基-C2-C4直链或支链链烷醇，和甚至更优选C1-C4直链链烷醇，或C1-C4直链烷氧基-C2-C4直链链烷醇。
式(VI)化合物也可以市购或者可以根据已知的方法，例如通过5-硝基-1，3-苯二甲酸的酯化来容易地制备。
在本发明的另一实施方案中，式(V)的起始化合物通过在酸性催化剂如对甲苯磺酸的存在下用通常用作反应溶剂的相应醇R1OH酯化5-氨基-1，3-苯二甲酸而制备。通过例如共沸蒸馏除去酯化中形成的水，该反应迅速且容易地进行。另外，在这种情况下没有必要分离式(V)化合物，因为通过使用较大量的强碱性催化剂使得酰胺化反应可以在反应混合物上直接进行。
如上所述，根据要求保护的方法得到的式(I)产物可以随后根据从涉及这种中间体应用的文献中得知的任何方法进一步加工以得到最终所需的造影剂，例如碘帕醇、碘海醇、碘佛醇或碘美普尔。
因此，本发明的另一具体的目的是一种包括使用式(I)的相应中间体化合物制备选自碘帕醇、碘海醇、碘佛醇和碘美普尔的产物的方法，所述方法的特征在于通过使用至少化学计算量的式H2NR的胺(其中R代表1，3-二羟基-2-丙基或2，3-二羟基-1-丙基)直接酰胺化式(V)的5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯而得到式(I)中间体：
Figure A0181978200091
其中R1代表直链或支链(C1-C4)烷基。
本发明的另一具体的目的特别是碘帕醇的制备方法，该方法包括：
●通过本发明的新方法制备式(I)的中间体，其中R表示1，3-二羟基-2-丙基；
●适当地碘化苯环；和
●在5-氨基上引入(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基。
本发明又一具体的目的特别是碘海醇的制备方法，该方法包括：
●通过本发明的新方法制备式(I)的中间体，其中R代表2，3-二羟基-1-丙基；
●适当地碘化苯环；和
●N-乙酰化和适当地N-烷基化5-氨基。
下列实施例进一步说明本发明，但不必看作是对其范围的限定。实施例1 5-氨基-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-1，3-苯二甲酰胺
向配备有机械搅拌器、温度计和回流制冷器的1升容器中加入5-氨基-1，3-苯二甲酸二甲酯(40.0克，191毫摩尔)和2-氨基-1，3-二羟基丙烷(104.5克，1.147摩尔)。加热该悬浮液至105℃，并在该温度下保持150分钟以得到溶液。冷却到50℃之后，加入甲醇(0.7升)并将得到的悬浮液在室温下保持4小时。过滤分离出的固体，用甲醇(0.3升)洗涤，并在45℃的烘箱中干燥4小时，生成标题化合物(56.3克，0.172摩尔，产率：90％)。实施例2 5-氨基-N，N’-双(2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-1，3-苯二甲酰胺
向5-氨基-1，3-苯二甲酸二甲酯(30.0克，143毫摩尔)在甲醇(0.2升)中的悬浮液中加入2-氨基-1，3-二羟基丙烷(27.4克，300毫摩尔)和甲醇钠的1.5M甲醇溶液(14.3毫升，21.5摩尔)。加热该反应混合物到回流温度以得到溶液。回流2.5小时并在室温下4小时之后，过滤反应混合物，用甲醇(40毫升)洗涤过滤器上的固体并干燥，生成标题化合物(43.5克，133毫摩尔，产率：93％)。实施例3 5-氨基-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-1，3-苯二甲酰胺
加热2-氨基-1，3-二羟基丙烷(31克，340毫摩尔)和5-氨基-1，3-苯二甲酸二正丁基酯(20.0毫升，68.2毫摩尔)的混合物至125℃并保持3小时，同时蒸除形成的正丁醇。在冷却该反应混合物至约70℃之后，用甲醇(0.35升)稀释溶液，固体产物结晶出来。在室温下4小时后，过滤该混合物，用甲醇(30毫升)洗涤过滤器上的固体并干燥，生成标题化合物(21.4克，65.5毫摩尔，产率：96％)。实施例4 5-氨基-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-1，3-苯二甲酰胺
向含有甲醇(7.5升)的10升反应容器中加入5-氨基-1，3-苯二甲酸二正丁基酯(1148克，3.91摩尔)，并向其中加入甲醇钠的1.5M甲醇溶液(0.39升，0.59摩尔)以及2-氨基-1，3-二羟基丙烷(820克，9.0摩尔)。然后加热反应混合物至回流温度并在该温度下保持4小时。然后将该混合物浓缩至4升，冷却到25℃并在室温下一夜之后将其过滤。用甲醇(2×1.3升)洗涤过滤器上的固体并干燥，生成标题化合物(1215克，3.71摩尔，产率：95％)。实施例5 5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基-1-丙基)-1，3-苯二甲酰胺
按照基本与前一实施例相同的程序得到标题化合物，不同的是使用1-氨基-2，3-二羟基丙烷代替2-氨基-1，3-二羟基丙烷。实施例6 5-氨基-1，3-苯二甲酸二甲酯的制备
向含有甲醇(0.8升)和2M HCl(0.3升；0.6摩尔)且配备有温度计和机械搅拌器的2升氢化容器中加入5-硝基-1，3-苯二甲酸二甲酯(95.7克，0.4摩尔)和5％钯/碳(8克)。持续机械搅拌得到的悬浮液并且用氮气吹扫，然后在45-55℃的温度下进行氢化反应。该反应在2小时内完成。然后将氮气流通入反应容器中以清除掉任何氢气，过滤催化剂并在真空下蒸发得到的溶液，生成固体残余物。将所得产物加入配备有机械搅拌器且含有去离子水(3升)及34％HCl(0.1升)的5升容器内。从得到的悬浮液滤出不溶性残余物，然后向滤液中加入2M NaOH直到pH为10。结晶出的固体产物通过过滤回收，用去离子水洗涤并在P2O5的存在下真空干燥，生成标题化合物(77.0克，0.368摩尔，产率：92％)。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。实施例7 5-氨基-1，3-苯二甲酸二正丁基酯的制备
向10升反应容器中加入5-氨基-1，3-苯二甲酸(632克，3.49摩尔)、正丁醇(7.5升)和对甲苯磺酸(860克，4.52摩尔)的混合物，并在约450毫巴的减压下在搅拌下加热至97℃，除去形成的共沸物正丁醇/水。加热11小时之后，将反应混合物浓缩至2.4升，冷却到60℃并通过加入5M NaOH(0.9升)中和。将该混合物进一步冷却到约10℃并用水(3.4升)稀释。在室温保持15小时之后，固体通过过滤回收，用水(2×1升)洗涤并干燥，生成5-氨基-1，3-苯二甲酸二正丁基酯(930克，3.17摩尔，产率：91％)。实施例8 碘帕醇的制备 a)5-氨基-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺
向配备有机械搅拌器和温度计的1升容器中加入实施例1的化合物(9.0克，27.5毫摩尔)、去离子水(0.75升)和1M HCl(15毫升)。在15分钟内向其中加入NaICl2溶液(25.6％的碘溶液)(38.6克，0.078摩尔)，然后在室温下将得到的溶液搅拌30分钟并在50℃下搅拌5小时。
过滤沉淀出的固体产物，先用亚硫酸氢钠溶液洗涤，然后用去离子水洗涤，并在烘箱中真空干燥，生成5-氨基-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺中间体(14.5克，20.6毫摩尔，产率：75％)。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。b)碘帕醇
将通过按照上述步骤a)的程序得到的5-氨基-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺中间产物(21克，29.8毫摩尔)加入N，N-二甲基乙酰胺(0.2升)中，并向其中鼓泡通入无水HCl(0.33克，9毫摩尔)。然后将该溶液冷却至15℃并且在2小时内向其中滴入(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(31.4克，208毫摩尔)。在23℃下将该混合物搅拌48小时，将溶剂部分蒸发并且将残余物溶于去离子水(0.2升)中。将该溶液温热至55℃的温度并在该温度下保持2小时，以水解具有如下所示结构的所得噁唑烷化合物。
Figure A0181978200131
冷却到40℃后，加入2M NaOH直至该混合物的pH达到10.5，并且保持该pH值直至乙酸酯基团水解完全。
然后将冷却到25℃的该反应混合物分别加入阳离子和阴离子的离子交换树脂柱系统中。收集洗出液，并浓缩，得到残余物，该残余物随后用乙醇结晶。过滤固体，在过滤器上用乙醇洗涤并在烘箱中在45℃温度下干燥5小时，生成所需的碘帕醇(17.8克，22.9摩尔，产率：77％)。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。实施例9 碘帕醇的制备
碘帕醇也可通过其中第一步，即5-氨基-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备按照如下进行的上述程序制备：
向含有去离子水(9.2升)和96％H2SO4(107克)的10升反应容器中加入实施例1的化合物(671克，2.05摩尔)，并加热该溶液至70℃。逐渐滴加(约1小时)ICl(44％碘在14.5％HCl中的溶液)(1920克，6.65摩尔)并随后在约70℃下将反应混合物另外保持9小时。在室温下保持一夜后，通过过滤回收固体，在过滤器上用水(2×0.6升)洗涤并干燥，生成5-氨基-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(1300克，1.85摩尔，产率：90％)。实施例10 碘海醇的制备 a)5-(乙酰胺基)-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺
将5-氨基-N，N’-双[2，3-二羟基丙基]-1，3-苯二甲酰胺(44克，62毫摩尔)悬浮在乙酸酐(210毫升)中，并向其中加入浓硫酸(1.5毫升)。然后将该反应混合物温热至60℃并保持90分钟，浓缩，用甲醇(120毫升)和去离子水(70毫升)的混合物溶解所得残余物并加热到50℃，同时通过连续加入NaOH保持其pH为10.5。
一旦水解反应结束，就将该溶液冷却到室温并用HCl中和。
将所得溶液在室温下搅拌18小时，然后通过过滤回收沉淀出的固体，用水洗涤和干燥，生成中间体5-(乙酰胺基)-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(32.0克，43毫摩尔，产率：69％)。b)碘海醇
将上面制备出的产物样品(30克，40毫摩尔)溶于加入了4M甲醇钠(15毫升，60毫摩尔)的丙二醇(100毫升)中，并升温到50℃。将所得溶液部分浓缩并冷却至室温。然后向其中加入1-氯-2，3-二羟基丙烷(5.0毫升，60毫摩尔)，然后将该反应混合物持续搅拌32小时，并在真空下浓缩，得到固体残余物，将该残余物用甲醇溶解并过滤。将滤液浓缩得到残余物，将该残余物溶于水并通过离子交换树脂从盐中提纯。浓缩该去离子溶液，得到残余物，并将所得产物用丁醇结晶，从而在过滤和干燥时得到所需碘海醇(19.7克，24毫摩尔，产率：60％)。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与所示结构一致。

Claims (11)

1.一种制备式(I)化合物的方法：
Figure A0181978200021
其中R代表2，3-二羟基-1-丙基或1，3-二羟基-2-丙基，该方法包括使式(V)的5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯其中R1代表直链或支链(C1-C4)烷基，与至少两摩尔的式H2NR胺反应，其中R如上所定义。
2.权利要求1的方法，其中通过式(VI)的相应5-硝基-1，3-苯二甲酸二烷基酯的还原来获得式(V)的起始化合物：其中R1如上所定义。
3.权利要求1的方法，其中通过用醇R1OH酯化5-氨基-1，3-苯二甲酸来获得式(V)的起始化合物。
4.权利要求1的方法，其中使用相对于反应需要的化学计算量过量的胺RNH2在选自C1-C6直链或支链链烷醇、C1-C4直链或支链烷氧基-C2-C4直链或支链链烷醇、C1-C4直链或支链烷基醚和偶极非质子有机溶剂的有机溶剂存在下，或在没有单独的有机溶剂的存在下使用过量处于熔融态的该胺作为反应介质，在约65-150℃的温度下进行该反应。
5.权利要求4的方法，其中该反应在有机溶剂和强碱性催化剂的存在下进行。
6.权利要求5的方法，其中有机溶剂选自C1-C4直链或支链链烷醇和C1-C4直链烷氧基-C2-C4直链链烷醇，并且强碱性催化剂是碱金属C1-C4直链或支链脂族醇盐。
7.权利要求2或3的方法，其中不分离式(V)化合物。
8.权利要求1的方法，其中R1是正丁基。
9.一种包括使用式(I)的相应中间体化合物制备选自碘帕醇、碘海醇、碘佛醇和碘美普尔的产物的方法，所述方法的特征在于通过前述权利要求1-8中任一项的方法获得式(I)的中间体。
10.权利要求9的方法，用于制备碘帕醇，该方法包括
●通过前述权利要求1-8中任一项的方法制备式(I)的中间体，其中R表示1，3-二羟基-2-丙基；
●适当地碘化苯环；和
●在5-氨基上引入(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基。
11.权利要求9的方法，用于制备碘海醇，该方法包括
●通过前述权利要求1-8中任一项的方法制备式(I)的中间体，其中R表示2，3-二羟基-1-丙基；
●适当地碘化苯环；和
●N-乙酰化和适当地N-烷基化5-氨基。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104098484A (zh) * 2014-07-21 2014-10-15 杭州杜易科技有限公司 一种碘帕醇的制备方法
CN105705483A (zh) * 2013-11-05 2016-06-22 伯拉考成像股份公司 碘帕醇的制备方法
CN107400062A (zh) * 2017-08-22 2017-11-28 川金药业有限公司 一种合成碘昔兰的新方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101435196B1 (ko) * 2007-10-11 2014-08-28 삼성전자주식회사 폴리프탈레이트계 고분자를 이용한 전기변색 소자 및 그제조방법
US8970937B2 (en) * 2008-04-02 2015-03-03 Samsung Electronics Co., Ltd. Electrochromic materials and electrochromic devices using the same
WO2010079201A1 (en) 2009-01-09 2010-07-15 Ge Healthcare As Contrast media compositions
US7863484B1 (en) 2009-07-21 2011-01-04 Ge Healthcare As Method for reducing aminoisophthalic acid bisamide related impurities in preparation of non-ionic X-ray contrast agents
JP6140175B2 (ja) * 2011-10-31 2017-05-31 アイマックス ダイアグノスティック イメージング ホールディング リミテッド ３，５−二置換−２，４，６−トリヨード芳香族アミン化合物の製造のためのヨウ素化方法
PT2917174T (pt) * 2012-11-12 2018-11-14 Ge Healthcare As Preparação de intermediários de agentes de contraste de raios-x
US9006486B2 (en) * 2013-01-15 2015-04-14 Liebel-Flarsheim Company Llc Synthesis of N1,N3-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-nitroisophthalamide
CA3058852A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Bracco Imaging Spa Process for recovery of iodine from aqueous solutions
GB202009917D0 (en) 2020-06-29 2020-08-12 Ge Healthcare As Process for the preparation of iopamidol
WO2022200247A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Bracco Imaging Spa Industrial synthesis of serinol
CN114621112A (zh) * 2022-03-24 2022-06-14 海南普利制药股份有限公司 一种碘海醇中间体的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548594A (en) 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
JPH10251211A (ja) * 1997-03-13 1998-09-22 Nissan Chem Ind Ltd アミノフタル酸ジアルキル類の製造方法
GB9825095D0 (en) * 1998-11-16 1999-01-13 Nycomed Imaging As Chemical process

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105705483A (zh) * 2013-11-05 2016-06-22 伯拉考成像股份公司 碘帕醇的制备方法
CN105705483B (zh) * 2013-11-05 2018-09-04 伯拉考成像股份公司 碘帕醇的制备方法
CN104098484A (zh) * 2014-07-21 2014-10-15 杭州杜易科技有限公司 一种碘帕醇的制备方法
CN107400062A (zh) * 2017-08-22 2017-11-28 川金药业有限公司 一种合成碘昔兰的新方法

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