KR101622552B1 - 방향족 화합물의 요오드화를 위한 방법 - Google Patents

방향족 화합물의 요오드화를 위한 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 요오드화된 페놀의 제조를 위한 방법에 관한 것이며; 특히, 식 (1)의 3,5-이치환된 페놀의 식 (2)의 상응하는 3,5-이치환된-2,4,6-트리이오도페놀로의 전기화학적 요오드화를 포함하는 방법에 관한 것이며, 이것은 x-선 조영제의 합성 및 조영제 자체의 제조에 유용한 중간체이다. 또한 본 발명은 식 (6)의 3,5-이치환된 아닐린의 식 (7)의 3,5-이치환된-2,4,6-트리이오도아닐린으로의 전기화학적 요오드화를 포함한다.
Figure 112010049508191-pct00019

Description

방향족 화합물의 요오드화를 위한 방법{PROCESS FOR THE IODINATION OF AROMATIC COMPOUNDS}
본 발명은 요오드화된 방향족 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 3,5-이치환된 페놀의 상응하는 3,5-이치환된-2,4,6-트리이오도페놀로의 전기화학적 요오드화를 포함하는 방법에 관한 것이며, 이것은 x-선 조영제의 합성 및 조영제 자체의 제조에 유용한 중간체이다.
요오드화된 조영제는 x-선 영상 진단 기술에 널리 사용되는 잘 알려진 화합물이다. 상기 화합물의 적절한 예는, 예컨대 디아트리조에이트, 이오탈라메이트, 이옥시탈라메이트, 메트리조에이트, 이오헥솔, 이오메프롤, 이오파미돌, 이오펜톨, 이오프로미드, 이오베르졸, 이옥실란, 이오디사놀, 이오사르콜, 이오글라미드, 이오글루니드, 이오글루아미드, 아세트리조에이트, 이오다미드, 이오세타미드 및 메트리자미드를 포함하며, 이들은 모두 단량체인 한편; 예컨대 이옥사글레이트, 이오트롤란, 이오타설, 이오디파미드, 이오카르메이트, 이오독사메이트, 이오트록사트, 이오트롤란 등은 이량체이다. 요오드화된 조영제의 다른 예는, 예컨대 WO 94/14478 (Bracco)에 설명되어 있다.
공통 특징으로서, 이들의 화학적 구조는 향상된 대비 효과를 제공하는 트리요오드화된 방향족 핵을 공유한다.
상기 화합물은 다양한 경로에 의해 제조될 수 있으며, 그 중 일부는 주어진 기질, 특히 적합한 아닐린의 방향족 요오드화를 포함하여, 최종 화합물로 더욱 전환되고 처리되는 상응하는 2,4,6-트리이오도아닐린 유도체를 제공한다.
상기 화합물의 제조를 위해 유용한 전구체는 또한 3,5-이치환된 페놀이며, 우선 이용가능한 2, 4 및 6 위치에서 트리요오드화를 거쳐서 상응하는 3,5-이치환된-2,4,6-트리이오도페놀을 발생시킨다. 이것은 결국 소위 스마일 재배열(Smile's rearrangement)을 통해 예상되는 최종 화합물로 더 전환되고 처리될 수 있다.
상기 합성 경로 및 스마일 재배열에 대한 일반적인 참조는, 예컨대 WO 88/09328, WO 97/05097 및 WO 00/32561 (Bracco)를 참고한다.
페놀 고리 상의 요오드화는 잘 알려진 친전자성 치환 메커니즘에 따라 오르소 및 파라 프리 위치, 즉 2, 4 및 6 위치에서 발생하여, 트리요오드화된 고리를 유도할 수 있다.
요오드화 단계는 특히 그 기술분야에 알려진 여러 방법에 따라 행할 수 있다.
예컨대, 농축된 염산(HCl) 중의 염화요오드 (ICl)의 용액을 사용하여, 또는 대안적으로 예컨대 수용액 중의 KICl2 또는 NaICl2와 같은 유사한 요오드화제를 사용하여 행할 수 있으며; 일반적 참조를 위해 WO 92/14695 (Guerbet) 또는 US 5,013,865 (Mallinckrodt)를 참고한다.
상기 방법은 요오드화제의 제한된 저장 수명 및 그들의 부식성으로 인한 주요 단점이 있다. 또한, 염소 원자의 존재는 부반응을 유발하여 원하지 않은 염소 부생성물의 형성을 유도할 수 있고, 이것은 최종 화합물의 반응 수율 및 순도에 영향을 미칠 수 있다.
상기 문제는 적합한 방향족 핵의 전기화학적 요오드화를 포함하는 대안적 경로에 따라 잘 다루어질 수 있다. 전기화학적 요오드화는 특히 전해조에서 실질적으로 하기 도식에 따라 요오드원, 예컨대 I2 자체로부터 I+ 이온의 애노드 형성을 수반하며:
I2 → 2I+ + e-
따라서 형성된 I+ 양이온은 그 다음 타겟 화합물의 방향족 핵에서 요오드화제로서 작용할 수 있다.
분자 요오드 이외에, 알칼리 금속 요오드화물 및 요오드화수소산과 같은 다양한 요오드화물 또는 이들의 혼합물을 사용하여 I+종을 전기화학적으로 또한 발생시킬 수 있다.
현저하게, 그러나 I2원으로부터의 전기화학적 요오드화는 유리하게 1몰의 요오드원으로부터 2몰의 요오드화종을 발생하게 한다.
또한, 상기 방법에 의해 제공되는 또 다른 주요 이점은 필요에 따라 요오드화종을 발생시키고, 따라서 부식성 시약의 저장을 피할 수 있다는 것이다.
또한, 염소원이 존재하지 않으므로, 따라서 최종 화합물의 순도에 영향을 미치는 염소화 부생성물이 얻어지지 않을 수 있다.
방향족 기질의 전기화학적 요오드화는 예컨대 J. Am. Chem. Soc, Vol. 98, No. 6, 1976, 페이지 1515-1519; 및 EP 828705 (Nycomed Imaging As)에 설명되어 있는 바와 같이 그 기술분야에 알려져 있다.
특히 EP 828705에 따르면, 3,5-이치환된 아닐린 또는 3,3'-이치환된-5,5'-링크된 비스아닐린의 전기화학적 요오드화를 포함하는 단량체 또는 이량체 트리이오도아닐린 화합물의 제조를 위한 방법이 개시된다.
페놀 및 그것의 유도체에 관한 한, 대신에 US 3,833,490는 IO- 이온의 존재하에서 4-히드록시벤조니트릴의 전기화학적 요오드화를 포함하는 제초제의 제조를 위한 방법을 개시하여, 3 및/또는 5 위치에 요오드 원자를 보유하는 상응하는 모노- 또는 디-요오드화된 유도체를 제공한다.
현저하게, 상기 요오드화 방법은 전해조 내에서, 즉 애노드 구획에 존재하는 산화 조건하에서 직접 행하는데, 페놀 히드록시기에 관한 파라 위치에 치환체(예컨대 시아노기)의 존재가 상기 기질을 산화 열화에 덜 민감하게 할 수 있기 때문이다.
그러나, 전해조 외부에서 요오드화 단계를 행함으로써, 전기화학적으로 발생된 요오드화종과 페놀의 요오드화는 예상한 결과를 제공하지 않고 부생성물의 혼합물이 대신 얻어졌다. 이것에 대한 실험적 증거는 하기 실험 부분의 실시예 1 및 2에서 발견할 수 있다.
페놀의 전기화학적 요오드화에 관한 주요 단점에서 불구하고, 그러나 본 발명자들은 주어진 3,5-이치환된 페놀의 전기화학적 요오드화가 상응하는 트리요오드화된 화합물의 제조를 가능하게 할 수 있다는 것을 예상치 못하게 발견하였다.
따라서 본 발명은 3,5-이치환된 페놀의 전기화학적 요오드화를 위한 방법, 및 또한 상기 전기화학적 요오드화 단계를 포함하는 x-선 조영제의 제조방법을 제공한다.
그러므로 본 발명의 제1 대상은 식 (2)의 3,5-이치환된-2,4,6-트리이오도페놀의 제조를 위한 방법이며, 이 방법은:
(a) 적절한 요오드원으로부터 I+ 양이온을 전기화학적으로 발생시키는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)의 I+ 양이온의 존재하에서 식 (1)의 3,5-이치환된-페놀을 요오드화하는 단계를 포함하며:
Figure 112010049508191-pct00001
여기서
R 및 R'은 서로 동일하거나 다르며, 카르복시 -COOH, 카르복시에스테르 -COOR1 및 카르복사미도 -CONH2, -CONHR1 또는 -CONR2R3로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 R1, R2 및 R3은 서로 동일하거나 다르며, 히드록시, 아미노, 설프히드릴, C1-C6 알콕시 또는 카르복시로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, 및/또는 -NH-, -0-, >C=0, -(C=O)O-, -0(C=O)- -NH(C=O)-, -(C=O)NH-, >S0 또는 >S02 기로부터 선택된 하나 이상의 2가기가 선택적으로 개재된, 직쇄 또는 분기 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
본 방법은 유리하게 높은 수율 및 순도로 식 (2)의 트리요오드화된 3,5-이치환된 페놀의 회수를 가능하게 한다.
본 명세서에서, 달리 제공하지 않으면 용어 직쇄 또는 분기 C1-C6 알킬기를 가지고 본 발명자들은 탄소원자가 1 내지 6개인 선형 또는 분기 알킬쇄를 의도한다. 상기 알킬기에 대한 적합한 예는 따라서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함할 수 있다.
상기 알킬기는 상술한 바와 같이 다양한 부분에 의해 더욱 치환 및/또는 개재될 수 있다.
이들 내에서, 용어 C1-C6 알콕시를 가지고 본 발명자들은 어떤 알킬-옥시기를 의도하며 여기서 알킬 부분은 단지 상기 직쇄 또는 분기 C1-C6 알킬기 중 어느 것을 나타낸다.
본 발명의 알콕시기의 적절한 예는 따라서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-펜틸옥시 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시형태에 따르면, 식 (1) 및 (2)의 화합물에서, R 및 R'은 서로 동일하거나 다르며, 카르복시 (-C00H), 카르복시에스테르 (-C00R1) 및 카르복사미도 (-CONH2, -CONHR1 또는 -CONR2R3)로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 R1, R2 및 R3은 서로 동일하거나 다르며, 하나 이상의 히드록시기에 의해 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기 C1-C4 알킬기이다.
보다 바람직하게는, 식 (1) 및 (2)의 화합물에서, R 및 R'은 서로 동일하거나 다르며,
-COOH,
-COOCH3,
-COO(CH2)3-CH3,
-CONH2,
-CONHCH3,
-CONHCH2-CH(OH)-CH2(OH),
-CONHCH[CH2OH]2
로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 모두로부터, 하기 설명에 따라 두 R 및 R' 기가 반응 단계에 직접적인 부분을 차지하지 않으므로, R 및 R'의 의미 내에 어떤 방식으로 존재하고 원하지 않는 부반응을 거칠 수 있는 선택적 치환체 또는 기는, 반응이 일어나기 전에 적절하게 보호되어야 한다는 것이 당업자에게 명백하다.
상기 기의 보호 및 후속 탈보호는 그 기술분야에서 널리 알려져 있고 종래에 유기 합성 기술에서 채택되는 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 유기 화학에서 보호기에 대한 일반적인 참조는, 예컨대 T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)을 참고한다. 본 발명의 방법의 단계 (a)에 따른 I+의 전기화학적 발생은 전해조에서, 따라서 애노드 및 캐소드 구획으로서 달리 언급되는 애노드 및 캐소드의 존재하에서 행한다.
적절한 애노드는 그 기술분에야서 통상적으로 알려진 것들이며, 그래파이트 탄소 애노드, 유리질 탄소 애노드, 백금 애노드 또는 백금 합금 애노드를 포함할 수 있고, 합금은 예컨대 이리듐, 티타늄 또는 전도성 티타늄 디옥사이드와 같은 다른 금속을 포함할 수 있다. 백금 및 그래파이트 탄소 애노드가 특히 바람직하다.
캐소드로서, 예컨대 탄소, 백금, 팔라듐, 납, 구리 또는 스텐레스 스틸 캐소드 및 이들의 혼합물을 포함하는 종래의 것들도 사용할 수 있다. 탄소 및 스틸 캐소드가 특히 가장 바람직하다.
캐소드 및 애노드는 종래의 수단에 따라, 예컨대 다공성 프릿 또는 의도한 목적을 위해서 그 기술분야에 알려진 다른 투과성 멤브레인 재료로 구성된, 다공성 배리어 또는 다이어프램에 의해 전기화학적으로 서로 연결된다.
본 발명의 방법에 따라, 요오드화 종은 예컨대 분자 I2, 또는 알칼리 염 NaI 또는 KI 또는 요오드화수소산과 같은 적절한 요오드화물 유도체, 또는 이들의 어떤 혼합물을 포함하는, 어떤 적합한 요오드원으로부터 인 시츄 발생되는 요오드 양이온(I+)에 의해 나타내어진다.
본 발명 내에서, 분자 요오드 (I2)가 특히 바람직하다.
반응의 화학양론 때문에 본 방법은, 적어도 3몰의 반응성 (I+) 종이 상응하는 식 (2)의 화합물로 트리요오드화되는 식 (1)의 방향족 기질의 각 몰에 필요하다는 것을 언급한다.
바람직하게는, 페놀 기질에 약간 과량의 요오드화제를 사용하여 이들 사이의 당량비를 1:1 내지 3:1, 또는 보다 바람직하게는 1:1 내지 2:1로 변화시킬 수 있다.
애노드 반응은 유기 용매, 바람직하게는 극성 및/또는 양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, C1-C4 저급 알콜 및 이들의 혼합물의 존재하에서 행한다.
바람직하게는, 방법은 저급 알콜의 존재하에서 행하며 여기서 메탄올이 보다 바람직하다.
적당량의 물을 포함하는 하이드로알콜성 용매 시스템, 예컨대 중량비가 1:1이거나 더욱 낮은 물 함유량, 예컨대 1:4인 물:메탄올 혼합물은 바람직하게는 피하여야 한다.
이 정도로, 특히 단독으로 또는 어떤 적절한 요오드화물과 함께 분자 요오드로부터 단계 (a)에서 반응성 (I+) 종을 발생시킬 때, 용매 매체 중에서 그것의 용해도를 손상시킬 수 있는 양의 물의 존재는 반응 결과에 부정적으로 영향을 미치는 것으로 보인다.
비교예 3에 따라, 사실상 요요드의 전기화학적 산화가 방법의 단계 (a)에 따라 주어진 물:알콜 혼합물로 행하는 경우, 미반응 요오드의 대부분의 양은 방법의 마지막에 회수된다.
캐소드 구획에 관한 한, 대신 상기 용매 시스템의 선택에 대한 제한은 필요하지 않고, 그러므로 다양한 양의 물이 성공적으로 사용될 수 있다.
통상적으로, 아세토니트릴, 저급 알콜 및 그것의 물 혼합물과 같은 극성 및/또는 양성자성 용매가 사용될 수 있다.
이들 중에서, 메탄올-물 혼합물이 특히 바람직하다.
반응 매체는 대개 예컨대 농축 질산 도는 황산, 예컨대 97% H2SO4의 산 첨가를 통해 산성 pH, 즉 7 아래로 유지된다. 바람직하게는, pH는 0 내지 4, 보다 바람직하게는 1 내지 2로 유지된다.
대안적으로, 단계 (a)는 전해조 내에 전도성을 유지하는데 적절한 공지된 화합물의 존재하에서 행해질 수 있으며, 따라서 상기 목적으로 사용된다.
애노드에서 I+ 양이온의 전기화학적 발생을 위해서, SCE에 대하여 약 1 내지 약 3V (기준 전극으로서 포화 칼로메 전극) 애노드 포텐셜을 갖도록 전극을 통해 전압이 적용될 수 있다.
바람직하게는, 반응은 SCE에 대하여 약 1.2 내지 약 1.8 V를 포함하는 애노드 포텐셜로 행한다.
대안적으로, 본 발명에 따른 전해 방법은 정전류 모드에서 행할 수 있으며, 즉 일정한 전류가 방법 동안 용액을 통과하며, 예컨대 1-500 mA/cm2에 상응한다.
방법 동안의 온도는 종래의 방법에 따라 조작함으로써 15℃ 내지 25℃로 일정하게 유지된다. 통상적으로, 방법 동안 발생한 열은 특히 메탄올과 같은 저비등 용매를 사용할 때 용매의 부분 증발을 유도할 수 있으므로, 온도와 용매 부피 모두를 일정하게 유지하기 위해서 추가량의 새로운 용매를 첨가할 수 있다.
요오드화종을 함유하는 얻어진 용액은 앞서 나타낸 바와 같이 그 다음 방향족 기질 (1), 또는 그것의 적절한 용액과 접촉한다.
통상적으로, 실험 부분에서 설명하는 바와 같이, 식 (1)의 방향족 기질의 요오드화는 별도의 반응기에서 행하며, 이때 단계 (a)로부터의 요오드화 용액과 기질 (1)은 모두, 그대로 또는 예컨대 앞서 나타낸 것들을 포함하는 선택된 용매에 적절히 용해되어 적절하게 접촉한다.
바람직하게는, 메탄올과 같은 저급 알콜 중의 기질 (1)의 용액이 사용될 수 있다.
그 다음 반응 혼합물의 후속 작업은 식 (2)의 최종 화합물을 분리하고 얻기 위해서 그 기술분야에 널리 알려진 종래의 기술에 따라 달성될 수 있다.
예로서, (I+) 양이온을 발생시키기 위해서 분자 요오드를 사용할 때, 반응의 마지막에 적절한 양의 알칼리 요오드화물, 예컨대 KI을 첨가함으로써 종래의 방법에 따라 어떤 과량의 (I+) 또는 I2를 용이하게 제거하여 I2 및, 그 다음 KI3 착체를 형성할 수 있다. 마찬가지로, 반응 매체의 탈색까지 아황산나트륨 또는 중아황산나트륨의 첨가를 통해 과량의 요오드를 제거할 수도 있다.
본 발명의 방법의 출발 물질로서 식 (1)의 화합물이 공지되어 있으며, 그 자체로 시중에서 입수가능하지 않다면 공지된 방법에 따라 모두 제조할 수 있다.
식 (1)의 화합물에 대한 일반적 참조를 위해서 예컨대 상기 언급한 WO 88/09328, WO 97/05097 및 WO 00/32561을 참고한다.
마찬가지로, 즉각적 방법에 사용되는 어떤 다른 반응물 및/또는 용매가 알려져 있으며 용이하게 이용가능한다.
본 발명의 방법에 관한 상세는 본 발명에 따른 3,5-이치환된 페놀의 전기화학적 요오드화에 대한 하기 실험 부분에 설명되지만, 아래에 간단히 설명한다.
달리 도가니라고도 하는 멜팅팟을 자석 교반기 시스템에 놓여진 결정장치 안에 위치시킨다. 그 다음 백금 애노드를 매달고 멜팅팟의 바닥을 구성하는 다공성 프릿과 결정장치의 내부 바닥 사이에 위치시킨다.
선택한 요오드원의 알콜성 용액의 적당량, 예컨대 메탄올 중의 I2 용액을 그 부피가 다공성 프릿과 전기화학적 접촉을 제공하도록 결정장치로 붓고, 그 다음 상당량의 산을 첨가한다. 그 다음 적당량의 알콜-물 혼합물을 멜팅팟에 부은 다음 산을 첨가한다. 그것의 성분을 갖는 멜팅팟을 요오드 알콜성 용액으로 담글 때, 그래파이트 캐소드가 멜팅팟으로 도입되고 그 다음 시스템이 전기적으로 연결된다. 일정한 전류를 유지하고, 그 다음 캐소드에서 수소가 형성되고 요오드 용액은 갈색에서 노란색-오렌지색으로 변한다. 반응 동안, 적당량의 새로운 메탄올을 애노드 구획에 일정부분으로 첨가하여 증발을 보완하고 멜팅팟의 유리 프릿과 요오드 용액 주변 사이의 영구적 접촉을 유지한다.
적당한 시간, 예컨대 약 3시간 후, 용액은 연한 노란색이다. 그 다음 전원을 멈추고 결정장치 안의 요오드화 용액을 1-목 플라스크로 이동시킨다. 선택한 식 (1)의 화합물 또는 그것의 용액의 적당량을 그대로 또는 나누어서 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 가열한다. TLC에 의해 반응을 모니터하고 정량 전환까지 가열을 지속한다. 이렇게 하여 얻어진 최종 용액을 실온으로 냉각시킨다.
그 다음, 적당한 KI 용액 또는 NaSO3의 포화 용액을 첨가하여 어떤 과량의 I+ 및 I2를 제거할 수 있으며 탈색시까지 첨가한다. 그 다음 용액을 증발시키고 적당한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 잔류물을 추출한다. 용액을 건조시키고, 여과하고, 잔류물로 증발시킨다. 미정제물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 또는 소수성 폴리머 수지 컬럼으로의 용리로 정제하며, 물로 용리를 시작하여 요오드염을 제거한 다음 적절한 용매, 예컨대 아세톤으로 생성물을 용리한다.
얻어지면 식 (2)의 화합물은 하기 식 (5)를 갖는 목적으로 하는 상응하는 x-선 조영제로 용이하게 전환될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 다른 대상은 하기 식(5)의 화합물의 제조를 위한 방법이며 이 방법은:
(a) 적절한 요오드원으로부터 I+ 양이온을 전기화학적으로 발생시키는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)의 I+ 양이온의 존재하에서 식 (1)의 3,5-이치환된-페놀을 요오드화하여 식 (2)의 화합물을 얻는 단계:
Figure 112010049508191-pct00002
여기서 R 및 R'은 상기 설명된 의미를 갖고;
(c) 식 (2)의 화합물을 그대로 또는 벤젠 고리 상의 히드록시기가 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로서 존재하는 상태로 식 (3)의 화합물과 반응시켜서 식 (4)의 화합물을 얻는 단계
Figure 112010049508191-pct00003
여기서 R4 및 R5는 서로 동일하거나 다르며, 수소이거나 또는 하나 이상의 히드록시 또는 C1-C6 알콕시기로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기 C1-C6 알킬기이고, Z는 할로겐 원자 또는 어떤 적합한 이탈기이고
Figure 112010049508191-pct00004
여기서 R, R', R4 및 R5는 상기 설명된 의미를 갖고; 및
(d) 식 (4)의 화합물을 염기의 존재하에서 스마일 재배열하여 식 (5)의 최종 화합물을 얻는 단계
Figure 112010049508191-pct00005
를 포함한다.
x-선 조영제를 제조하기 위한 본 방법에 따르면, 단계 (a) 및 (b)의 전기화학적 요오드화는 앞서 설명된 바와 같이 행하지만, 단계 (c) 및 (d)는 실험 조건 및 그것의 선택적 변형을 포괄하여 예컨대 상기 언급한 특허 출원 WO 88/09328, WO 97/05097 및 WO 00/32561에 설명된 바와 같이 그 기술분야에 알려져 있다.
바람직하게는, 식 (3)의 화합물 내에 Z는 브롬 또는 염소 원자이다.
보다 바람직하게는, 즉각적 방법을 이오파미돌(여기서 각각 R 및 R'는 모두 -CONH-CH(CH2OH)2 기를 나타내고, R4는 수소이고 R5는 메틸이며; The Merck Index, XIII Ed., 2001 , No. 5073를 참조) 또는 이오메프롤(여기서 각각 R 및 R'는 모두 -CONH-CH2-CH(OH)CH2OH 기를 나타내고, R4는 메틸이고 R5는 수소이며; The Merck Index, XIII Ed., 2001 , No. 5071를 참조)과 같은 널리 공지된 x-선 조영제의 제조에 적용할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가 대상은 식 (2a) 또는 (2b)의 화합물로부터 출발하여 이오파미돌 또는 이오메프롤을 제조하기 위한 방법이며, 각각 식 (2a) 및 (2b)의 상기 화합물은 각각 본 발명의 방법의 단계 (a) 및 (b)에 따라 화합물 (1a) 또는 (1b)의 전기화학적 요오드화를 통해 얻는다.
Figure 112010049508191-pct00006
본 발명의 추가 양태에 따르면, 실질적으로 하기 설명하는 바와 같이, 즉각적 방법을 주어진 카르복시 또는 카르복시에스테르 기를 보유하는 적절하게 치환된 아닐린의 제조에 편리하게 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가 실시형태에 따르면, 이와 함께 식 (7)의 3,5-이치환된-2,4,6-트리이오도아닐린의 제조를 위한 방법이 제공되며, 이 방법은:
(a) 적절한 요오드원으로부터 I+ 양이온을 전기화학적으로 발생시키는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)의 I+ 양이온의 존재하에서 식 (6)의 3,5-이치환된-아닐린을 요오드화하는 단계를 포함하며:
Figure 112010049508191-pct00007
여기서
R" 및 R'"는 서로 동일하거나 다르며, 카르복시 -COOH 또는 카르복시에스테르 기 -COOR1를 나타내고, 여기서 R1은 히드록시, 아미노, 설프히드릴, C1-C6 알콕시 또는 카르복시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 및/또는 -NH-, -0-, >C=0, -(C=O)O-, -0(C=O)-, -NH(C=O)-, -(C=O)NH-, >S0 또는 >S02 기로부터 선택된 하나 이상의 2가기가 선택적으로 개재된, 직쇄 또는 분기 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
본 명세서에서, 달리 제공되지 않는 한 식 (6) 및 (7)에서 R1의 R" 및 R'"의 정의는 앞서 설명된 것이다.
바람직하게는, 식 (7)의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법 내에서, R" 및 R'"는 동일하고 둘 다 기 -COOH 또는 -COOR1을 나타내며, 여기서 R1은 직쇄 또는 분기 C1-C4 알킬기이다.
상기 방법은 앞서 설명된 바와 같이 요오드화원 I+을 먼저 발생시킴으로써 행하며, 후속 단계 (b)에서 높은 수율 및 순도로 방향족 고리의 완전한 트리요오드화를 가능하게 한다.
이 경우에서와 같이, 식 (6)의 출발 물질은 알려져 있거나 공지된 방법에 따라, 예컨대 상응하는 니트로이소프탈산을 적절하게 수소화 또는 적당히 환원함으로써 용이하게 제조할 수 있으며, 선택적으로 카르복시의 카르복시에스테르기로의 전환을 위한 종래의 기술에 따라 후속으로 관능화된다.
이렇게 하여 얻어진 식 (7)의 화합물은 X-선 조영제의 합성을 위한 유용한 중간체이며, 이들 중에서 그 기술분야에 널리 알려진 방법에 따라 작업함으로써 상기 언급한 이오파미돌 및 이오메프롤이다.
본 발명을 더욱 잘 설명할 목적으로 어떤 제한을 두지 않고 하기 실시예가 주어진다.
실시예 1
I + 용액의 발생
메탄올 중의 요오드의 스톡 용액(0.55 M, 10 mL)을 100 mL 비커에 도입하고, 메탄올(20 mL)로 희석하고, 0.2 mL 97% H2SO4로 산성화하였다. 다공성 도가니 (6 μm 기공 직경)를 메탄올 (2 mL), 물 (6 mL) 및 97% H2SO4 (0.2 mL)으로 부분적으로 채우고, 비커로 도입하였다. 백금 시트 애노드를 비커에 삽입하고 그래파이트 캐소드를 도가니에 도입하였다. 애노드액이 밝은 노란색으로 탈색될 때까지 정전류 방식(200 mA/cm2)으로 전기분해를 행하였다. 얻어진 용액을 후속 요오드화 반응에서 그대로 사용하였다.
실시예 2
3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리이오도페놀의 합성
Figure 112010049508191-pct00008
3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-페놀 (56.5 mg, 0.17 mmol)을 I+ 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다(1.55 mmol I2 및 50 mL MeOH로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 작업함으로써 얻어짐). 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 그 다음 추가량의 3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-페놀 (56.5 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고 용액을 1시간 동안 환류하였다. 세번째 부분의 3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-페놀을 마지막으로 첨가하고(56.5 mg, 0.17 mmol) 완전한 전환이 관찰될 때까지 용액을 환류하였다. 냉각 후, KI (257 mg, 1.55 mmol)를 첨가하고 용액이 엷은 노란색으로 될 때까지 Na2SO3의 포화 수용액을 적하 첨가하였다.
감소된 압력하에서 메탄올을 제거하고, 노란색 잔류물을 염이 완전히 제거될 때까지 물(100 mL)로 그 다음 물/아세톤 8/2 (100 mL)로 용리에 의해 Amberlite® XAD 1600 컬럼으로 정제하였다.
수율: 300 mg, 82%.
스펙트럼 데이타
1H-NMR (D2O, 300 MHz, 298K)
4.00 ppm b quint[2H]
3.74 ppm dd[2H] J1 = 11.6 Hz J2 = 3.7 Hz
3.62 ppm dd[2H] J1 = 11.8 Hz J2 = 6.6 Hz
3.56-3.36 ppm m[4H]
13C-NMR (D2O, 75.4 MHz, 298K)
172.6 ppm [C]
156.0 ppm [C]
148.2 ppm [C]
85.3 ppm [C]
78.9 ppm [C]
70.5 ppm [CH]
64.4 ppm [CH2]
42.9 ppm [CH2]
실시예 3
3,5-비스(1-히드록시메틸-2-히드록시에틸아미노카르보닐)-2,4,6-트리이오도페놀의 합성
Figure 112010049508191-pct00009
3,5-비스(1-히드록시메틸-2-히드록시에틸아미노카르보닐)-페놀 (56.5 mg, 0.17 mmol)을 I+ 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다(1.55 mmol I2 및 50 mL MeOH로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 작업함으로써 얻어짐).
반응 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 그 다음 추가량의 상기 페놀 유도체 (56.5 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고 용액을 1시간 동안 환류하였다. 상기 페놀 유도체의 세번째 부분을 마지막으로 첨가하고(56.5 mg, 0.17 mmol) 완전한 전환이 관찰될 때까지 용액을 환류하였다. 냉각 후, KI (257 mg, 1.55 mmol)를 첨가하고 용액이 엷은 노란색으로 될 때까지 Na2SO3의 포화 수용액을 적하 첨가하였다.
감소된 압력하에서 메탄올을 제거하고, 노란색 잔류물을 염이 완전히 제거될 때까지 물(100 mL)로 그 다음 물/아세톤 8/2 (100 mL)로 용리에 의해 Amberlite® XAD 1600 컬럼으로 정제하였다.
수율: 200 mg, 55%.
스펙트럼 데이타
1H-NMR (D2O, 300 MHz, 298K)
4.11 ppm quint[2H] J = 5.2 Hz
3.85-3.70 ppm m[8H]
13C-NMR (D2O, 75.4 MHz, 298K)
172.1 ppm [C]
156.0 ppm [C]
148.4 ppm [C]
85.1 ppm [C]
78.7 ppm [C]
60.0 ppm [CH2]
53.2 ppm [CH]
실시예 4
3,5-비스(n-부톡시카르보닐)-2,4,6-트리이오도페놀의 합성
Figure 112010049508191-pct00010
I+ 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에서(0.78 mmol I2 및 50 mL MeOH로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 작업함으로써 얻어짐), 3,5-비스(n-부톡시카르보닐)-페놀 (25.0 mg, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 환류하였다. 그 다음 상기 페놀 유도체의 추가량을 첨가하고(25.0 mg, 0.085 mmol) 용액을 1시간 동안 환류하였다. 상기 페놀 유도체의 세번째 부분을 마지막으로 첨가하고(25.0 mg, 0.085 mmol) 완전한 전환이 관찰될 때까지 용액을 7시간 동안 환류하였다.
냉각 후, KI (125 mg, 0.76 mmol)를 첨가하고 용액이 엷은 노란색으로 될 때까지 Na2SO3의 포화 수용액을 적하 첨가하였다.
감소된 압력하에서 메탄올을 제거하고, 이렇게 하여 얻어진 노란색 잔류물을 물로 그 다음 AcOEt (3X20 mL)로 희석하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 감소된 압력하에서 증발시켰다. 검정색 잔류물을 실리카 겔로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리액: 9 석유 에테르/ 0.5 이소프로판올/ 0.5 AcOEt).
수율: 100 mg, 58%.
스펙트럼 데이타
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 298K)
6.23 ppm bs[1H]
4.36 ppm t[4H] J = 6.6 Hz
1.75 ppm quint[4H] J = 6.7 Hz
1.47 ppm sext[4H] J = 7.4 Hz
0.95 ppm t[6H] J = 7.4 Hz
13C-NMR (CDCl3, 75.4 MHz, 298K)
167.8 ppm [C]
154.7 ppm [C]
147.9 ppm [C]
80.8 ppm [C]
76.4 ppm [C]
66.8 ppm [CH2]
30.3 ppm [CH2]
19.3 ppm [CH2]
13.7 ppm [CH3]
실시예 5
3,5-비스(메톡시카르보닐)-2,4,6-트리이오도페놀의 합성
Figure 112010049508191-pct00011
I+ 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에서(0.78 mmol I2 및 50 mL MeOH로부터 실시예 1에 설명된 바와 같이 작업함으로써 얻어짐), 3,5-비스(메톡시카르보닐)-페놀 (53.0 mg, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 환류하였다. 그 다음 상기 페놀 유도체의 추가량을 첨가하고(53.0 mg, 0.085 mmol) 용액을 1시간 동안 환류하였다. 상기 페놀 용액의 세번째 부분을 마지막으로 첨가하고(53.0 mg, 0.085 mmol) 완전한 전환이 관찰될 때까지 용액을 10시간 동안 환류하였다.
냉각 후, KI (125 mg, 0.76 mmol)를 첨가하고 용액이 엷은 노란색으로 될 때까지 Na2SO3의 포화 수용액을 적하 첨가하였다.
감소된 압력하에서 메탄올을 제거하고, 이렇게 하여 얻어진 노란색 용액을 물로 희석하고 AcOEt (3X20 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 감소된 압력하에서 증발시켰다. 검정색 잔류물을 실리카 겔로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리액: 9 석유 벤진/ 0.5 이소프로판올/ 0.5 AcOEt).
수율: 90 mg, 60%.
스펙트럼 데이타
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 298K)
6.23 ppm bs[1H]
3.95 ppm s[6H]
13C-NMR (CDCl3, 75.4 MHz, 298K)
168.1 ppm [C]
154.8 ppm [C]
147.7 ppm [C]
81.1 ppm [C]
76.4 ppm [C]
53.6 ppm [CH3]
비교예 1
페놀의 요오드화
I+ 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에서(0.78 mmol I2 및 50 mL MeOH로부터 실시예 1에서 얻어짐), 페놀 (24.4 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 냉각 후, KI (131 mg, 0.79 mmol)를 첨가하고 포화 수성 Na2SO3 용액을 적하 첨가하였다.
감소된 압력하에서 메탄올을 제거하고, 이렇게 하여 얻어진 노란색 잔류물을 물로 희석하고 AcOEt (3X20 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조하고 감소된 압력하에서 증발시키고 갈색 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 컬럼에 채우고 9 석유 벤진/ 1 AcOEt로 용리하였다.
수율: 25 mg, 21%.
스펙트럼 데이타
Figure 112010049508191-pct00012
1 H-NMR (DMSO-d 6 +D 2 O, 300 MHz, 298K)
8.01 ppm s[2H]
13 C-NMR (DMSO-d 6 +D 2 O, 75.4 MHz, 298K)
155.8 ppm [C]
145.8 ppm [CH]
88.5 ppm [C]
85.0 ppm [C]
ESI-MS (네거티브 모드)
C6H3I3O에 대하여 계산: 471.7 u.m.a.
발견: 471.1 (M-H+), 964.4 (M+Na+-2H+)
후속 분획에서, 더욱 극성인 부생성물이 수집되었으며, 그 중 2-요오드히드로퀴논 및 디요오드 비페놀이었다.
비교예 2
피로갈롤의 요오드화
I+ 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에서(0.78 mmol I2 및 50 mL MeOH로부터 실시예 1에서와 같이 얻어짐), 피로갈롤 (32 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 냉각 후, KI (131 mg, 0.79 mmol)를 첨가하고 포화 수성 Na2SO3 용액을 적하 첨가하였다.
감소된 압력하에서 메탄올을 제거하고, 이렇게 하여 얻어진 노란색 잔류물을 물로 희석하고 AcOEt (3X20 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조하고 감소된 압력하에서 증발시켰다. 이렇게 얻어진 갈색 잔류물의 크로마토그래피 분석은 산화 및 요오드화된 부생성물의 착체 및 분리할 수 없는 혼합물을 나타내었다.
비교예 3
히드로알콜성 매체에서 I + 의 전기화학적 발생
전기화학적 요오드화 장치는
- 백금 애노드 (호일, 3 cm2) 및 자석 교반바를 갖는 애노드 구획;
- 스텐레스 스틸 캐소드(플레이트, 8 cm2)를 갖는 캐소드 구획
으로 이루어진 셀로 구성되었다.
두개 구획은 다공성 유리 프릿(평균 기공 크기 6 μm)에 의해 분리되었다. 애노드 구획에서 이것은 메탄올/물 (50/50, 40 mL) 중 NaBF4의 0.15 M 용액에 놓여지고 격렬한 교반과 함께 그 안에 요오드 (762 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에서 요오드의 낮은 용해도 때문에, 그것의 대부분은 여전히 애노드 구획의 바닥에 침전물로서 존재하였으며; 혼합물은 엷은 오렌지색을 나타내었다. HBF4의 40% 수용액을 사용하여 pH를 1.5로 조절하였다.
캐소드 구획에서, 이것은 메탄올/물 (50/50, 15 mL) 중 NaBF4의 0.015M 용액에 놓여졌다.
400 mA의 일정한 전류를 가하였다. 약 30분 후, 전류가 감소하기 시작하였고 약 40분 후 전류는 31.6 V의 최대 전원 공급 전압에서 ~60 mA로 떨어졌다. 용액은 노란색이었고 출발 요오드의 대부분이 아직 애노드액 구획의 바닥에 존재하였다. 여과에 의해 고체 요오드를 회수하고, 물로 세정하고, 건조하였으며, 중량은 678 mg이었다 (미반응 요오드의 89% 회수).

Claims (21)

  1. 식 (2)의 3,5-이치환된-2,4,6-트리이오도페놀의 제조를 위한 방법으로서,
    (a) 적절한 요오드원으로부터 I+ 양이온을 전기화학적으로 발생시키는 단계로, 여기서 애노드 반응은 필수적으로 물의 부존재하에서, 극성 및/또는 양성자성 유기용매 하에서 수행되고, 이 유기용매는 단계 (a) 및 하기 단계 (b)에서 동일하거나 다르고; 및
    (b) 상기 단계 (a)의 I+ 양이온의 존재하에서 식 (1)의 3,5-이치환된-페놀을 요오드화하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112015094693652-pct00013

    여기서
    R 및 R'은 서로 동일하거나 다르며, 카르복시 -COOH, 카르복시에스테르 -COOR1 및 카르복사미도 -CONH2, -CONHR1 또는 -CONR2R3로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 R1, R2 및 R3는 서로 동일하거나 다르며, 히드록시, 아미노, 설프히드릴, C1-C6 알콕시 또는 카르복시로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, 및/또는 -NH-, -0-, >C=0, -(C=O)O-, -0(C=O)- -NH(C=O)-, -(C=O)NH-, >S0 또는 >S02 기로부터 선택된 하나 이상의 2가기가 선택적으로 개재된, 직쇄 또는 분기 C1-C6 알킬기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 식 (1) 및 (2)의 화합물에서 R 및 R'은 서로 동일하거나 다르며, 카르복시 -COOH, 카르복시에스테르 -COOR1 및 카르복사미도 -CONH2, -CONHR1 또는 -CONR2R3 로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 R1, R2 및 R3은 서로 동일하거나 다르며, 하나 이상의 히드록시기로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기 C1-C4 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 식 (1) 및 (2)의 화합물에서 R 및 R'은 서로 동일하거나 다르며,
    -COOH,
    -COOCH3,
    -COO(CH2)3-CH3,
    -CONH2,
    -CONHCH3,
    -CONHCH2-CH(OH)-CH2(OH),
    -CONHCH[CH2OH]2로부터 선택된 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 요오드 양이온 I+은 분자 I2, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 또는 요오드화수소산, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 적절한 요오드원으로부터 인 시츄 발생되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 요오드 양이온 I+은 분자 I2로부터 인 시츄 발생되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 단계 (a)에 따른 I+ 양이온의 전기화학적 발생을 위한 애노드 구획에서 용매는 아세토니트릴, C1-C4 저급 알콜 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 용매는 메탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 애노드에서 I+ 양이온의 전기화학적 발생을 위해서 포화 칼로메 전극(SCE)에 대하여 1 내지 3 V의 애노드 포텐셜이 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 애노드 포텐셜은 포화 칼로메 전극(SCE)에 대하여 1.2 내지 1.8 V인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 단계 (a)에서 애노드에서 I+ 양이온의 전기화학적 발생은 용액을 통해 1-500 mA/cm2의 일정한 전류를 통과시킴으로써 정전류 모드로 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 단계 (b)는 별도의 반응기에서 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 단계 (a)에서 얻어진 용액을 별도의 반응기로 이송하여 식 (1)의 화합물 또는 그것의 용액과 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 식 (5)의 화합물의 제조를 위한 방법으로서,
    (a) 적절한 요오드원으로부터 I+ 양이온을 전기화학적으로 발생시키는 단계로, 여기서 애노드 반응은 필수적으로 물의 부존재하에서, 극성 및/또는 양성자성 유기용매 하에서 수행되고, 이 유기용매는 단계 (a) 및 하기 단계 (b)에서 동일하거나 다르고;
    (b) 상기 단계 (a)의 I+ 양이온의 존재하에서 식 (1)의 3,5-이치환된-페놀을 요오드화하여 식 (2)의 화합물을 얻는 단계:
    Figure 112015094693652-pct00021

    (여기서 R 및 R'은 제 1 항에 설명된 의미를 가진다);
    (c) 식 (2)의 화합물을 그대로 또는 벤젠 고리 상의 히드록시기가 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로서 존재하는 상태로 식 (3)의 화합물과 반응시켜서 식 (4)의 화합물을 얻는 단계
    Figure 112015094693652-pct00022

    (여기서 R4 및 R5는 서로 동일하거나 다르며, 수소이거나 또는 하나 이상의 히드록시 또는 C1-C6 알콕시기로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기 C1-C6 알킬기이고, Z는 할로겐 원자 또는 어떤 적합한 이탈기이다);
    Figure 112015094693652-pct00023

    (여기서 R, R', R4 및 R5는 상기 설명된 의미를 가진다); 및
    (d) 식 (4)의 화합물을 염기의 존재하에서 스마일 재배열하여 식 (5)의 최종 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법.
    Figure 112015094693652-pct00024
  14. 제 13 항에 있어서, 식 (3)의 화합물에서 Z는 브롬 또는 염소 원자인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, R과 R'가 모두 -CONH-CH(CH2OH)2 기이고, R4는 수소이고, R5는 메틸인 식 (5)의 화합물의 제조를 위한 것임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, R과 R'가 모두 -CONH-CH2-CH(OH)CH2OH 기를 나타내고, R4는 메틸이고, R5는 수소인 식 (5)의 화합물의 제조를 위한 것임을 특징으로 하는 방법.
  17. 식 (2)의 상응하는 화합물로부터 출발하여 이오파미돌 또는 이오메프롤을 제조하기 위한 방법으로서, 식 (2)의 화합물은 제 1 항의 방법에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112015094693652-pct00025

    (여기서 R 및 R'은 제 1 항에 설명된 의미를 가진다).
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