KR101790539B1 - 페놀 유도체의 요오드화 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 요오드화된 페놀의 제조 과정에 관한 것이며, 특히 적합하게 활성화된 요오드를 사용하여 3,5-이치환 페놀 화합물을 엑스선 조영 매체의 합성을 위한 유용한 중간체인 상응하는 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오도페놀로 직접 요오드화하는 것을 포함하는 과정, 및 조영 매체 자체의 제조에 관한 것이다.

Description

페놀 유도체의 요오드화 방법{PROCESS FOR THE IODINATION OF PHENOLIC DERIVATIVES}
본 발명은 삼요오드화 방향족 화합물의 제조 과정에 관한 것이며, 특히 3.5-이치환 페놀을 엑스선 조영제 합성에 유용한 중간체인 상응하는 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오도페놀로로 활성화된 분자 요오드에 의해 삼요오드화하는 과정 및 조영제를 제조하는 일반적인 과정에 관한 것이다.
요오드화된 조영 매체는 엑스선 영상 진단 기술에 널리 사용되는 잘 알려진 화합물이다. 상기 화합물의 적합한 예들은, 예를 들어 WO 2009/103666(Bracco)와 인용문헌에 제공된다.
공통된 특징으로서 이들 중 대부분은 화학 구조가 삼요오드화된 방향족 핵을 포함하고, 이것이 증진된 조영 효과를 제공한다. 이와 같이, 이들 조영제는 다양한 경로로 제조되지만, 필수적인 단계로서 방향족 기질, 주로 5-아미노이소프탈 기의 요오드화를 포함하는데, 이것은 이용가능한 2, 4 및 6 위치에서 삼요오드화되어 상응하는 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오드아닐린 유도체를 생성하고, 이것이 계속해서 최종 제제, 예를 들어 US 5,075,502에 개시된 것과 같은 제제로 전환 및 진행된다.
적합한 3,5-이치환 페놀의 다중 요오드화는 다른 방식으로도 개척될 수 있는데, 상응하는 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오도페놀이 생성되고, 이것이 계속해서 소위 말하는 Smile의 재배열을 통해 예상된 최종 제제로 전환 및 진행될 수 있다.
상기 합성 경로 및 Smile의 재배열에 관해서는, 예를 들어 WO 88/09328, WO 97/05097 및 WO 00/32561(Bracco)을 일반적으로 참조한다.
요오드화 반응은 본 분야에 공지된 상이한 과정들에 따라서 수행될 수 있다. 이와 관련해서, 방사선사진 조영제 제조에 현재 사용되는 산업적 과정에서는 방향족 기질의 요오드화가 전형적으로 염화요오드(ICl)의 진한 염산(HCl) 용액을 사용하여 고온에서 수행되거나, 또는 예를 들어 KICl2 또는 NaICl2 수용액과 같은 유사한 요오드화제를 가지고 수행된다. US 3,914 294(Squibb), WO 92/14695(Guerbet), US 5,013,865(Mallinckrodt), WO 96/37458 및 WO 96/37459(Fructamine)를 일반적으로 참조한다.
상기 방법들은 극도로 산성인 작업 조건으로 인해 중요한 단점을 지니는데, 반응 동안 생성된 HCl, 요오드화제의 부식성 및 이들의 제한된 저장 수명으로 인해 작업이 점차 힘들어지게 된다.
예들 들어 일일 진단 시술에 널리 사용되는 잘 알려진 방사선사진 조영제인 Iomeprol은 식
Figure 112013001930988-pct00001
의 핵심 중간체를 요오드화하여 식
Figure 112013001930988-pct00002
의 상응하는 요오드화된 유도체를 수득함으로써 제조될 수 있다.
예를 들어 EP 185130에 개시된 대로, 요오드화는 일반적으로 요오드화제로서 KICl2 또는 NaICl2의 수용액을 사용하고, 적합한 염기, 전형적으로 NaOH로 약 9.5의 pH로 반응 매체를 유지함으로써 수행된다.
또는 달리, 예를 들어 WO 00/32561에 개시된 대로, 페놀 기질의 요오드화는 요오드화제로서 ICl의 용액(조성: 44.5% I와 14% HCl w/w, H2O)을 사용하고, 염기, 바람직하게 NaOH를 첨가하여 pH 값이 6 내지 7로 유지된 수성 매체 중에서 25℃의 온도에서 수행된다.
이와 관련하여, 산업적 규모로 작업할 때 주된 문제는 사용된 요오드화 시약의 극도의 산성을 취급할 필요로 인해서, 더 중요하게는 중화할 필요로 인해서 생긴다는 것이 분명하다. 이를 위해서 실제로는 매우 다량의 NaOH가 요오드화 용액 중에 존재하는 HCl이나 반응 동안 생성된 HCl을 중화하는데 요구된다.
더욱이, 이러한 강산의 중화가 극히 발열반응이기 때문에 반응 온도를 약 25℃로 유지할 필요가 있어서 오랜 첨가 시간이 걸리며, 이것은 요오드화가 거의 순간적인 반응임에도 갑작스러운 제어할 수 없는 온도 증가가 일어나는 것을 방지하는데 필수적이다.
염화요오드나 그것의 유도체의 사용을 대체하기 위한 요오드화 과정이 시도되었다. 이와 관련하여, 예를 들어 WO 96/37461, US 3,833,490 및 WO 2009/103666에 개시된 것과 같은 적합한 방향족 기질의 전기화학적 요오드화 과정이 인정될 것이다. 요오드산을 포함하는 강한 산화제의 사용하여 적합하게 활성화된 분자 요오드에 의한 오쏘-하이드록시 치환된 방향족 카보닐 화합물의 일요오드화가 Patil et al.(Tetrahedron Letters 2005, 46, 7179-7181)에 의해 대안으로 제안되었다. 동일한 요오드화 시스템을 사용하여 오쏘/파라 이요오드화된 오쏘-하이드록시 카보닐 유도체를 또한 제공할 수 있는 가능성이 같은 저자에 의해서 제안되었다(ARKIVOC 2006, 104-108). 두 논문에서 모두 상업용 95% 수성 에탄올이 반응 용매로서 사용되었다.
또, ES 528109는 H2SO4로 산성화되고 60℃로 가열된 메탄올 중에서 H2O2(30%)에 의해 활성화된 요오드를 가지고 2,4,6-트라이요오도페놀을 제조하는 것을 개시하며, 언급된 수율은 44%였다.
본 발명은 요오드화제, 전형적으로 요오드산의 존재에 의해 적합하게 활성화된 분자 요오드를 사용하여 수성 매체 중에서 수행되는 3,5-이치환 페놀 또는 그것의 염의 삼요오드화 과정, 및 상기 요오드화 단계를 포함하는 엑스선 조영제의 제조를 위한 개선된 방법을 제공한다.
도 1: 실시예 1: 반응 6시간 후 조 용액의 HPLC(최종 용액)
도 2: 실시예 6: 반응 6시간 후 조 용액의 HPLC(최종 용액)
도 3: 비교예 1: 38-40℃에서 1.5시간 후 조 용액의 크로마토그램(HPLC)
도 4: 비교예 1: 38-40℃에서 3.5시간 후 조 용액의 HPLC
도 5: 비교예 1: 삼요오드화된 생성물의 침전 후 모액의 HPLC
본 발명의 제1 목적은 식 2의 트라이요오도페놀 화합물의 제조 과정으로서,
Figure 112013001930988-pct00003
상기 과정은 식 1의 3,5-이치환 페놀 또는 그것의 염을 요오드산의 존재하에 분자 요오드를 사용하여 요오드화하는 단계를 포함하며,
Figure 112013001930988-pct00004
상기 식에서, R 및 R'는 동일하거나 서로 상이하며, 식 -NHR1 또는 식 -NR2R3의 기이고, 여기서 각 R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로, 하이드록실(-OH), C1-C5 알콕시 또는 하이드록시알콕시 기로부터 선택된 하나 이상의 기들에 의해서 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기형 C1-C6 알킬기이다.
본 발명의 요오드화 과정은 수성 매체 중에서 편리하게 수행된다.
본 설명에서 달리 제공되지 않는다면 용어 직쇄 또는 분기형 C1-C6 알킬기는 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 선형 또는 분기형 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기의 적합한 예들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다.
상기 알킬기들은 상기 제시된 대로 하나 이상의 하이드록실, 알콕시 또는 하이드록시알콕시 기에 의해서 더 치환될 수 있다.
용어 C1-C5 알콕시는 알킬 부분이 상기 직쇄 또는 분기형 알킬기 중 어느 것인 임의의 알킬-옥시 기를 의미한다.
하이드록시알콕시 기는 알킬 부분이 하나 이상의 하이드록실 기에 의해서 더 치환된 상기 C1-C5 알콕시 기 중 어느 것을 의미한다.
본 발명의 알콕시 또는 하이드록시알콕시 기의 적합한 예들은, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-펜톡시, 2-하이드록시에톡시, 2,3-다이하이드록시프로폭시, 1,3-다이하이드록시이소프로폭시 등을 포함한다.
본 발명의 과정의 바람직한 구체예에 따라서, 식 1 및 2의 화합물의 범위 내에서 R 및 R'는 동일하거나 서로 상이하며, -NHR1 또는 -NR2R3로부터 선택된 기이고, 여기서 각 R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로, 예를 들어 1,3-다이하이드록시이소프로필, 2,3-다이하이드록시프로필, 1,3-다이하이드록시-2-메틸이소프로필 또는 2,3,4-트라이하이드록시부틸과 같은 1 내지 3개의 하이드록실 기에 의해서 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기형 C1-C4 알킬기이다.
심지어 더 바람직하게는, 식 1 및 2의 화합물의 범위 내에서 R 및 R'는 동일하거나 서로 상이하며, -NHCH3, -NHCH2-CH(OH)-CH2OH, -NHCH(CH2OH)2 및 -N(CH3)-CH2-CH(OH)-CH2OH로부터 선택된 기이다.
상기로부터, R 및 R'기가 모두 반응 단계에 직접 참여하지 않기 때문에, 아래 상세히 설명된 대로 R 및 R'의 의미에 포함되는 선택적 치환기들이 원치않는 부반응을 겪을 수 있으며, 따라서 반응이 일어나기 전에 적절히 보호될 필요가 있다는 것이 당업자에게 자명하다.
상기 기들의 보호와 이후의 탈보호는 본 분야에 널리 알려진 유기합성 기술에 편리하게 적응된 다양한 방법에 의해서 달성될 수 있다. 유기화학의 보호기에 관해서는, 예를 들어 T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley, N.Y. 1981)를 일반적으로 참조한다.
본 발명의 과정은 그것의 식 1의 페놀 유도체, 또는 상응하는 염의 거의 완전한 삼요오드화를 가능하게 하고, 방향족 고리나 어떤 다른 불순물의 부분적 요오드화로부터 유래하는 부산물의 존재에 의해 적어도 유의한 정도의 영향을 받지 않고 식 2의 삼요오드화된 유도체를 생성한다는 점에서 특히 유익하다.
따라서, 유익하게 본 발명의 과정에서 삼요오드화된 화합물의 정제가 필요하지 않을 수 있으며, 실제로 조 용액 중에 존재하는 산업적으로 생성되는 중간체에 대한 분석 명세를 이미 만족하며, 따라서 분리 및 정제 없이 관심의 최종 요오드화된 제제로의 다음 반응 단계에 그대로 사용될 수 있다.
상기 기술된 대로, 본 발명의 과정에서 식 2의 트라이요오도페놀 화합물의 형성을 가져오는 요오드화 반응은 잘 알려진 친전자 치환 메커니즘에 따라서 HIO3의 존재하에 분자 요오드(I2)를 사용하여 일어난다.
상기 조건에서 유효 요오드화 종은 요오드(I+) 양이온으로 표시될 수 있고, 이들 중 일부는 첨가된 분자 요오드(I2)에 의해 발생하며, 결과의 미반응 요오드화(I-) 반대 이온은 HIO3에 의해서 다시 분자 요오드로 편리하게 산화되거나, 심지어 더 높은 산화 상태의 요오드 양이온으로 산화되며, 따라서 이들이 계속 방향족 고리의 요오드화에 이용될 수 있게 된다.
따라서, 생성된 요오드화(I-) 이온을 다시 분자 요오드로 산화할 수 있는, 예를 들어 질산, 황산, 삼산화황, 과산화수소, 오존 등을 포함하는 산화제가 요오드산에 대한 대안으로서 제안되나, 본 발명의 과정에서는 요오드산이 특히 바람직하다.
실제로, 분자 요오드가 요오드산의 존재하에 사용되었을 때, 요오드화 반응에서 형성된 미반응 요오드화 이온은 소위 말하는 Dushman 반응을 통해 하기 반응식 1에 따라서 분자 요오드로 다시 전환되고:
[반응식 1]
Figure 112013001930988-pct00005
이것은 또한 요오드산염(IO3-)의 분자 요오드로의 편리한 동시 환원을 가져오며, 분자 요오드는 방향족 고리의 요오드화에 계속 이용될 수 있다(예를 들어, Furuichi, R. 및 Liebhafsky, H.A. Radioactive iodine exchange and the Dushman reaction, Bull. Chem, Soc. japan 1973, 46, 2008-2010과 Bull. Chem. Soc. japan 1975, 48, 745-750 참조).
결과적으로, 하기 일반 반응식 2에 따라서, 첨가된 I2와 HIO3의 둘의 합계로서 계산된 요오드화 종의 화학량론량을 모두 소비하고, 단독 반응 부산물로서 물을 생성함으로써 식 1의 3,5-이치환 페놀 기질의 식 2의 원하는 삼요오드화된 화합물로의 완전한 삼요오드화가 얻어진다.
[반응식 2]
Figure 112013001930988-pct00006
이것은 유익하게도 본 발명의 요오드화 과정에 따른 요오드와 요오드산의 조합 사용이 한편으로는 요오드화제, 특히 분자 요오드의 과도한 필요를 피할 수 있게 하고, 다른 한편으로는 I2와 요오드화 이온의 조합으로부터 주로 유래하는 부산물, 특히 미반응 다가 요오드화 이온, 예를 들어 I3 - 이온의 형성을 방지함으로써 식 1의 방향족 기질의 포괄적인 삼요오드화를 가능하게 한다는 의미이다.
주목할 점은 본 발명의 요오드화 혼합물에 포함되는 유일한 산이 HIO3, 즉 고체산이라는 점인데, 이것은 바로 사용할 수 있는 농축 수용액으로 상업적으로 입수할 수 있으며, 현재 산업적 요오드화 과정에서 사용되는 HCl보다 훨씬 덜 강산이고 취급하기도 더 쉽다.
이와 관련하여, 본 발명의 요오드화 과정과 관련된 모든 산도, 즉 첨가된 HIO3로부터 나오거나 요오드화 과정 동안 생성된 양성자들은 상기 반응식 1에 따라서 상기 Dushman의 레독스 반응으로 소비되는 것이 유익하다는 것에 주목할 가치가 있다. 결과적으로, 매우 유익하게도 중화용 염기성 용액을 발열 첨가할 필요가 없고, 또한 원치않는 용액 희석이 방지되기 때문에 반응 pH가 요오드화 과정 동안 원하는 값으로 자체 유지된다.
다시 말해서, 본 발명의 요오드화 과정은 한편으로는 극도의 산성 요오드화 혼합물의 사용을 피하고, 다른 한편으로는 이 과정은 첨가된 요오드화제로부터 유래하거나 요오드화 반응에 의해 생성되는 요오드화 과정 자체와 관련된 산도를 모두 소비하면서 진행된다. 따라서, 이 과정은 반응 매체의 pH를 원하는 중성 값으로 유지하기 위해서 산성 요오드화 혼합물과 함께 첨가되는 염기성 용액에 의한 중화 반응에서 발생하는 다량의 열을 제어하고 억제할 필요로 인한 현재 사용되는 요오드화 과정과 관련된 중요한 단점을 극복할 수 있다.
상기 결과로서, 본 발명의 과정은 산업적 관점에서 요오드화 과정의 전체 시간을 전체 10시간 미만으로, 바람직하게 5 내지 9시간까지 유의한 정도로 또한 감소시킬 수 있다.
또한, 다량의 염기성 용액의 필요를 피함으로써 본 발명의 과정은 (조 반응물의) 더 고 농도의 이점을 취하며, 생성된 염, 즉 NaCl의 양을 유의하게 감소시킨다고 생각된다. 이 측면은 산업적 과정과 관련된 폐수의 처리 및 폐기 문제와 더욱더 관련된다.
앞의 일반적인 반응식 2에서, 본 발명의 요오드화 과정은 방향족 기질 1의 각 mol 당 I2와 HIO3의 합계로서 요오드화 종을 적어도 3mol 사용하는 것이 필요하다.
이 점을 유념하고, 본 발명의 과정에서 페놀 기질의 요오드화는 식 1의 3,5-이치환 페놀의 각 mol 당 분자 요오드를 적어도 1mol을 사용하여 수행된다. 바람직하게, 요오드와 3,5-이치환 페놀 기질 1의 몰 비[I2/1]는 1.1 내지 1.3에 포함될 것이며, 더욱더 바람직하게 요오드 및 요오드산을 사용한 3,5-이치환 페놀 기질의 삼요오드화는 기질 1의 mol 당 요오드를 1.2mol을 사용하여 수행될 것이다.
한편, 수반된 반응의 화학량론 때문에 I2와 요오드산의 몰 비는 1:0.5와 적어도 동일해야 하고, 요오드산과 3,5-이치환 페놀 기질 1의 몰 비[HIO3/1]는 0.4 내지 0.8에 포함될 것이다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 요오드 및 요오드산을 사용한 3,5-이치환 페놀 기질 1의 삼요오드화는 3,5-이치환 페놀 기질:요오드:요오드산을 1:1.2:0.6의 몰 비로 사용하여 수행될 것이다.
그러나, 요오드 또는 요오드산이 사용되는 요오드화제의 최소한의 화학양론량을 약간 넘는 과량, 예를 들어 1%(mol 단위)의 과량이 선택적으로 사용될 수 있으며, 실험 섹션에 기술된 것과 동일하게 우수한 결과가 얻어진다.
이와 관련하여, 나트륨 바이설파이트의 최소량은, 예를 들어 어떤 선택적인 잔류 요오드화 종들을 파괴할 수 있는 양이 최종 반응 매체에 첨가될 수 있다. 이 경우, (바이설파이트의) 최적량은, 예를 들어 포텐시오미터에서 결정될 수 있다.
상기 제시된 대로, 유익하게 요오드화 시스템 I2/HIO3의 사용을 포함하는 본 발명의 요오드화 과정은 수성 매체, 예를 들어 물 또는 수성 식염수 용액을 포함하는 수성 용매 중에서, 또는 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜, 디옥산 또는 글리콜, 예를 들어 디에틸렌 글리콜 또는 트라이에틸렌 글리콜 또는 이들의 메틸에테르와의 혼합물 중에서 수행된다.
후자의 경우, 수성 혼합물 중의 유기 용매의 양은 조 용액 중 페놀 기질, 또는 그것의 염은 물론 삼요오드화된 생성물 둘 다의 총 용해도가 변하지 않는 한에서 적절히 선택된다.
바람직한 용매는 물 및 수성 식염수 용액과 같은 수용액이다.
이와 관련하여, 유리하게 물 또는 수성 용매의 사용은 특히 비용 및 환경 영향의 견지에서 대신 요오드화 시스템으로서 활성화된 요오드를 사용하는 상기 기술에서 교시된 유기 용매의 사용과 비교된다.
더욱이, 유익하게 수성 용매의 사용은 수성 매체로부터 기질 화합물 1을 추출할 필요를 없애며, 이러한 추출은 대신 인용 문헌에서 사용되는 유기 매체 중에서의 요오드화를 행하는 일반적으로 예를 들어 EP 185130 또는 WO 00/32561 과정에 따라서 산업적으로 얻어진다.
유사하게, 일단 얻어진 후, 유기 조 반응물로부터 요오드화된 생성물 2를 분리할 필요가 없으며, 현재 산업적 과정에서 통상 사용되는 수성 매체 중에서 그것을 원하는 방사선사진 제제로 전환할 수 있다.
더욱이, 놀랍게도 본 발명의 과정에 따른 수성 용매의 사용은, 도 3-5에 나타낸 대로 조 용액으로부터의 완전한 침전 또는 결정화를 막는 방향족 기질의 불완전한 전환과 선택된 알콜계 매체에서 삼요오드화된 생성물의 우수한 용해도로 인한 것으로 생각되는 유기 용매 중에서 활성화된 요오드를 사용하는 인용 기술에서 얻어지는 하기 실험 섹션의 비교예 1에서 확인된 낮은 반응 수율의 문제를 해소할 수 있다.
실제로, 본 발명의 과정에 따른 수성 용매의 사용은 방향족 기질의 거의 완전한 삼요오드화를 가능하게 하며, 도 1 및 2에 나타낸 대로 조 용액 중에 실질적으로 순수한 삼요오드화된 생성물을 가져온다. 결과적으로, 본 발명의 과정은 요오드화된 화합물의 어떤 분리 및 정제 단계를 요하지 않으며, 요오드화된 화합물이 조 용액 중에 매우 좋은 수율과 높은 순도로 얻어져서, 최종 요오드화된 제제로의 다음 반응 단계에 그대로 사용될 수 있다. 따라서, 분리 및/또는 정제로부터 생기는 요오드화된 생성물의 어떤 가능한 손실이 유익하게 방지될 수 있다.
상기로부터, 본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따라서, 요오드 및 요오드산에 의한 3,5-이치환 페놀 기질의 삼요오드화는 원하는 조영제의 제조를 위한 산업적 과정에서 유래하는 조 수용액에 대해 직접 수행되며, 여기서는 페놀 기질이 통상 나트륨염으로서 포함된다.
본 발명의 요오드화 과정은 특히 출발 물질로 사용되는 식 1의 3,5-이치환 페놀 기질 또는 그것의 염의 수용액을 얻는 단계, 및 상기 용액에 고체 I2 및 HIO3를 첨가하는 단계를 포함한다.
이 과정 동안 온도는 70℃보다 낮게, 바람직하게 20 내지 70℃, 더 바람직하게 40 내지 60℃에 포함된 온도로 유지된다.
더 구체적으로, 본 발명의 과정의 주요 단계들은 다음을 포함한다:
I) 출발 물질로서 사용되는 식 1의 3,5-이치환 페놀 기질, 또는 그것의 염의 수용액을 얻는 단계,
II) 20 내지 70℃에 포함된 온도로 가열된 상기 수용액에 고체 I2를 첨가하는 단계; 및 이어서
III) 요오드산을 첨가하는 단계
본 발명의 한 구체예에서, 상기 과정의 단계 I)는 순수한 화합물로서 사용되는 식 1의 3,5-이치환 페놀 기질 또는 그것의 염의 수성 용매, 전형적으로 물에 용해된 용액을 얻는 단계, 및 이 용액을 출발 물질로 사용하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 상기 출발 용액은 24 내지 10%(w/w)에 포함된 농도, 및 9 내지 10에 포함된 pH를 가진다.
이와 관련하여, 본 설명에서 달리 제공되지 않는다면 식 1의 페놀 기질의 적합한 염은 해당 기질의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염들, 예를 들어 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염들로부터 바람직하게 선택된다.
이들 중 특히 바람직한 것은 3,5-이치환 페놀 기질의 나트륨염으로서, 이것은 그대로, 즉 순수한 화합물로서 사용될 수 있거나, 또는 예를 들어 WO 00/32561에 개시된 대로 수행되는, 전형적으로 삼요오드화된 조영제, 예를 들어 Iomeprol의 제조를 위한 산업적 과정에서 직접 유래하는 조 용액 안에 포함된 채로 사용될 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따라서, 출발 물질로 사용되는 수용액은 통상 출발 물질인 3,5-이치환 페놀 기질을 나트륨염으로서 20 내지 25%(w/w) 범위의 농도로 포함하는 원하는 조영제의 제조를 위한 산업적 과정에서 직접 얻어진 조 수용액이다.
이 경우, 일반적으로 9 내지 10에 포함된 pH를 가진 상기 조 용액은 그대로 사용되거나, 또는 선택적으로 희석 후에, 전형적으로 물로, 예를 들어 원래 농도의 최대 절반으로 희석한 후에 사용될 수 있다.
다음에, 고체 I2가 70℃보다 낮은 온도로, 바람직하게 20 내지 70℃, 더 바람직하게 30 내지 60℃에 포함된 온도로 미리 가열된 페놀 기질 용액에 첨가된다. 이와 관련하여, 페놀 기질의 가열된 용액에 요오드가 첨가되자마자 바로 잘 알려진 친전자 치환 메커니즘을 통해서 요오드화 반응이 일어난다는 것이 당업자에게 자명할 것이며, 이것은 예를 들어 첨가된 요오드에 의해 발생한 I+ 이온에 의해 시작되어 H+ 이온을 생성한다. 결과적으로, 반응 혼합물의 pH는 원래 염기성 값에서 감소하며, 심지어 중성 이하의 값까지도 감소한다.
다음에, 적절한 양의 요오드산이 반응 혼합물에 첨가된다.
이와 관련하여, 반응 매체의 pH가 4.5 내지 7, 바람직하게 5 내지 6에 포함된 값에 도달했을 때 HIO3가 조 용액에 첨가되는 것이 바람직하다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 반응 매체가 5 내지 5.5에 포함된 pH 값에 도달했을 때 적절한 양의 요오드산이 반응 매체에 첨가된다.
흥미롭게도 실제로는 친전자 치환 반응이 탈양성자화된 형태(페네이트)의 페놀 상에서 유의하게 활성화되고, 페네이트 형태의 몰 비(페놀 기질에 대해)가 용액의 pH 증가와 함께 증가한다고 본 분야에 잘 알려져 있지만, 우리는 확인된 pH 조건에서 겉보기에는 유리하지 않은 식 2의 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오도페놀 유도체가 대신 예상치 않게 높은 수율과 순도로 얻어진다는 것을 발견했다.
이와 관련하여, 적절한 양의 요오드산이 반응 혼합물에 한번에 첨가될 수 있거나, 또는 점진적으로 최대 4시간에 걸쳐 종래의 수단에 따라서 연속적으로 또는 조금씩 첨가될 수 있으며, 이로써 기질 화합물이 상응하는 삼요오드화된 유도체로 점진적으로 전환된다. 더 구체적으로, 하기 실험 섹션에 따라서, 요오드산은 55 내지 65℃에 포함된 온도, 바람직하게 약 60℃로 가열된 출발 용액에, 예를 들어 최대 2시간에 걸쳐 빨리 첨가될 수 있다. 대신, 출발 용액이 더 저온으로, 예를 들어 20 내지 50℃에 포함된 온도로 가열된 경우에는 요오드산을 더 천천히 첨가하는 것이 바람직하며, 최대 4시간에 걸쳐 행해질 수 있다.
이와 관련하여, 유익하게 산화제의 수용액이, 예를 들어 30 내지 55%(w/w)에 포함된 농도로 사용될 수 있다.
흥미롭게도, 상기 조건에서 작업할 때, 반응 혼합물의 pH는 산이나 염기 용액으로 보정할 필요 없이 HIO3 첨가 시간과 이어진 완료 시간 동안 내내 원하는 값, 즉 5 내지 5.5에 포함된 값으로 자체 유지된다.
이것은 흥미롭게도, 예를 들어 알칼리성 환경에서 유리한 가능한 요오드 불균화로 인한, 또는 낮은 pH에서 유리한 HIO3의 선택적 과농축 및/또는 그것의 과도하게 증가된 산화성 분말로 인한 모든 부분적으로 요오드화된 부산물은 물론 모든 불순물들을 최소한의 규모로 감소시킬 수 있다.
결과적으로, 식 2의 삼요오드화된 생성물은 좋은 수율 및 높은 순도로, 바람직하게 98% 이상의 값으로 조 용액 중에서 얻어지며, 따라서 어떤 분리 및 추가의 정제 없이 원하는 방사선사진 조영제로의 다음 단계에 그대로 사용될 수 있다.
이와 관련하여, 최종 조 용액 중 삼요오드화된 화합물의 순도는 면적 %로서, 또는 기준에 대비하여, 예를 들어 HPLC 기술에 의해 크로마토그래피 방식으로 결정될 수 있으며, 기준은 일반적으로 순수한 분리된 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오드페놀로 구성된다.
식 2의 삼요오드화된 생성물의 분리는 원한다면, 예를 들어 이온교환수지의 사용이나 전기투석을 포함하거나, 또는 조 용액의 막 기반 여과 및 농축을 포함하는 유기화학 분야에 공지된 방법들을 통해서 얻어질 수 있으며, 본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따라서, 본 발명의 요오드화 과정을 사용하여 얻어진 식 2의 삼요오드화된 생성물의 조 용액은 이것이 포함하는 요오드화된 화합물의 어떤 선행 분리나 추가의 정제를 거칠 필요 없이 원하는 방사선사진 제제로의 다음 반응 단계에서 그대로 사용된다.
상기 언급된 온도에서 작업함으로써 이 과정은 수성 용매의 증발에 의한 유의한 손실을 겪지 않게 된다. 대신, 더 고온에서 조 반응물을 가열하면 선택적으로 분자 요오드의 부분적 승화가 일어난다. 그러나, 반응 온도를 앞서 언급된 값의 범위로 유지함으로써 요오드화 과정은 보통 이 반응물의 유의한 손실 없이 진행된다. 그러나, 또한 종래의 냉각 또는 응축 장치를 사용해서 승화된 요오드를 응축시키고, 이것을 계속해서 선택적으로 소량의 용매를 통해서 반응물에 첨가할 수 있다.
본 발명의 과정에 대한 상세한 내용은 하기 실험 섹션에, 예를 들어 본 발명에 따른 3,5-이치환 페놀의 요오드화에 관한 실시예 1-7에 기술된다.
그러나, 작업상의 관점에서 청구된 과정의 주요 단계와 바람직한 조건이 아래에 개략적으로 기술된다.
예를 들어, 한 선택사항에서, 고체 I2가 55 내지 65℃에 포함된 온도, 바람직하게 약 60℃의 온도로 미리 가열된, 3,5-이치환 페놀 기질 또는 그것의 염의 용액에, 또는 원하는 방사선사진 제제의 제조를 위한 산업적 과정에서 직접 얻어진 3,5-이치환 페놀 기질 또는 그것의 염의 염기성 조 용액에 첨가된다.
다음에, 수성 HIO3가 약 2시간 동안 얻어진 혼합물에 적재되는데, 이것은 반응 혼합물의 pH가 약 5일 때 시작된다. 다음에, 반응 혼합물은 상기 온도에서 4시간 더 교반하면서 유지된 다음(완료 시간), 25℃로 냉각된다. 전체 반응 시간은 약 6시간이다. 또는 달리, 약 40℃로 가열된 출발 용액에 먼저 I2가 적재되고, 이어서 HIO3(반응 혼합물의 상기 pH 값에서)가 적재될 수 있다. 이 경우, HIO3의 첨가는 약 3시간에 걸쳐 이루어지는 것이 바람직하다. 다음에, 반응 혼합물을 50℃로 승온하여 이 온도를 1시간 동안 유지하고, 이어서 약 60℃에서 1시간 더 유지한 다음, 25℃로 냉각한다(총 반응 시간: 7시간). 다시, 요오드화제(I2 및 HIO3)가 모두 약 30℃로 가열된 반응 혼합물에 첨가되고(HIO3 첨가 시간 약 4시간), 이어서 반응 혼합물이 추가 4시간 동안 55 내지 65℃로 승온되어 유지된 다음, 실온으로 냉각되거나(총 반응 시간: 8시간), 또는 I2가 실온(약 20℃)에서 출발 용액에 적재되고, 혼합물이 40℃로 가열되고, 약 4시간 동안 HIO3가 적재되고, 조 반응물이 2시간에 걸쳐 60℃로 승온되어 이 온도에서 4시간 더 유지된 다음 실온으로 냉각된다(총 반응 시간: 9시간).
다음에, 선택적으로 어떤 선택적인 잔류 요오드화 종들을 파괴하기 위해 냉각된 혼합물에 나트륨 바이설파이트의 18%(w/w) 수용액이 최소량 첨가될 수 있다. 이와 관련하여, 예를 들어 최적량은 최종 혼합물(pH 5로 유지된)의 레독스 전위를 0 내지 -20mV에 포함된 안정한 음의 값으로 하는 바이설파이트의 최소량으로서 포텐시오미터에 의해 결정될 수 있다.
또는 달리, 레독스 전위 변동의 판독을 용이하게 하기 위해서, 조 용액은 먼저 30%(w/w) 수성 NaOH로 pH 7로 조정되어 유지되고, 이어서 이 경우 레독스 전위가 -20 내지 -50mV에 포함된 값이 될 때까지 나트륨 바이설파이트의 수용액으로 퀀칭될 수 있다.
본 발명의 과정에서 출발 물질로 사용된 식 1의 화합물은 알려져 있으며, 만일 상업적으로 입수할 수 없다면 공지된 방법에 따라서 모두 제조될 수 있다. 이와 관련하여, 예를 들어 전술된 EP 185130 및 WO 00/32561을 일반적으로 참조한다. 마찬가지로, 본 과정에서 사용되는 다른 반응물 및/또는 용매들도 알려져 있고 쉽게 입수할 수 있다.
일단 얻어진 후, 식 2의 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오드페놀 유도체는 상응하는 관심의 방사선사진 조영제로 쉽게 전환될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 목적은 식 5의 화합물을 제조하는 과정이다:
Figure 112013001930988-pct00007
상기 식에서,
R 및 R'는 동일하거나 서로 상이하며, 앞서 정의된 대로이고, R4 및 R5는 동일하거나 서로 상이하며, 수소 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시 기에 의해서 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기형 C1-C6 알킬기이고,
상기 과정은 실질적으로 상기 설명된 바와 같은 본 발명의 과정을 통해 HIO3의 존재하에 분자 요오드를 사용하여 식 1의 3,5-이치환 페놀 기질 또는 그것의 염을 요오드화함으로써 식 2의 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오도페놀 유도체를 제조하는 것을 포함한다.
더 바람직하게, 상기 과정은 다음 단계를 포함한다:
a) HIO3의 존재하에 분자 요오드를 사용하여 수성 매체 중에서 식 1의 3,5-이치환 페놀 기질 또는 그것의 염을 요오드화하여 식 2의 상응하는 2,4,6-트라이요오도페놀 유도체를 수득하는 단계; 상기 과정은 다음 단계를 더 포함한다:
b) 페놀성 OH 기가 선택적으로 알칼리 금속과의 염의 형태일 수 있는 식 2의 얻어진 화합물을 식 3의 화합물과 반응시켜 식 4의 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112013001930988-pct00008
상기 식에서, R4 및 R5는 동일하거나 서로 상이하며, 상기 정의된 대로이고, Z는 할로겐 원자, 예를 들어 Cl, Br, I 및 바람직하게 Cl 또는 Br이거나, 또는 어떤 적합한 이탈기, 예를 들어 황산 잔기(예를 들어, 메탄설포닐옥시(MeSO2O-), 벤젠설포닐옥시(PhSO2O-), 니트로벤젠설포닐옥시(p-NO2PhSO2O-), 톨루엔설포닐옥시(TsO-) 등) 및 바람직하게 톨루엔설포닐옥시이다.
Figure 112013001930988-pct00009
상기 식에서, R, R', R4 및 R5는 상기 기술된 의미를 지닌다: 및
c) 식 4의 화합물을 염기의 존재하에 Smile 재배열을 거치게 하여 식 5의 원하는 최종 화합물을 수득하는 단계.
Figure 112013001930988-pct00010
엑스선 조영제를 제조하기 위한 상기 과정에 따라서, 요오드화 단계 a)는 상기 광범하게 기술된 대로 본 발명의 과정에 의해서 수행되고, 후속 단계 b)와 c)는 이들의 실험 조건 및 선택적 변형을 포괄해서 본 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 특허출원 WO 97/05097, WO 88/09328, EP 185130 및 WO 00/32561에 설명된다.
바람직하게, 본 과정은 식 5의 화합물 내에서 방사선사진 제제의 제조에 적용될 수 있으며, 식 5에서 R 및 R'는 동일하거나 서로 상이하며, -NHCH3, -NHCH2-CH(OH)-CH2OH, -NHCH(CH2OH)2 및 -N(CH3)-CH2-CH(OH)-CH2OH로부터 선택된 기이고, R4 및 R5는 동일하거나 서로 상이하며, 수소 또는 메틸기이다. 더욱더 바람직하게, 본 과정은 Iopoamidol(여기서 각각 R 및 R'는 모두 -NH-CH(CH2OH)2 기이고, R4는 수소, R5는 메틸이다: The Merck Index, XIII Ed., 2001, No.5073 참조) 또는 Iomeprol(여기서 각각 R 및 R'는 모두 -NH-CH2-CH(OH)CH2OH 기이고, R4는 메틸, R5는 수소이다: The Merck index, XIII Ed,, 2001, No.5071 참조)과 같은 널리 알려진 엑스선 조영제의 제조에 적용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 Iopamidol 또는 Iomeprol의 제조를 위한 과정으로서, 이것은 본 발명의 과정에 따라서 요오드산의 존재하에 분자 요오드를 사용하여 식 1a 및 1b의 상응하는 기질 화합물의 요오드화에 의해서 각각 얻어진 식 2a 또는 2b의 화합물에서 출발하는 단계를 포함한다는 것을 특징으로 한다.
Figure 112013001930988-pct00011
특히, Iomeprol의 제조 과정은 필수적으로 하기 반응식 3에 나타낸 단계들을 포함하며:
[반응식 3]
Figure 112017053116288-pct00025
요오드화 단계 iii)이 요오드산의 존재하에 분자 요오드를 사용하여 연속 작업으로서, 즉 말하자면 상기 과정의 전 단계 ii)로부터 얻어진 식 1b의 화합물의 조 용액에 대해 직접 수행됨으로써 식 2b의 요오드화된 화합물의 조 용액이 수득되고, 이것이 포함된 어떤 중간체들의 분리나 정제 없이 중간체 4b로의 그 다음 알킬화 단계 iv)에 그대로 사용된다는 점에서 특징적이다.
상기 과정에서, 단계 iii)은 상기 광범하게 기술된 대로 본 발명의 요오드화 과정에 따라서 수행되고, 단계 i), ii), iv) 및 v)는 이들의 실험 조건 및 선택적 변형을 포괄해서, 예를 들어 WO 00/32561 및 인용 문헌들에 따라서 수행된다.
이와 관련하여, 수성 NaOH 같은 염기의 사용 및 최종 제제의 정제를 포함하는 상기 과정의 단계 v)에서 바람직한 Smile 재배열 조건은, 예를 들어 EP 365,541에 개시된다.
본 발명의 요오드화 과정에 관한 더 상세한 내용이 하기 실험 섹션에 기술되며, 이것은 단지 본 발명을 더 잘 예시하려는 목적이며, 본 발명을 제한하지 않는다.
실험 섹션
얻어진 화합물의 특성화
얻어진 3,5-치환-2,4,6-트라이요오도페놀과 이들의 유도체들의 순도는 기준으로서 순수한 화합물을 사용하여 HPLC에 의해 결정되었다.
일반적 과정
HPLC 크로마토그래피 방법
정지상: Zorbax SB C18, 3.5μm, 150×4.6mm(Agilent Technologies)
이동상 A: 0.010M KH2PO4 + 0.1% H3PO4
이동상 B: MeOH
용출: 구배 용출
구배표:
Figure 112013001930988-pct00013
온도: 45℃
검출: UV(240-300nm)
유속: 1.5mL/min
샘플 농도: 1mg/mL
주입: 10μL
실시예 1
60℃로 가열된 출발 용액을 사용하여 R과 R' 가 모두 - NH - CH 2 - CH ( OH )CH 2 OH 기인 식 2의 화합물의 제조
기계 교반기, 응축기 및 조합형 pH/온도 전극을 장착한 2L 4-목 재킷 반응기에 22.8%(w/w) 페놀에 상응하는 3,5-이치환 페놀(1) 나트륨염 수용액(용액 1175g; 0.816mol; pH 9.6)을 넣고 60℃에서 가열한 다음, 고체 I2(250.6g; 0.988mol)를 한번에 첨가했다. pH가 저절로 5까지 감소했을 때 HIO3(173.6g; 0.494mol) 50%(w/w) 수용액을 2시간에 걸쳐 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 더 60℃에서 유지했으며, 이동안 pH는 자발적으로 5-5.5로 유지되었다. 적색 용액을 25℃로 냉각한 후, 색이 소실되고 레독스 전위가 0 내지 -20mV 범위의 안정한 음의 값에 도달할 때까지(적합한 레독스 전극으로 측정) 나트륨 바이설파이트 18%(w/w) 수용액을 첨가하여 퀀칭했다.
퀀칭 동안 반응 혼합물에 NaOH 30%(w/w) 수용액을 최소량 첨가하여 pH를 5로 유지한다.
HPLC 분석(도 1에 기술된)은 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오도페놀(2b)로의 전환이 > 98%인 것을 나타냈으며(HPLC 면적 %), 이 용액은 어떤 더 이상의 처리 없이 다음 합성 단계에 사용되었다.
실시예 2
40℃로 가열된 출발 용액을 사용하여 R과 R' 가 모두 - NH - CH 2 - CH ( OH )CH 2 OH 기인 식 2의 화합물의 제조
기계 교반기, 응축기 및 조합형 pH/온도 전극을 장착한 2L 4-목 재킷 반응기에 22.8%(w/w) 페놀에 상응하는 3,5-이치환 페놀(1) 나트륨염 수용액(용액 1175g; 0.816mol; pH 9.6)을 넣고 40℃에서 가열한 다음, 고체 I2(250.6g; 0.988mol)를 한번에 첨가했다. pH가 저절로 5까지 감소했을 때 HIO3(173.6g; 0.494mol) 50%(w/w) 수용액을 3시간에 걸쳐 서서히 첨가했다. 다음에, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간, 50℃에서 1시간 그리고 60℃에서 1시간 가열했으며, 이동안 pH는 자발적으로 5-5.5로 유지되었다. 적색 용액을 25℃로 냉각한 후, NaOH 30%(w/w) 수용액으로 pH를 7로 조정하여 유지하면서 색이 소실되고 레독스 전위가 -20 내지 -50mV 범위의 안정한 음의 값에 도달할 때까지(적합한 레독스 전극으로 측정) 나트륨 바이설파이트 18%(w/w) 수용액을 첨가하여 퀀칭했다.
HPLC 분석은 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오도페놀(2b)로의 전환이 > 98%인 것을 나타냈으며(HPLC 면적 %), 이 용액은 어떤 더 이상의 처리 없이 다음 합성 단계에 사용되었다.
실시예 3
30℃로 가열된 출발 용액을 사용하고 pH 5에서 바이설파이트로 최종 퀀칭하 는 R과 R' 가 모두 - NH - CH 2 - CH ( OH )CH 2 OH 기인 식 2의 화합물의 제조
기계 교반기, 응축기 및 조합형 pH/온도 전극을 장착한 4L 4-목 재킷 반응기에 22.8%(w/w) 페놀에 상응하는 3,5-이치환 페놀(1) 나트륨염 수용액(용액 1175g; 0.816mol; pH 9.6)을 넣고 H2O(1054g)로 희석해서 30℃에서 가열한 다음, 한번에 고체 I2(250.6g;0.988mol)를 첨가했다. pH가 저절로 5까지 감소했을 때 HIO3(173.6g; 0.494mol) 50%(w/w) 수용액을 4시간에 걸쳐 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃로 승온하고 이 온도를 4시간 더 유지했으며, 이동안 pH는 자발적으로 5-5.5로 유지되었다. 적색 용액을 25℃로 냉각한 후, NaOH 30%(w/w) 수용액을 첨가하여 pH를 5로 유지하면서 색이 소실되고 레독스 전위가 0 내지 -20mV 범위의 안정한 음의 값에 도달할 때까지(적합한 레독스 전극으로 측정) 나트륨 바이설파이트 18%(w/w) 수용액을 첨가하여 퀀칭했다.
HPLC 분석은 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오도페놀(2b)로의 전환이 > 98%인 것을 나타냈으며(HPLC 면적 %), 이 용액은 어떤 더 이상의 처리 없이 다음 합성 단계에 사용되었다.
실시예 4
30℃로 가열된 출발 용액을 사용하고 pH 7에서 바이설파이트로 최종 퀀칭하는 R과 R' 가 모두 - NH - CH 2 - CH ( OH )CH 2 OH 기인 식 2의 화합물의 제조
기계 교반기, 응축기 및 조합형 pH/온도 전극을 장착한 4L 4-목 재킷 반응기에 22.8%(w/w) 페놀에 상응하는 3,5-이치환 페놀(1) 나트륨염 수용액(용액 1175g; 0.816mol; pH 9.6)을 넣고 H2O(1054g)로 희석해서 30℃에서 가열한 다음, 한번에 고체 I2(250.6g;0.988mol)를 첨가했다. pH가 저절로 5까지 감소했을 때 HIO3(173.6g; 0.494mol) 50%(w/w) 수용액을 4시간에 걸쳐 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃로 승온하고 이 온도를 4시간 더 유지했으며, 이동안 pH는 자발적으로 5-5.5로 유지되었다. 적색 용액을 25℃로 냉각한 후, NaOH 30%(w/w) 수용액을 첨가하여 pH를 7로 유지하면서 색이 소실되고 레독스 전위가 -20 내지 -50mV 범위의 안정한 음의 값에 도달할 때까지(적합한 레독스 전극으로 측정) 나트륨 바이설파이트 18%(w/w) 수용액을 첨가하여 퀀칭했다.
HPLC 분석은 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오도페놀(2b)로의 전환이 > 98%인 것을 나타냈으며(HPLC 면적 %), 이 용액은 어떤 더 이상의 처리 없이 다음 합성 단계에 사용되었다.
실시예 5
실온(약 20℃)으로 유지된 출발 용액을 사용하여 R과 R' 가 모두 - NH - CH 2 -CH(OH)CH 2 OH 기인 식 2의 화합물의 제조
기계 교반기, 응축기 및 조합형 pH/온도 전극을 장착한 4L 4-목 재킷 반응기에 22.8%(w/w) 페놀에 상응하는 3,5-이치환 페놀(1) 나트륨염 수용액(용액 1175g; 0.816mol; pH 9.6)을 넣고 20℃로 유지하면서 먼저 H2O(1054g)로 희석한 다음, 고체 I2(250.6g;0.988mol)를 한번에 첨가했다. 다음에, 결과의 용액을 40℃로 가열하고, pH가 저절로 5까지 감소했을 때 HIO3(173.6g; 0.494mol) 50%(w/w) 수용액을 4시간에 걸쳐 서서히 첨가했다. 다음에, 조 용액을 2시간에 걸쳐 60℃로 승온하고 이 온도를 3시간 더 유지했으며, 이동안 pH는 자발적으로 5-5.5로 유지되었다. 적색 용액을 25℃로 냉각한 후, NaOH 30%(w/w) 수용액을 첨가하여 pH를 7로 유지하면서 색이 소실되고 레독스 전위가 안정한 음의 값(-20 내지 -50mV 범위)에 도달할 때까지(적합한 레독스 전극으로 측정) 나트륨 바이설파이트(18%(w/w) 수용액)로 퀀칭했다.
HPLC 분석은 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오도페놀(2b)로의 전환이 > 98%인 것을 나타냈으며(HPLC 면적 %), 이 용액은 어떤 더 이상의 처리 없이 다음 합성 단계에 사용되었다.
실시예 6
60℃로 가열된 출발 용액을 사용하여 R이 - NH - CH 2 - CH ( OH )CH 2 OH 기이고, R' 가 -NH-CH(CH 2 OH) 2 기인 식 2의 화합물의 제조
기계 교반기, 응축기 및 조합형 pH/온도 전극을 장착한 1L 4-목 재킷 반응기에 N-(2,3-다이하이드록시프로필)-N'-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-5-하이드록시-1,3-벤젠다이카복사미드(100.3g; 0,305mol)를 넣고 H2O(430g)로 희석한 다음, 30%(w/w) NaOH(40.6g;0.305mol)(pH 9.5)를 첨가하여 상응하는 나트륨염으로 전환시켰다. 용액을 60℃에서 가열하고, 고체 I2(93.1g; 0.367mol)를 한번에 첨가했다. pH가 저절로 5까지 감소했을 때 HIO3(64.5g; 0.183mol) 50%(w/w) 수용액을 2시간에 걸쳐 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 더 유지했으며, 이동안 pH는 자발적으로 5-5.5로 유지되었다. 적색 용액을 25℃로 냉각한 후, NaOH 30%(w/w) 수용액을 첨가하여 pH를 5로 유지하면서 색이 소실되고 레독스 전위가 0 내지 -20mV 범위의 안정한 음의 값에 도달할 때까지(적합한 레독스 전극으로 측정) 나트륨 바이설파이트 18%(w/w) 수용액을 첨가하여 퀀칭했다.
HPLC 분석(도 2)은 N-(2,3-다이하이드록시프로필)-N'-[2-하이드록시-1-(하이드록시)에틸]-5-하이드록시-2,4,6-트라이요오도-1,3-벤젠다이카복사미드로의 전환이 > 98%인 것을 나타냈으며(HPLC 면적 %), 이 용액은 어떤 더 이상의 처리 없이 다음 합성 단계에 사용되었다.
실시예 7
R과 R' 가 모두 - NH - CH ( CH 2 OH ) 2 인 식 2의 화합물의 제조
기계 교반기, 응축기 및 조합형 pH/온도 전극을 장착한 0.5L 4-목 재킷 반응기에 N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-5-하이드록시-1,3-벤젠다이카복사미드(50g; 0.152mol)를 넣고 H2O(215g)로 희석한 다음, 30%(w/w) NaOH(20.3g; 0.152mol)(pH 9.5)를 첨가하여 상응하는 나트륨염으로 전환시켰다. 용액을 60℃에서 가열하고, 고체 I2(46.4g; 0.183mol)를 한번에 첨가했다. pH가 저절로 5까지 감소했을 때 HIO3(32.2g;0.091mol) 50%(w/w) 수용액을 2시간에 걸쳐 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 더 유지했으며, 이동안 pH는 자발적으로 5-5.5로 유지되었다. 적색 용액을 25℃로 냉각한 후, 30%(w/w) 수성 NaOH로 pH를 5로 유지하면서 색이 소실되고 레독스 전위가 안정한 음의 값(-20 내지 -50mV 범위)에 도달할 때까지(적합한 레독스 전극으로 측정) 나트륨 바이설파이트 18%(w/w) 수용액을 첨가하여 퀀칭했다.
HPLC 분석(도 2)은 N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-5-하이드록시-2,4,6-트라이요오도-1,3-벤젠다이카복사미드로의 전환이 > 98%인 것을 나타냈으며(HPLC 면적 %), 이 용액은 어떤 더 이상의 처리 없이 다음 합성 단계에 사용되었다.
비교예 1
이 시험은 Patil et al.에 의해서 ARKIVOC, 2006, 104과 Tetrahedron Lett., 2005. 46, 7179에 개시된 요오드화 조건의 이용성을 평가하기 위해서 수행되었다. 고체 3,5-이치환 페놀(1)(16.4 g; 50 mmol)을 온도계와 응축기를 장착한 50mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에 넣고 에탄올(30mL)로 현탁했다. 얻어진 현탁액을 38-40℃에서 가열하고, 거기에 고체 I2(15.2g; 60mmol)를 한번에 첨가하고, H2O(3mL)에 용해한 HIO3(5.3g; 30mmol) 용액을 5분에 걸쳐 첨가했다. 결과의 암갈색 혼합물을 교반하면서 약 1시간 동안 38-40℃에서 유지한 다음, 반응 혼합물이 투명한 암갈색 용액으로 변하는 것을 기록했다. 반응 혼합물을 총 3.5시간 동안 상기 온도 조건에서 유지한 다음, 실온으로 냉각하여 연황색 고체 생성물의 결정화를 촉진했다. 실온에서 15시간 후, 고체를 여과하고 건조하여 원하는 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오도페놀(12.1g; 17mmol)을 수득했다. 수율 34.3%.
이 요오드화 반응을 HPLC로 추적하여 분석했다. 특히, 요오드화를 시작하고 1.5시간 후 최초의 검사를 수행해서(인용 기술에서 제안된 반응 시간) 도 3에 기록했고, 두 번째 검사는 2시간이 더 지난 후에 수행하여(총 반응 시간 3.5시간) 도 4에 기록했다. 얻어진 결과는 3.5시간 후에도 전환이 완료되지 않고, 상당량의 출발 기질(13%, HPLC 면적 %)이 여전히 존재한다는 것을 나타낸다. 한편, 반응 시간을 더 연장하면 3.5시간의 반응 후에도 이미 잘 검출되었던 분해 불순물이 상당량 형성된다(도 4). 이것은 의심할 여지 없이 수율에 좋지 않은 영향을 미치는 요인이다. 그러나, 불량한 반응 수율은 또한, 도 5에 나타낸 모액의 분석에서 확인된바, 알콜계 매체에서의 3,5-이치환-2,4,6-트라이요오도페놀(2b)의 용해도 탓일 수도 있으며, 이것은 요오드화 생성물의 정량적 회수를 막는다.
이와 관련하여, 수성 매체의 사용과 전술한 결과에서 제시된 작업 조건에 따른 결과인 반응 수율과 생성물 순도 모두의 개선은 도 3-5와 대신 본 발명의 과정을 사용하여 얻어진 조 용액(실시예 1 및 6의)의 크로마토그램(HPLC)를 기록한 도 1 및 2를 비교할 때 분명하다.

Claims (15)

  1. 요오드산의 존재하에 분자 요요드를 사용하여 수성 매체 중에서 식 1의 3,5-이치환 페놀 또는 그것의 염을 요오드화하는 단계를 포함하는, 식 2의 트라이요오도페놀 화합물의 제조 방법:
    Figure 112017053116288-pct00014

    Figure 112017053116288-pct00015

    상기 식에서,
    R 및 R'는 동일하거나 서로 상이하며, 식 -NHR1 또는 식 -NR2R3의 기이고, 여기서 각 R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로, 하이드록실(-OH), C1-C5 알콕시 또는 하이드록시알콕시 기로부터 선택된 하나 이상의 기들에 의해서 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기형 C1-C6 알킬기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 식 1 및 2의 화합물의 범위 내에서, R 및 R'는 동일하거나 서로 상이하며, 식 -NHR1 또는 식 -NR2R3의 기이고, 여기서 각 R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로, 1 내지 3개의 하이드록실 기에 의해서 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기형 C1-C4 알킬기인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 식 1 및 2의 화합물의 범위 내에서, R 및 R'는 동일하거나 서로 상이하며, -NHCH3, -NHCH2-CH(OH)-CH2OH, -NHCH(CH2OH)2, 및 -N(CH3)-CH2-CH(OH)-CH2OH로부터 선택된 기인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 분자 요오드와 식 1의 3,5-이치환 페놀 기질의 몰 비[I2/식 1의 기질]는 1.1 내지 1.3에 포함되고, 요오드산과 식 1의 3,5-이치환 페놀 기질의 몰 비[요오드산/식 1의 기질]는 0.4 내지 0.8에 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 분자 요오드와 요오드산에 의한 식 1의 3,5-이치환 페놀 기질의 삼요오드화는 1:1.2:0.6의 3,5-이치환 페놀 기질:요오드:요오드산의 몰 비를 사용해서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 수성 매체는 물 또는 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 식 1의 3,5-이치환 페놀 기질 또는 그것의 염의 수용액을 얻는 단계, 및 상기 수용액에 I2 및 HIO3를 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 3,5-이치환 페놀 기질의 상기 수용액은 3,5-이치환 페놀 기질을 염으로서 포함하는 산업적 과정에서 유래한 조 용액인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 20 내지 70℃의 온도로 가열된 3,5-이치환 페놀 기질의 상기 수용액에 고체 I2를 첨가하고, 이어서 요오드산을 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 요오드산은 반응 혼합물이 pH 5 내지 6이 되었을 때 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 반응 시간은 5 내지 9시간인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 식 5의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure 112017053116288-pct00016

    (상기 식에서, R 및 R'는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R4 및 R5는 동일하거나 서로 상이하며, 수소 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시 기에 의해서 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기형 C1-C6 알킬기이다)
    상기 방법은
    a) 제 1 항의 방법에 따라서 식 2의 트라이요오도페놀 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하며, 상기 방법은
    b) 식 2의 상기 화합물을 그대로 또는 알칼리 금속과의 염의 형태로 식 3의 화합물과 반응시켜 식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure 112017053116288-pct00017

    (상기 식에서, R4 및 R5는 동일하거나 서로 상이하며, 상기 정의된 대로이고, Z는 염소 또는 브롬으로부터 선택된 할로겐 원자, 또는 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 니트로벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시로부터 선택된 이탈기이다)
    Figure 112017053116288-pct00018

    (상기 식에서, R, R', R4 및 R5는 상기 기술된 의미를 지닌다): 및
    c) 식 4의 상기 화합물을 염기의 존재하에 Smile 재배열을 거치게 하여 식 5의 원하는 최종 화합물을 수득하는 단계
    를 더 포함하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, R과 R'는 모두 -NH-CH(CH2OH)2기이고, R4는 수소이고, R5는 메틸기인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, R과 R'는 모두 -NH-CH2-CH(OH)CH2OH이고, R4는 메틸이고, R5는 수소인 식 5의 화합물을 제조하기 위한 것을 특징으로 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 반응식 3에 나타낸 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [반응식 3]
    Figure 112017053116288-pct00026
    .
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