CN103108860A - 碘化苯酚衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备碘化苯酚的方法；尤其是涉及这样的方法，其包括用适宜活化的碘将3,5-二取代的苯酚化合物直接碘化为相应的3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚，其是合成X射线造影剂的有用中间体，并且还涉及制备造影剂本身。

Description

碘化苯酚衍生物的方法
发明领域
本发明涉及制备三碘化的芳族化合物的方法。尤其是，涉及用活化的分子碘将3,5-二取代的酚类三碘化为相应3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚的方法，后者是合成X射线造影剂的有用中间体，并且涉及制备造影剂本身的一般过程。
现有技术
碘化的造影剂是熟知的广泛用于X射线成像诊断技术中的化合物。所述化合物的适宜实例例如提供于WO2009/103666(Bracco)和引用的文献中。
作为共同特征，它们当中的绝大多数的化学结构包含三碘化的芳族核，其提供增强的造影效果。因此，尽管采用各种途径进行，这些造影剂的制备都包括作为必需步骤的芳族底物主要5-氨基间苯二甲酸基团的碘化，其在可能的2、4和6位置发生三碘化，从而得到相应3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯胺衍生物，然后将其转化并进行处理得到最终试剂，例如公开于US 5,075,502。
另选地，可以利用适宜3,5-二取代的酚类的多碘化，得到相应3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚，然后可以将其转化并通过所谓的Smiles重排处理得到期望的最终试剂。
上述合成路线和Smiles重排的一般参考文献请参见例如WO88/09328，WO 97/05097和WO 00/32561(Bracco)。
碘化反应可以根据本领域已知的不同程序来进行。为了该目的，在目前用于制备放射照像的造影剂的工业过程中，芳族底物的碘化一般地用氯化碘(ICl)的浓盐酸(HCl)溶液在高温进行，或者另选地通过类似的碘化剂比如KICl2或NaICl2的水溶液进行；一般参考文献请参见US3,914 294(Squibb)，WO 92/14695(Guerbet)，US 5,013,865(Mallinckrodt)，WO 96/37458和WO 96/37459(Fructamine)。
上述方法的主要缺点是极度酸性的工作条件，其变得越来越困难的原因是在反应期间产生的HCl、碘化剂的腐蚀性和及其受限的贮藏寿命。
例如，每日诊断实践中广泛使用的熟知的放射照像造影剂碘美普尔能够这样制备：碘化下式的关键中间体
Figure BDA00002551794500021
得到相应的下式碘化的衍生物
所述碘化一般这样进行：用KICl2或NaICl2水溶液作碘化剂，用适宜碱一般是NaOH将反应介质保持在约9.5的pH，例如EP 185130的公开内容。
另选地，酚底物的碘化这样进行：在加碱优选NaOH保持pH值为6至7的含水介质中，25℃的温度，用ICl溶液作碘化剂(组成：44.5%I和14%HCl w/w，在H2O中)，例如WO00/32561的公开。
目前清楚的是，在以工业规模工作时，主要问题产生自需要处理且更重要地中和所用碘化剂的极端酸度。为此，实际上需要很大量的NaOH来中和碘化溶液中存在的HCl或在反应期间产生的HCl。
此外，由于中和所述强酸是极度放热的，则需要将反应温度保持在约25℃，这样不得不使用长加入时间以防止突然的不可控的温度升高，尽管碘化反应几乎是即时的。
从而，已尝试寻找代替使用氯化碘或其衍生物的碘化程序。在情况下，应提到适宜芳族底物的电化学碘化过程，例如WO 96/37461、US3,833,490和WO2009/103666的公开。
用强氧化剂包括碘酸适宜活化的分子碘将邻羟基取代的芳族羰基化合物一碘化，已另选地由Patil et al.in Tetrahedron Letters 2005,46,7179-7181提出。用相同碘化系统来进一步提供邻位/对位二碘化的邻-羟基芳族羰基衍生物的可能性由相同作者在ARKIVOC 2006,104-108中指出。在两篇文献中，将商业95%含水乙醇用作反应溶剂。
另外，ES 528109公开用H2O2(30%)/甲醇活化的碘制备2,4,6-三碘苯酚，用H2SO4酸化并加热至60℃，据称收率为44%。
发明概要
本发明提供3,5-二取代的酚类或其盐的三碘化方法，其在含水介质中，用在氧化剂一般为碘酸存在下适宜活化的分子碘进行，以及包括上述碘化步骤的制备X射线造影剂的经改善的方法。
附图说明
图1：实例1：在反应6小时之后的粗制溶液(最终溶液)的HPLC。
图2：实例6：在反应6小时之后粗制溶液(最终溶液)的HPLC。
图3：比较实例1：在38-40℃反应1.5小时之后的粗制溶液的色谱图(HPLC)。
图4：比较实例1：在38-40℃反应3.5小时之后的粗制溶液的HPLC。
图5：比较实例1：在三碘化的产品沉淀之后的母液的HPLC。
发明详述
本发明的第一目的是制备式2三碘苯酚化合物的方法，
所述方法包括在碘酸存在下用分子碘来碘化式1的3,5-二取代的苯酚或其盐，
其中：
R和R’相同或相互不同地代表式-NHR1或式-NR2R3基团，其中R1、R2和R3各自相互独立地是任选由选自羟基(-OH)、C1-C5烷氧基或羟基烷氧基的一个或多个基团取代的直链或支化的C1-C6烷基。
本发明的碘化过程方便地在含水介质中进行。
在本说明书中，除非另外提供，术语直链或支化的C1-C6烷基意指具有1至6个碳原子的线性或支化的烷基链。烷基的适宜的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。
上述烷基可以用一个或多个羟基、烷氧基或羟基烷氧基进一步取代的，如上文所述。
术语C1-C5烷氧基意指任意烷基-氧基，其中烷基部分代表上述直链或支化的烷基中的任一。
羟基烷氧基意指上述C1-C5烷氧基中的任一，其中烷基部分被一个或多个羟基进一步取代。
本发明烷氧基或羟基烷氧基的适宜的实例包含例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正戊氧基，2-羟基乙氧基，2,3-二羟基丙氧基，1,3-二羟基异丙氧基等。
根据本发明方法的优选实施方式，在式1和2化合物中，R和R’相同或相互不同地代表选自-NHR1或-NR2R3的基团，其中R1、R2和R3各自相互独立地是任选由1至3个羟基取代的直链或支化的C1-C4烷基，例如1,3-二羟基异丙基，2,3-二羟基丙基，1,3-二羟基-2-甲基-异丙基，或2,3,4-三羟基丁基。
甚至更优选，在式1和2化合物中，R和R’相同或相互不同地代表选自下述的基团：
-NHCH3，
-NHCH2-CH(OH)-CH2OH，
-NHCH(CH2OH)2，和
-N(CH3)-CH2-CH(OH)-CH2OH。
从上文可知，由于R和R’基团均不直接参加下文详细描述的反应步骤，技术人员清楚的是，R和R’含义中所包括的可以发生不希望副反应的可选取代基需要在反应发生之前适宜地保护。
所述基团的保护和随后的脱保护能够通过本领域广泛已知的和有机合成技术中常规采用的各种方法实现。有关有机化学中保护性的基团的一般参考书请参见例如T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis(Wiley，N.Y.1981)。
本发明方法是特别有利的，原因是其使得可以几乎完全三碘化式1苯酚衍生物或相应盐，并且导致式2三碘化衍生物，其至少显著程度地不受衍生自芳族环的部分碘化或任意其它杂质的副产品存在的影响。
因此有利的是，在本发明方法中可以避免三碘化化合物的纯化；实际上，其已经满足工业产生的粗制溶液中的中间体的分析标准，因此可以不加分离和纯化地原样用于后续反应步骤，以得到最终的有关碘化剂。
如上所述，在本发明方法中，导致形成式2三碘苯酚化合物的碘化反应根据熟知的亲电取代机理通过在HIO3存在下用分子碘(I2)进行。
在上述条件下，有效的碘化种类可能由碘(I+)阳离子代表，其中一部分是加入的分子碘(I2)所产生的，而所得的非反应性碘化物(I-)平衡离子被HIO3方便地氧化恢复为分子碘，或甚至形成更高氧化态的碘阳离子，从而使得它们仍可用于芳族环的碘化。
相应地，下述氧化剂能够将所产生的碘化物(I-)离子氧化恢复为分子碘，其包括例如硝酸、硫酸、三氧化硫、过氧化氢、臭氧等，它们可替代碘酸；然而，是本发明方法中特别优选的碘酸。
实际上，在碘酸存在下使用分子碘时，根据下述反应方案1，碘化反应中形成的非反应性的碘化物离子通过所谓的Dushman反应转化恢复为分子碘
IO3 -+5I-+6H+→3I2+3H2O
其还导致碘酸根(IO3 -)离子形成分子碘的同时的方便反应，后者仍可用于芳族环的碘化(参见例如Furuichi,R.and Liebhafsky,H.A.Radioactive iodine exchange and the Dushman reaction.Bull.Chem.Soc.Japan 1973,46,2008-2010 and Bull.Chem.Soc.Japan 1975,48,745-750)。
作为结果，式1的3,5-二取代的酚底物至所希望的式2三碘化化合物的完全三碘化这样实现：按照下述一般反应方案2，完全消耗化学计量量的按加入的I2和HIO3之和计算的碘化种类，并且产生作为唯一反应副产物的水。
Figure BDA00002551794500061
有利地，这意味着，按照本发明的碘化过程，碘和碘酸的联合使用使得可能全面三碘化式1芳族底物，从而一方面避免需要任何过剩的碘化剂，特别是分子碘；而另一方面避免形成副产物，特别是非反应性的主要衍生自I2与碘阴离子的组合的多碘化物离子例如I3 -离子。
显著地，本发明碘化混合物所含的唯一酸是HIO3，也即可作为即用浓缩水溶液商购的固体酸，与目前的工业碘化工艺所用的HCl相比其酸性显著更低和更容易处理。
为此，值得注意的是，本发明碘化过程涉及的全部酸度，亦即来自加入的HIO3或在碘化反应期间产生的质子，按照上述反应方案1有利地消耗于所述Dushman氧化还原反应中。作为结果，很有利地，反应pH在碘化过程期间自我保持在所希望的值，而不需要任何放热的加入中和碱性溶液并且进一步预防任意不希望的溶液稀释。
换言之，本发明碘化过程一方面避免使用极度酸性的碘化混合物，而另一方面该过程消耗与碘化过程本身有关的衍生自加入的碘化剂或通过碘化反应产生的全部酸度。因此，其使得可以克服与目前所用的碘化过程有关的主要缺点，如上所述，是需要控制和遏止与酸性碘化混合物一起加入的碱性溶液的中和反应产生的大量热，以便保持反应介质pH在所希望的中性值。
作为结果，从工业观点上，本发明方法进一步允许显著降低碘化过程的总时间，即至小于10小时，优选共5至9小时。
另外，通过避免需要大量碱性溶液，本发明方法允许利用更高的浓度(粗制反应)，并且显著降低所产生的盐亦即NaCl的量。对于工业废水的处理和抛弃问题，这方面变得更为重要。
自前述一般方案2可知，对于每摩尔芳族底物1，本发明的碘化过程期望需要使用至少3摩尔的I2和HIO3的总和的碘化种类。
为了保证该点，本发明方法中苯酚底物的碘化对每mol式1的3,5-二取代的苯酚用至少1mol分子碘来进行。优选，在碘与3,5-二取代的苯酚底物1之间的摩尔比[I2/1]是1.1至1.3；甚至更优选，3,5-二取代的苯酚底物与碘和碘酸的三碘化用1.2mol碘/mol底物1来进行。
在另一方面，因为所涉反应的化学计量，I2和碘酸的摩尔比至少等于1：0.5，而在碘酸与3,5-二取代的苯酚底物1之间的摩尔比[HIO3/1]是0.4至0.8。
相应地，在本发明特别优选的实施方式中，3,5-二取代的苯酚底物1与碘和碘酸的三碘化用3,5-二取代的苯酚底物:碘:碘酸的1:1.2:0.6摩尔比来进行。
然而，相对最小化学计量量的碘化剂的作为期望作为碘或碘酸的轻微过量例如1%(按mol计)是可以任选使用的，其具有如实验部分所述的同样良好的结果。
为此，可以例如将最小量的亚硫酸氢钠加入最终的反应介质以破坏任何任选的残余碘化种类。在该情况中，最佳量(亚硫酸氢盐)能够例如通过电位测量来确定。
如上所述，包含使用碘化系统I2/HIO3的本发明碘化过程在含水介质或它们与有机溶剂的混合物中有利地进行，所述介质是例如水或含水溶剂，包括盐水溶液，而所述有机溶剂是例如较低醇，包括甲醇或乙醇、二噁烷、或二醇例如二甘醇或三甘醇和及其甲基醚。在后者情况中，含水混合物中的有机溶剂的量经过适当选择，从而不改变酚底物或其盐以及三碘化的产品在粗制溶液中的总溶解度。
优选的溶剂是水和水溶液比如盐水溶液。
为此，尤其是从成本和环境影响的立场，与用活化碘作为碘化系统的上述技术中教导的使用有机溶剂相比，使用水或含水溶剂是比较有利的。
此外，有利地，含水溶剂的使用不需要自按照例如EP 185130或WO 00/32561的程序一般工业地获得的含水介质中萃取底物化合物1，从而允许其在所引文献使用的有机介质中碘化。
类似地，一旦获得，其不需要将碘化的产品2自有机粗制反应分离，然后可以将其转化为目前工业过程中一般使用的含水介质中的希望放射照像试剂。
此外，出乎意料地，按照本发明方法使用含水溶剂允许解决采用有机溶剂中的活化碘的所引文献获得的低反应收率问题，这由下述实验部分的比较实施例1所确认，其最可能可归因于芳族底物的不完全转化和三碘化产品在所选含醇介质中的良好溶解度，其防止从粗制溶液完全沉淀或结晶，如图3-5所示。
实际上，使用根据本发明方法的含水溶剂使得可以几乎完全的三碘化芳族底物并且得到在粗制溶液中基本上纯的三碘化的产品，如图1和2所示。作为结果，本发明方法不需要碘化化合物的任意分离和纯化步骤，其以很好的收率和高纯度在粗制溶液中获得，可以原样用于后续反应步骤以得到最终碘化剂。因此，其分离和/或纯化导致的碘化产品的任意可能损失可以有利地得以避免。
从上文以及根据本发明特别优选的实施方式可知，采用碘和碘酸的3,5-二取代的苯酚底物的三碘化对衍生自工业过程的粗制水溶液直接进行，所述水溶液用于制备所希望的造影剂，其中苯酚底物一般是钠盐形式。
本发明的碘化过程本质上包含：获得式1的3,5-二取代的苯酚底物或其盐的水溶液，用作原料，并向所述溶液加入固体I2和HIO3。
在该过程期间，温度保持在低于70℃，优选20至70℃，更优选40至60℃。
更特别地，本发明方法的主要步骤包括：
I)获得用作原料的式1的3,5-二取代的苯酚底物或其盐的水溶液，
II)向加热至20至70℃的温度的所述水溶液加入固体I2，然后
III)加入碘酸。
在本发明的一种实施方式中，上述过程的步骤I)包括获得用作纯化合物的式1的3,5-二取代的苯酚底物或其盐的在含水溶剂一般为水中的溶液，并且将该溶液用作原料。优选，所述起始溶液具有24至10%(w/w)的浓度，和9至10的pH。
为此，本说明书中除非另外提供，式1苯酚底物的适宜盐优选选自底物的碱金属或碱土金属盐，比如钠、锂、钾、钙或镁盐。
其中特别优选的是3,5-二取代的苯酚底物的钠盐，其能够原样使用也即作为纯化合物，或另选包含在直接衍生自工业过程的粗制溶液中，所述粗制溶液一般用于制备三碘化的造影剂例如碘美普尔，例如按WO00/32561的公开进行。根据本发明特别优选的实施方式，用作初始物质的溶液是直接得自用于制备希望造影剂的工业过程的粗制含水溶液，其中一般包含作为钠盐的初始3,5-二取代的苯酚底物，浓度的范围是20至25%(w/w)。
在该情况中，一般具有9至10的pH的所述粗制溶液可以原样使用或任选在一般用水稀释例如多至最初浓度的一半之后使用。
然后，将固体I2加入预热至低于70℃、优选20至70℃、更优选30至60℃的温度的苯酚底物溶液。为此，本领域技术人员清楚的是，一旦将碘加至苯酚底物的加热溶液，碘化反应立即通过熟知的亲电取代剂量开始，例如开始于加入的碘所产生的I+离子，从而产生H+离子。作为结果，反应混合物的pH从最初的碱性值降低至甚至在中性以下的值。
然后，将合适量的碘酸加入反应混合物。
在这方面，优选在反应介质的pH达到4.5至7，优选5至6时,将HIO3加入粗制溶液。
在本发明特别优选的实施方式中，在反应介质的pH值达到5至5.5时，将合适量的碘酸加至反应介质。
实际上有趣的是，尽管本领域熟知亲电取代反应对脱质子化(苯酚盐)形式的酚类是显著活化的，并且该后者(相对苯酚底物)的摩尔比随溶液pH升高而增加，我们发现在确定的显然不利的pH条件下，反应出乎意料地以较高收率和纯度获得式2的3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚衍生物。
为此，根据常规手段可以一次地或另选随时间连续地或分批地在多至4小时内逐渐地，将合适量的碘酸加入反应混合物，从而导致底物化合物向前转化为相应三碘化的衍生物。
更特别地，且根据下述实验部分，可以将碘酸快速地例如在多至数小时内加入加热至例如55至65℃优选至约60℃的温度的初始溶液。相反地，在将初始溶液加热至较低温度例如20至50℃时，优选较慢地加入碘酸，这可以在多至4小时内进行。
在这方面，可有益地使用氧化剂水溶液，其浓度为例如30至55%(w/w)。
有趣地，在上述条件下操作时，反应混合物的pH在全部HIO3加入时间和随后的完成时间期间自我保持在所希望的值，亦即5至5.5，而不需要用酸或碱性溶液进行任意校正。
这有趣地允许将全部部分碘化的副产物以及全部那些杂质降低至最小程度，所述杂质是例如由于碱性环境中易发的可能碘歧化或者任选的过浓HIO3和/或其过度增加的氧化能力引起的，这些条件在较低的pH是有利的。
作为结果，式2的三碘化产品在粗制溶液中以良好收率和高纯度获得，优选大于等于98%，因此可以原样用于后续步骤以获得所希望的放射照像的造影剂，而不需要任意分离和进一步纯化。
在这方面，三碘化化合物在最终粗制溶液中的纯度可以通过色谱例如通过HPLC技术作为面积%或相对标准来确定，所述标准一般为纯的分离的3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚。
尽管式2三碘化产品的分离，如果希望，可通过有机化学中已知的方法获得，例如包括使用离子交换树脂或电透析或通过膜基于粗制溶液的过滤和浓缩，根据本发明特别优选的实施方式，用本发明碘化过程获得的式2三碘化产品的粗制溶液原样用于后续反应步骤以得到所希望的放射照像的试剂，而不进行其包含的碘化化合物的任何先前的分离或进一步纯化。
通过在上述温度工作，所述过程不应导致显著含水溶剂的蒸发损失。反之，在较高温度加热粗制反应可能任选导致分子碘部分升华。然而，在将反应温度保持在前文所述的范围的情况下，碘化过程通常不会显著损失反应物。仍然，还可以用常规冷却或冷凝设备来将升华的碘冷凝，然后加入反应，任选地通过少量溶剂。
本发明方法的细节报告于下述实验部分中，例如通过涉及碘化根据本发明的3,5-二取代的酚类的实施例1-7。
然而，从操作观点，要求保护的过程的主要步骤和优选条件图示地报告如下。
例如，在1种选择中，将固体I2加入3,5-二取代的苯酚底物或其盐的溶液，或者加入直接得自制备希望放射照像试剂的工业过程后者的碱性粗制溶液，所述溶液预热至55至65℃和优选约60℃的温度。
然后，在约2小时内，将含水HIO3加载于获得的混合物中，反应混合物的起始pH是约5。然后，将反应混合物保持在搅拌下和上述温度下，持续额外的4小时(完成时间)，然后冷却至25℃。整个反应时间：约6小时。
另选地，可以首先将I2然后将HIO3(在上述反应混合物pH值)加入加热至约40℃的初始溶液。在该情况中，优选在约3小时内进行HIO3的加入。然后，将反应温度提高至50℃，保持在该值1小时，然后提高至约60℃，持续额外的1小时，随后冷却至25℃(总反应时间：7小时)。再次，将碘化剂(I2和HIO3)均加入加热至约30℃的反应混合物(HIO3加入时间约4小时)，然后将反应温度提高并保持在55至65℃，持续额外的4小时，随后冷却至室温(总反应时间：8小时)，或者，将I2加入室温(约20℃)的初始溶液，然后将混合物加热至40℃，并在约4小时内加入HIO3；然后，在2小时内将粗制反应提高至60℃并保持在该值，持续额外的4小时，随后冷却至室温(总反应时间：9小时)。
然后，可以将最小量的18%(w/w)亚硫酸氢钠水溶液任选地加入冷却的混合物，以便破坏任何任选残余的碘化种类。为此，最佳量能够例如通过电位测量确定，其是导致最终混合物(保持在pH 5)的氧化还原电位为0至-20mV稳定负值的亚硫酸氢盐的最小量。
另选地，为了便于读取氧化还原电位变化，可以首先用30%(w/w)含水NaOH将粗制溶液调节并保持在pH 7，然后用亚硫酸氢钠水溶液淬灭直至氧化还原电位在该情况中变为-20至-50mV。
用作本发明方法的原料的式1化合物是已知的，如果本身不可商购则可以全部根据已知方法制备。在这方面的一般参考文献请参见例如前述的EP 185130和WO 00/32561。类似地，本发明过程中所用的任何其它反应物和/或溶剂是已知的和容易获得的。
一旦获得，然后可以将式2的3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚衍生物容易地转化为相应的有关放射照像造影剂。
于是，本发明的又一目的是制备式5化合物的方法，
Figure BDA00002551794500131
其中：
R和R’相同或相互不同地如前文所定义，而R4和R5相同或相互不同地是氢或任选由一个或多个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支化的C1-C6烷基，
所述过程包括通过基本如上文描述的本发明方法，在HIO3存在下用分子碘来碘化式1的3,5-二取代的苯酚底物或其盐，制备式2的3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚衍生物。
更优选地，所述过程包括：
a)在HIO3存在下，在含水介质中，用分子碘碘化式1的3,5-二取代的苯酚底物或其盐，获得相应的式2的2,4,6-三碘苯酚衍生物；所述过程还包括：
b)将获得的式2化合物，其中酚OH基团可以任选地是碱金属盐形式，与式3化合物反应
R4HN(C=O)CH(R5)Z    3
其中R4和R5相同或相互不同地如前文所定义，而Z是卤素原子比如Cl、Br、I和优选Cl或Br，或任意适宜的离去基团比如磺酸残基(例如甲磺酰基氧基(MeSO2O-)、苯磺酰氧基(PhSO2O-)、硝基苯磺酰氧基(对-NO2PhSO2O-)、甲苯磺酰氧基(TsO-)等)，优选甲苯磺酰氧基；以获得式4化合物
Figure BDA00002551794500141
其中R，R’，R4和R5具有上文报告的含义；并且
c)在碱存在下，对式4化合物进行Smiles重排，获得所希望的式5最终化合物
Figure BDA00002551794500142
根据制备X射线造影剂的所述过程，碘化步骤a)通过本发明方法如上文一般描述进行，随后步骤b)和c)的全面实验条件和任选变型是本领域已知的，且描述例如在专利申请WO97/05097，WO 88/09328，EP185130和WO 00/32561中。
优选，本发明过程可以用于制备放射照像试剂，其中式5化合物中R和R’相同或相互不同地代表选自下述的基团：
-NHCH3，
-NHCH2-CH(OH)-CH2OH，
-NHCH(CH2OH)2，和
-N(CH3)-CH2-CH(OH)-CH2OH，
而R4和R5相同或相互不同地是氢或甲基。
甚至更优选，本发明过程可以用于制备广为已知的X射线造影剂比如碘帕醇(其中，R和R’分别代表-NH-CH(CH2OH)2基团，R4是氢而R5是甲基；参见The Merck Index，XIII Ed.，2001，No.5073)或碘美普尔(其中，R和R’分别代表-NH-CH2-CH(OH)CH2OH基团，R4是甲基而R5是氢；参见The Merck Index，XIII Ed.，2001，No.5071)。
因此，本发明的又一实施方式是制备碘帕醇或碘美普尔的方法，其特征在于，起始自根据本发明方法在碘酸存在下用分子碘碘化相应底物式1a和1b化合物分别获得的式2a或2b化合物。
Figure BDA00002551794500151
尤其是，制备碘美普尔的过程本质上包括下述方案3描述的步骤：
方案3
Figure BDA00002551794500161
其特征在于，碘化步骤iii)在碘酸存在下用分子碘进行，并且连续操作，也即直接对得自该过程的前述步骤ii)的式1b化合物粗制溶液操作，提高碘化的式2b化合物的粗制溶液，将其原样用于后续烷基化步骤iv)，得到中间体4b，而不分离或纯化所涉中间体中的任一种。
在上述过程中，步骤iii)根据上文广泛报告的本发明碘化过程进行，而步骤i)、ii)、iv)和v)的全面实验条件和任选变型按照例如WO 00/32561和所引参考文献来进行。
在这方面，过程步骤v)中优选的Smiles重排条件包括使用碱比如含水NaOH，而最终试剂的纯化例如公开于EP365,541。
涉及本发明碘化过程的其他细节报告于下述实验部分中，其唯一目的是更佳地说明本发明而不是对其进行任何限制。
实验部分
所得化合物的表征。
获得的3,5-取代的-2,4,6-三碘苯酚及其衍生物的纯度通过HPLC用纯化合物作标准来测定。
一般程序
HPLC色谱方法
固定相：Zorbax SB C18，3,5μm，150x4.6mm(AgilentTechnologies)
流动相：A：0.010M KH2PO4+0.1%H3PO4
B：MeOH
洗脱相：梯度洗脱
        梯度表：
t(分) 相A(%) 相B(%)
0 97 3
10 97 3
16 60 40
25 10 90
32 10 90
温度：    45℃
检测：    UV(240-300nm)
流量：    1.5mL/分
样品浓度：1mg/mL
注射：    10μL
实施例1
用在60℃加热的初始溶液制备式2化合物,其中R和R’均是-NH-CH2-CH(OH)CH2OH基团。
在配有机械搅拌器、冷凝器和复合pH/温度电极的2L四颈套管反应器中，在60℃加热3,5-二取代的苯酚1钠盐的水溶液，对应22.8%(w/w)的苯酚水溶液(1175g的溶液；0.816mol；pH 9.6)，然后一批加入固体I2(250.6g；0.988mol)。在pH自发降低至5时，在2小时内缓慢加入50%(w/w)HIO3水溶液(173.6g；0.494mol)。将反应混合物保持在60℃，持续额外4小时，同时pH自发保持在5-5.5。将红色溶液冷却至25℃，加入18%(w/w)亚硫酸氢钠水溶液猝灭，直至脱色，而氧化还原电位经适宜的氧化还原电极测量达到0至-20mV的稳定负值。
在猝灭期间，加入最小量的30%(w/w)NaOH水溶液，将反应混合物保持在pH 5。
HPLC分析(图1报告)指出至3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚2b的转化率>98%(HPLC面积%)，将溶液不加任何进一步处理地用于后续合成步骤。
实施例2
用在40℃加热的初始溶液制备式2化合物，其中R和R’均是-NH-CH2-CH(OH)CH2OH基团。
在配有机械搅拌器、冷凝器和复合pH/温度电极的2L四颈套管反应器，将固体I2(250.6g；0.988mol)一批加入在40℃加热的3,5-二取代的苯酚1钠盐水溶液，相当于22.8%(w/w)苯酚水溶液(1175g的溶液；0.816mol；pH 9.6)。在pH自发降低至5时，在3小时内缓慢加入50%(w/w)HIO3水溶液(173.6g；0.494mol)。然后，在40℃将反应混合物加热2小时，在50℃加热1小时，在60℃加热1小时，pH在此期间自发保持在5-5.5。将红色溶液冷却至25℃，在加入18%(w/w)亚硫酸氢钠含水溶液直至脱色进行猝灭期间用30%(w/w)NaOH溶液调节并保持在pH7，氧化还原电位经适宜氧化还原电极测量达到-20至-50mV的稳定负值。
HPLC分析指出至3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚2b的转化率>98%(HPLC面积%)，将溶液不加任何进一步处理地用于后续合成步骤。
实施例3
用在30℃加热的初始溶液制备式2化合物，其中R和R’均是-NH-CH2-CH(OH)CH2OH基团，最终用亚硫酸氢盐在pH 5猝灭。
在配有机械搅拌器、冷凝器和复合pH/温度电极的4L四颈套管反应器中，将3,5-二取代的苯酚1钠盐水溶液，相当于22.8%(w/w)苯酚水溶液(1175g的溶液；0.816mol；pH 9.6)，用H2O(1054g)稀释，在30℃加热，然后一批加入固体I2(250.6g；0.988mol)。在pH自发降低至5时，在4小时内缓慢加入50%(w/w)HIO3水溶液(173.6g；0.494mol)。反应混合物升高至60℃并在该值保持额外的4小时，同时pH自发保持在5-5.5。将红色溶液冷却至25℃，加入18%(w/w)亚硫酸氢钠水溶液猝灭，加入30%(w/w)NaOH水溶液保持pH 5，直至脱色，而氧化还原电位经适宜氧化还原电极测量达到0至-20mV的稳定负值。
HPLC分析指出至3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚2b的转化率>98%(HPLC面积%)，将溶液不加任何进一步处理地用于后续合成步骤。
实施例4
用在30℃加热的初始溶液制备式2化合物，其中R和R’均是-NH-CH2-CH(OH)CH2OH基团，用亚硫酸氢盐在pH 7猝灭。
在配有机械搅拌器、冷凝器和复合pH/温度电极的4L四颈套管反应器，将3,5-二取代的苯酚1钠盐水溶液，相当于22.8%(w/w)苯酚水溶液(1175g的溶液；0.816mol；pH 9.6)，用H2O(1054g)稀释，在30℃加热，然后一批加入固体I2(250.6g；0.988mol)。在pH自发降低至5时，在4小时内缓慢加入50%(w/w)HIO3水溶液(173.6g；0.494mol)。然后反应混合物升高至60℃并在该温度保持额外的4小时，同时pH自发保持在5-5.5。将红色溶液冷却至25℃，在加入18%(w/w)亚硫酸氢钠含水溶液直至脱色进行的猝灭期间，用30%(w/w)NaOH溶液调节并保持在pH 7，而氧化还原电位经适宜氧化还原电极测量达到-20至-50mV的稳定负值。
HPLC分析指出至3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚2b的转化率>98%(HPLC面积%)，将溶液不加任何进一步处理地用于后续合成步骤。
实施例5
用保持在室温下(约20℃)的初始溶液制备式2化合物，其中R和R’均是-NH-CH2-CH(OH)CH2OH基团。
在配有机械搅拌器、冷凝器和复合pH/温度电极的4L四颈套管反应器中，将3,5-二取代的苯酚1钠盐水溶液，相当于22.8%(w/w)苯酚水溶液(1175g的溶液；0.816mol；pH 9.6)保持在20℃，首先用H2O(1054g)稀释，然后一批加入固体I2(250.6g；0.988mol)。然后，将所得溶液加热至40℃，在pH自发降低至5时，在4小时内缓慢加入50%(w/w)HIO3水溶液(173.6g；0.494mol)。然后，在2小时内将粗制溶液升高至60℃，在60℃保持额外的3小时；同时pH自发保持在5-5.5。于是将红色溶液冷的至25℃，用30%(w/w)NaOH调节和保持在pH 7，用亚硫酸氢钠(18%(w/w)水溶液)淬灭直至脱色，用适宜的氧化还原电极测得氧化还原电位的稳定负值(-20至-50mV)。
HPLC分析指出至3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚2b的转化率>98%(HPLC面积%)，将溶液不加任何进一步处理地用于后续合成步骤。
实施例6
用在60℃加热的初始溶液制备式2化合物，其中R是-NH-CH2-CH(OH)CH2OH而R’是-NH-CH(CH2OH)2。
在配有机械搅拌器、冷凝器和复合pH/温度电极的1L四颈套管反应器中，将N-(2,3-二羟基丙基)-N’-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-羟基-1,3-苯二甲酰胺(100.3g；0.305mol)溶于H2O(430g)，加入30%(w/w)NaOH(40.6g；0.305mol)转化为相应钠盐(pH 9.5)。在60℃加热溶液，一批加入固体I2(93.1g；0.367mol)；在pH自发降低至5时，在2小时内缓慢加入50%(w/w)HIO3水溶液(64.5g；0.183mol)。将反应混合物在60℃保持额外的4小时，同时pH自发保持在5-5.5。将红色溶液冷却至25℃，加入18%(w/w)亚硫酸氢钠水溶液猝灭，加入30%(w/w)NaOH水溶液保持pH 5，直至脱色，氧化还原电位经适宜氧化还原电极测量达到0至-20mV的稳定负值。
HPLC分析(图2)指出至N-(2,3-二羟基丙基)-N’-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-羟基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的转化率>98%(HPLC面积%)，将溶液不加任何进一步处理地用于后续合成步骤。
实施例7
用在60℃加热的初始溶液制备式2化合物，其中R和R’均是-NH-CH(CH2OH)2。
在配有机械搅拌器、冷凝器和复合pH/温度电极的0.5L四颈套管反应器中，将N,N’-二[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-羟基-1,3-苯二甲酰胺(50g；0.152mol)溶于H2O(215g)，加入30%(w/w)NaOH(20.3g；0.152mol)转化为相应钠盐(pH 9.5)。在60℃加热溶液，一批加入固体I2(46.4g；0.183mol)；在pH自发降低至5时，在2小时内缓慢加入50%(w/w)HIO3水溶液(32.2g；0.091mol)。将反应混合物在60℃保持额外的4小时，同时pH自发保持在5-5.5。将红色溶液冷却至25℃，加入18%(w/w)亚硫酸氢钠水溶液猝灭，用30%(w/w)含水NaOH保持pH 5，直至脱色，用适宜氧化还原电极测得氧化还原电位的稳定负值(-20至-50mV)。
HPLC分析指出至N,N’-二[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-羟基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的转化率>98%(HPLC面积%)，将溶液不加任何进一步处理地用于后续合成步骤。
比较实施例1
进行该试验以评价Patil等人在ARKIVOC，2006，104和Tetrahedron Lett.，2005，46，7179中公开的碘化条件的可利用性。
在配有温度计和冷凝器的50mL三颈圆底烧瓶中，将固体3,5-二取代的苯酚1(16.4g；50mmol)悬浮于乙醇(30mL)。然后，向在38-40℃加热的所得悬浮液分别一批加入固体I2(15.2g；60mmol)，在5分钟内加入HIO3(5.3g；30mmol)的H2O(3mL)溶液。将所得深褐色混合物在38-40℃保持在搅拌下1小时，随后观察到反应混合物变为透明的深褐色溶液。将反应混合物保持在上述温度条件共3.5小时，然后冷却至室温，从而促进淡黄色固体产品的结晶。在室温下经过15小时之后，过滤固体，干燥，提供所希望的3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚(12.1g；17mmol)。收率34.3%。
通过HPLC跟踪并分析碘化反应。尤其是，在碘化开始之后1.5小时(所引文献提出的反应时间)进行第一次检查，报告于图3，在额外的2小时之后(总反应时间3.5小时)进行第二次检查，报告于图4。获得的结果显示甚至在3.5小时之后，转化也并不完全并且仍然存在显著量(13%，HPLC面积%)的初始底物。另一方面，更长的反应时间导致形成显著量的降解杂质，在3.5小时反应之后已可明显检测到(图4)。这毫无疑问地是不利地影响收率的因素。然而，低劣的反应收率也可归因于3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚2b在含醇介质中的溶解度，由示于图5的母液分析所确认，其妨碍碘化产品的定量回收。
为此，在将图3-5与图1和2比较时明显可见使用前述含水介质和操作条件导致的反应收率和产品纯度的改善，图1和2中报告用本发明方法获得的粗制溶液(分别实施例1和6)的色谱图(HPLC)。

Claims (15)

1.制备式2三碘苯酚化合物或其盐的方法
Figure FDA00002551794400011
包括在含水介质中，在碘酸存在下，用分子碘碘化式1的3,5-二取代的苯酚，
Figure FDA00002551794400012
其中：
R和R’相同或相互不同地代表式-NHR1或-NR2R3基团，其中各R1、R2和R3相互独立地是任选由选自羟基(-OH)、C1-C5烷氧基或羟基烷氧基的一个或多个基团取代的直链或支化的C1-C6烷基。
2.权利要求1的方法，其中在式1和2化合物中R和R’相同或相互不同地代表式-NHR1或-NR2R3基团，其中各R1、R2和R3相互独立地是任选由1至3个羟基取代的直链或支化的C1-C4烷基。
3.权利要求2的方法，其中在式1和2化合物中R和R’相同或相互不同地代表选自下述的基团：
-NHCH3，
-NHCH2-CH(OH)-CH2OH，
-NHCH(CH2OH)2，和
-N(CH3)-CH2-CH(OH)-CH2OH。
4.权利要求1的方法，其中在分子碘与3,5-二取代的苯酚底物1之间的摩尔比[I2/1]是1.1至1.3，而在碘酸与3,5-二取代的苯酚底物1之间的摩尔比是0.4至0.8。
5.根据权利要求4的方法，其中用碘和碘酸对3,5-二取代的苯酚底物1的三碘化使用1:1.2:0.6摩尔比的3,5-二取代的苯酚底物:碘:碘酸来进行。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中所述介质是水或水溶液。
7.权利要求6的方法，包括：获得式1的3,5-二-取代的苯酚底物或其盐的水溶液，并将I2和HIO3加入所述水溶液。
8.根据权利要求7的方法，其中所述3,5-二-取代的苯酚底物的水溶液是衍生自工业过程的并且包含作为盐的3,5-二-取代的苯酚底物的粗制溶液。
9.根据权利要求7-8的方法，包括将固体I2加入加热至20至70℃的温度的所述3,5-二-取代的苯酚底物的水溶液，然后加入碘酸。
10.权利要求9的方法，其中在反应混合物具有5至6的pH时加入碘酸。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中反应时间是5至9小时。
12.制备式5化合物的方法，
其中：
R和R’具有权利要求1中所述的含义，而
R4和R5相同或相互不同地是氢或任选由一个或多个羟基或C1-C6烷氧基取代的直链或支化的C1-C6烷基，所述方法包括：
a)根据权利要求1-11中任一项的方法制备式2三碘苯酚化合物；所述方法还包括：
b)将所述式2化合物，原样或包含碱金属盐形式的酚OH基团，与式3化合物反应
R4HN(C=O)CH(R5)Z    3
其中R4和R5相同或相互不同地如前文所定义，而Z是选自氯或溴的卤素原子或者选自甲磺酰基氧基、苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基的离去基团，获得式4化合物
Figure FDA00002551794400032
其中R，R’，R4和R5具有上文所述的含义；并且
c)在碱存在下，将所述式4化合物进行Smiles重排，获得式5化合物。
13.权利要求12的方法，其中R和R’均是-CONH-CH(CH2OH)2基团，R4是氢而R5是甲基。
14.权利要求12的方法，用于制备式5化合物，其中R和R’均是-CONH-CH2-CH(OH)CH2OH，R4是甲基而R5是氢。
15.权利要求14的方法，包括方案3中所述的步骤：
方案3
Figure FDA00002551794400051
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114349605A (zh) * 2022-02-15 2022-04-15 营口兴福化工有限公司 对碘苯酚合成方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2657238C2 (ru) 2013-11-05 2018-06-09 Бракко Имэджинг Спа Способ получения йопамидола
JP6743781B2 (ja) * 2016-08-08 2020-08-19 信越化学工業株式会社 レジスト材料及びパターン形成方法
FR3113904B1 (fr) 2020-09-08 2022-08-12 Innoverda Procédé de synthèse du 3,5-diiodo-4-hydroxy benzylalcool
WO2023046815A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Bracco Imaging Spa Electrochemical iodination of n,n'-(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzenedicarboxamide
WO2023209165A1 (en) 2022-04-29 2023-11-02 Bracco Imaging Spa Process for the preparation of 2,4,6-triiodophenol derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5856596A (en) * 1994-02-23 1999-01-05 Fuji Xerox Co., Ltd. Process for preparing mono-iodinated aromatic compound
CN1328539A (zh) * 1998-11-27 2001-12-26 伯拉考国际股份公司 N,n′－二[2,3－二羟丙基]－5－[(羟基乙酰基)甲基氨基]－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺的制备方法
WO2009103666A2 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Bracco Imaging Spa Process for the iodination of aromatic compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU394355A1 (ru) * 1971-01-12 1973-08-22 Р. М. Кузнецова, В. Н. Костин, К. С. Шаназаров, Г. И. Шарова, И. Бродский, Ф. А. Куцовска , Л. С. Розенштраух Изомеров йодфенилуидркановых кислот
BE795902A (fr) 1972-02-25 1973-08-23 Rhone Poulenc Sa Procede de preparation du diiodo-3,5 hydroxy-4benzonitrile et de l'iodo-3 hydroxy-4 nitro-5benzonitrile
US3914294A (en) 1972-06-01 1975-10-21 Squibb & Sons Inc 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodobenzoic acids
ES8507448A1 (es) 1983-12-16 1985-10-01 Bislak Sociedad Anonima Procedimiento para la obtencion del 2,4,6 triyodofenol
IT1196363B (it) 1984-12-10 1988-11-16 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 5-alcossi-2,4,6-triiodo- o -tribromo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e relativi mezzi di contrasto radiologici
FR2581641B1 (fr) 1985-05-10 1988-08-12 Delalande Sa Procede de preparation d'acides 6-alkoxy(inferieur)-1-naphtoiques et des esters correspondants et utilisation de ce procede pour la preparation d'acides 6-alkoxy(inferieur)-5-halo-1-naphtoiques et des esters correspondants
ATE79368T1 (de) 1987-05-22 1992-08-15 Bracco Spa Herstellung von 5-acylamino-2,4,6-trijodo- oder tribromo-benzoesaeure-derivate.
US5013865A (en) 1988-04-06 1991-05-07 Mallinckrodt, Inc. Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-N-alkylisophthalamic acid and 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalamide compounds
US5075502A (en) 1989-12-13 1991-12-24 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
FR2673180B1 (fr) 1991-02-25 1994-03-04 Guerbet Sa Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant.
WO1996037459A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Fructamine S.P.A. Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride
US5763650A (en) 1995-05-23 1998-06-09 Fructamine S.P.A. Process for the preparation of a halosubstituted aromatic acid
EP0828705B1 (en) 1995-05-24 2000-08-23 Nycomed Imaging As Iodination process
IT1277339B1 (it) 1995-07-25 1997-11-10 Bracco Spa Processo per la produzione di agenti contrastografici iodurati
JP4434692B2 (ja) 2003-11-04 2010-03-17 三菱瓦斯化学株式会社 ５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法
WO2006016510A1 (ja) 2004-08-10 2006-02-16 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. ２－アミノ－５－ヨード安息香酸の製造方法
JPWO2009028608A1 (ja) 2007-08-31 2010-12-02 三菱瓦斯化学株式会社 オルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法
EP2243767A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-27 Bracco Imaging S.p.A Process for the iodination of aromatic compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5856596A (en) * 1994-02-23 1999-01-05 Fuji Xerox Co., Ltd. Process for preparing mono-iodinated aromatic compound
CN1328539A (zh) * 1998-11-27 2001-12-26 伯拉考国际股份公司 N,n′－二[2,3－二羟丙基]－5－[(羟基乙酰基)甲基氨基]－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺的制备方法
WO2009103666A2 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Bracco Imaging Spa Process for the iodination of aromatic compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BHAGWAN R. PATIL ET AL.: "Iodine and iodic acid: an efficient reagent combination for iodination of aryl hydroxy ketones", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114349605A (zh) * 2022-02-15 2022-04-15 营口兴福化工有限公司 对碘苯酚合成方法

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