ES2589961T3 - Proceso para la yodación de compuestos aromáticos - Google Patents

Proceso para la yodación de compuestos aromáticos Download PDF

Info

Publication number
ES2589961T3
ES2589961T3 ES09713167.6T ES09713167T ES2589961T3 ES 2589961 T3 ES2589961 T3 ES 2589961T3 ES 09713167 T ES09713167 T ES 09713167T ES 2589961 T3 ES2589961 T3 ES 2589961T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
process according
compound
different
iodine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09713167.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Luciano Lattuada
Camilla Cavallotti
Giovanni Battista Giovenzana
Fulvio Uggeri
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bracco Imaging SpA
Original Assignee
Bracco Imaging SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bracco Imaging SpA filed Critical Bracco Imaging SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2589961T3 publication Critical patent/ES2589961T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20—Processes
    • C25B3/27—Halogenation

Abstract

Un proceso para la preparación de 2,4,6-triyodofenoles 3,5-disustituidos de fórmula (2), proceso que comprende: (a) generar electroquímicamente cationes I+ a partir de una fuente de yodo adecuada en un disolvente en el compartimento anódico, igual o diferente para las etapas (a) y (b), seleccionado de: acetonitrilo, alcoholes inferiores C1-C4 o mezclas de los mismos; y (b) yodar fenoles 3,5-disustituidos de fórmula (1) en presencia de los cationes I+ anteriores de la etapa (a): en las que R y R', iguales o diferentes entre sí, representan un grupo seleccionado de carboxi -COOH, carboxiéster -COOR1 y carboxamido -CONH2, -CONHR1 o -CONR2R3; en los que R1, R2 y R3, iguales o diferentes entre sí, representan un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, sulfhidrilo, alcoxi C1-C6 o carboxi y/u opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos divalentes seleccionados de grupos -NH-, -O-, >C>=O, - (C>=O)O-, -O(C>=O)-, -NH(C>=O)-, -(C>=O)NH-, >SO o >SO2.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Proceso para la yodacion de compuestos aromaticos
La presente invention se refiere a un proceso para la preparation de compuestos aromaticos yodados. En particular, se refiere a un proceso que incluye la yodacion electroqufmica de fenoles 3,5-disustituidos a los 2,4,6-triyodofenoles 3,5-disustituidos correspondientes, los cuales son productos intermedios utiles para la sfntesis de medios de contraste de rayos X, y para la preparacion de los propios medios de contraste.
Antecedentes
Los medios de contraste yodados son compuestos bien conocidos usados ampliamente en tecnicas de diagnostico por imagen de rayos X. Ejemplos adecuados de dichos compuestos incluyen, por ejemplo, diatrizoato, iotalamato, ioxitalamato, metrizoato, iohexol, iomeprol, iopamidol, iopentol, iopromida, ioversol, ioxilan, iodixanol, iosarcol, iogulamida, ioglunida, iogluamida, acetrizoato, iodamida, iocetamida y metrizamida, los cuales son todos monomericos; aunque, por ejemplo, ioxaglato, iotrolan, iotasul, iodipamida, iocarmato, iodoxamato, iotroxato, iotrolan, y similares, son dfmeros. Otros ejemplos de agentes de contraste yodados se describen, por ejemplo, en el documento WO 94/14478 (Bracco).
Como una caracterfstica comun, sus estructuras qufmicas comparten un nucleo aromatico triyodado que proporciona el efecto de contraste mejorado.
Dichos compuestos pueden prepararse mediante una variedad de vfas, algunas de las cuales comprenden la yodacion aromatica de sustratos dados, en particular, anilinas adecuadas, para proporcionar los derivados de 2,4,6- triyodoanilina correspondientes, que ademas se convertiran y procesaran a los compuestos finales.
Precursores utiles para la preparacion de los compuestos anteriores son tambien los fenoles 3,5-disustituidos, que se someten a triyodacion en las posiciones 2, 4 y 6 disponibles, primero, para dar lugar a los correspondientes 2,4,6- triyodofenoles 3,5-disustituidos. Estos ultimos, a su vez, pueden ademas convertirse y procesarse a traves de la llamada transposition de Smile, a los compuestos finales esperados.
Para una referencia general de la via de sfntesis anterior y la transposicion de Smile, veanse, por ejemplo, los documentos WO 88/09328, WO 97/05097 y WO 00/32561 (Bracco).
La yodacion en el anillo fenolico puede ocurrir en las posiciones libres orto y para, es decir, en las posiciones 2, 4 y 6, segun el mecanismo de sustitucion electrofila bien conocido, conduciendo asf al anillo triyodado.
La etapa de yodacion, en particular, puede realizarse segun varios metodos conocidos en la materia.
Por ejemplo, puede llevarse a cabo usando soluciones de cloruro de yodo (ICl) en acido clorhfdrico concentrado (HCl) o, alternativamente, por medio de agentes de yodacion analogos tales como, por ejemplo, KICh o NaICl2 en solution acuosa; vease, para una referencia general, los documentos WO 92/14695 (Guerbet) o US 5.013.865 (Mallinckrodt).
Los metodos anteriores sufren grandes inconvenientes debido a la limitada vida de almacenamiento de los agentes de yodacion y a sus propiedades corrosivas. Ademas, la presencia de atomos de cloro puede conducir a reacciones secundarias y, asf, a la formation no deseada de productos secundarios de cloro, que pueden afectar los rendimientos de la reaction y la pureza de los compuestos finales.
Los problemas anteriores pueden ser bien tratados segun una via alternativa que comprende la yodacion electroqufmica de nucleos aromaticos adecuados. La yodacion electroqufmica implica, en particular, la formacion anodica de iones I+ a partir de una fuente de yodo, por ejemplo, el propio I2, en una celda electrolftica, sustancialmente segun el siguiente esquema:
imagen1
y los cationes I+ asf formados pueden actuar entonces de agentes de yodacion en el nucleo aromatico del compuesto objetivo.
Aparte del yodo molecular, pueden emplearse una variedad de yoduros tales como yoduros de metales alcalinos e incluso acido yodhfdrico o sus mezclas, ademas de originar electroqufmicamente especies I+.
Sorprendentemente, sin embargo, la yodacion electroqufmica a partir de la fuente de I2 proporciona ventajosamente dos moles de especies de yodacion que se originan a partir de 1 mol de fuente de yodo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ademas, otra ventaja principal ofrecida por dicho metodo es que la especie de yodacion puede generarse cuando se necesita, evitando asi el almacenamiento de reactivos corrosivos. Ademas, como ninguna fuente de cloro esta presente, no puede obtenerse ningun subproducto de cloracion que afecte la pureza del compuesto final.
La yodacion electroquimica de sustratos aromaticos es conocida en la materia como se informa, por ejemplo, en J. Am. Chem. Soc., Vol. 98, No. 6, 1976, paginas 1515-1519; y los documentos EP 828705 (Nycomed Imaging As) y EP376858A1 que desvela la monoyodacion selectiva de sustratos aromaticos. Segun el documento EP 828705, en particular, se desvela un proceso para la preparacion de compuestos de triyodoanilina monomericos o dimericos que comprende la yodacion eiectroquimica de anilinas 3,5-disustituidas o bisanilinas 3,3'-disustituidas-5,5'-enlazadas.
En lo que se refiere a fenoles y sus derivados, en cambio, el documento US 3.833.490 desvela un proceso para la preparacion de herbicidas que comprende la yodacion electroquimica de 4-hidroxibenzonitrilo en presencia de iones IO", para proporcionar los derivados mono- o di-yodados que llevan atomos de yodo en las posiciones 3 y/o 5.
Sorprendentemente, el proceso de yodacion anterior se lleva a cabo directamente dentro de la celda electrolitica, que esta bajo las condiciones oxidantes existentes en el compartimento anodico, ya que la presencia de un sustituyente (por ejemplo, grupo ciano) en la posicion para con respecto al grupo hidroxi fenolico puede hacer que el sustrato anterior sea menos susceptible a la degradacion oxidativa.
Sin embargo, aun llevando a cabo la etapa de yodacion fuera de la celda electrolitica, la yodacion de fenol con una especie de yodacion electroquimicamente generada no proporciono los resultados esperados ya que se obtuvieron en cambio mezclas de subproductos. La evidencia experimental para la misma se puede encontrar en los Ejemplos comparativos 1 y 2 de la siguiente seccion experimental.
A pesar de estos inconvenientes importantes con respecto a la yodacion electroquimica de los fenoles, sin embargo, los presentes inventores han encontrado de forma inesperada que la yodacion electroquimica de los fenoles 3,5- disustituidos hace posible la preparacion de los compuestos triyodados correspondientes.
Objeto de la invencion
Asi, la presente invencion proporciona un proceso para la yodacion electroquimica de fenoles 3,5-disustituidos y, tambien, un metodo para la preparacion de agentes de contraste para rayos X que incluye la etapa anterior de yodacion electroquimica.
Por lo tanto, es un primer objeto de la presente invencion un proceso para la preparacion de 2,4,6-triyodofenoles 3,5- disustituidos de formula (2), proceso que comprende:
(a) generar electroquimicamente cationes I+ a partir de una fuente de yodo adecuada en un disolvente en el compartimento anodico, igual o diferente para las etapas (a) y (b), seleccionado de: acetonitrilo, alcoholes inferiores C1-C4 o mezclas de los mismos; y
(b) yodar fenoles 3,5-disustituidos de formula (1) en presencia de los cationes I+ anteriores de la etapa (a):
imagen2
en las que
R y R', iguales o diferentes entre si, representan un grupo seleccionado de carboxi -COOH, carboxiester -cOoR1 y carboxamido -CONH2, -CONhR1 o -CONR2R, en los que R1, R2 y R3, iguales o diferentes entre si, representan un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de hidroxi, amino, sulfhidrilo, alcoxi C1-C6 o carboxi, y/u opcionalmente interrumpidos por uno o mas grupos divalentes seleccionados de grupos -NH-, -O-, >C=O, -(C=O)O-, -O(C=O)-, -NH(C=O)-, -(C=O)NH-, >SO o >SO2 .
El presente proceso permite, ventajosamente, la recuperacion de fenoles 3,5-disustituidos triyodados de formula (2) en altos rendimientos y pureza.
En la presente descripcion, a menos que se proporcione de otra manera, con el termino grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado los presentes inventores se refieren a una cadena de alquilo lineal o ramificada con 1 a 6 atomos de carbono. Asi, ejemplos adecuados de dichos grupos alquilo pueden comprender metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los grupos alquilo anteriores pueden estar ademas sustituidos y/o interrumpidos por una variedad de restos como se expuso anteriormente.
Dentro de ellos, con el termino alcoxi de C1-C6 los presentes inventores se refieren a cualquier grupo alquiloxi en el que el resto alquilo solo representa cualquiera de los grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados anteriores. Asl, ejemplos adecuados de los grupos alcoxi de la invencion pueden comprender metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- pentiloxi, y similares.
Segun una realizacion preferida del proceso de la invencion, dentro de los compuestos de formula (1) y (2), R y R', iguales o diferentes entre si, representan un grupo seleccionado de carboxi (-COOH), carboxiester (-COOR1) y carboxamido (-CONH2, CONHR o CONR R ) en los que R , R y R , iguales o diferentes entre si, son un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o mas grupos hidroxi.
Aun mas preferiblemente, dentro de los compuestos de formula (1) y (2), R y R', iguales o diferentes entre si, representan un grupo seleccionado de:
- COOH,
- COOCH3,
- COO(CH2)3-CH3,
- CONH2,
- CONHCH3,
- CONHCH2-CH(OH)-CH2(OH),
- CONHCH[CH2OH]2
A partir de todo lo anterior, como ambos grupos R y R' no participan directamente en la etapa de reaccion, segun los detalles a continuacion, es evidente para un experto en la tecnica que los grupos o sustituyentes opcionales, de cualquier modo presentes dentro de los significados de R y R' y que pueden sufrir reacciones secundarias no deseadas, necesitan ser protegidos adecuadamente antes de que tenga lugar la reaccion. La proteccion y la posterior desproteccion de dichos grupos pueden realizarse mediante una variedad de metodos ampliamente conocidos en la tecnica y convencionalmente adoptados en las tecnicas de slntesis organica. Para una referencia general a los grupos protectores en qulmica organica vease, por ejemplo, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY 1981). La generacion electroqulmica de I+, segun la etapa (a) del proceso de la invencion, se realiza en una celda electrolltica, por lo tanto, en presencia de un anodo y un catodo denominados de otro modo en lo sucesivo compartimentos anodico y catodico.
Anodos adecuados son aquellos convencionalmente conocidos en la tecnica y pueden incluir anodos de carbono grafltico, anodos de carbono vltreo, anodos de platino o incluso anodos de aleaciones de platino, aleaciones que pueden incluir otros metales tales como, por ejemplo, iridio, titanio o dioxido de titanio conductor. Particularmente preferidos son los anodos de platino y de carbono grafltico.
Como catodo, pueden emplearse los convencionales, ademas de incluir, por ejemplo, catodos de carbono, platino, paladio, plomo, cobre o acero inoxidable, asl como mezclas de los mismos. Los catodos de carbono y de acero, en particular, son los mas preferidos. El catodo y el anodo se conectan electroqulmicamente entre si segun medios convencionales, mediante una barrera porosa o diafragma, por ejemplo, que consiste en una frita porosa o en cualquier otro material de membrana permeable conocido en la tecnica para los fines previstos. Segun el proceso de la invencion, la especie de yodacion esta representada por cationes yodo (I+) que se generan in situ a partir de cualquier fuente de yodo adecuada, por ejemplo, que comprende I2 molecular o derivados de yoduro adecuados como las sales alcalinas Nal o KI o incluso el acido yodhldrico, o cualquier mezcla de los mismos.
Dentro de la presente invencion, el yodo molecular (I2) es particularmente preferido.
Debido a la estequiometria de la reaccion a la que se refiere el presente proceso, se requieren al menos 3 moles de la especie reactiva (I+) para que cada mol del sustrato aromatico de formula (1) se triyode con el compuesto correspondiente de formula (2). Preferiblemente, se empleara un ligero exceso del agente de yodacion con respecto al sustrato fenolico de manera que la relacion equivalente entre ellos puede variar de 1:1 a 3:1 o, aun mas preferiblemente de 1:1 a 2:1.
La reaccion anodica se lleva a cabo en acetonitrilo, alcoholes inferiores C1-C4 o mezclas de los mismos.
Preferiblemente, el proceso se lleva a cabo en alcoholes inferiores en los que el metanol es aun mas preferido.
Deben evitarse sistemas de disolventes hidroalcoholicos que comprenden agua, por ejemplo, mezclas de agua : metanol en una relacion en peso de 1 : 1 o con un contenido de agua aun mas bajo, por ejemplo de 1 : 4.
En este sentido, particularmente cuando se genera la especie reactiva (I+) en la etapa (a) a partir de yodo molecular, ya sea solo o junto con cualquier yoduro adecuado, la presencia de cantidades de agua que pueden deteriorar su
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
solubilidad en el medio disolvente parece afectar negativamente el resultado de la reaccion.
Segun el Ejemplo comparativo 3, de hecho, cuando la oxidacion electroquimica de yodo, segun la etapa (a) del proceso, se lleva a cabo con la mezcla dada de agua : alcohol, se recuperan cantidades importantes de yodo sin reaccionar al final del proceso.
En cuanto al compartimiento catodico se refiere, en cambio, las limitaciones anteriores sobre la eleccion del sistema de disolventes no son necesarias y, por tanto, pueden emplearse satisfactoriamente cantidades variables de agua.
Normalmente, pueden emplearse solventes polares y/o proticos tales como acetonitrilo, alcoholes inferiores y mezclas en agua de los mismos.
Entre ellas, las mezclas de metanol-agua son particularmente preferidas.
El medio de reaccion se mantiene normalmente a un pH acido, es decir, por debajo de 7, mediante la adicion de acido, por ejemplo, de acido nitrico o sulfurico concentrado, por ejemplo, H2SO4 al 97 %. Preferiblemente, el pH se mantiene entre 0 y 4 y, aun mas preferiblemente, entre 1 y 2.
Alternativamente, la etapa (a) puede realizarse en presencia de compuestos conocidos adecuados para mantener la conductividad dentro de la celda electrolitica, y asi usarse para los fines anteriores.
Para la generacion electroquimica de cationes I+ en el anodo, puede aplicarse una tension a traves de los electrodos para tener un potencial de anodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 V frente a ECS (electrodo saturado de calomelanos como electrodo de referencia).
Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo con un potencial de anodo comprendido de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,8 V frente a ECS.
Alternativamente, el proceso electrolitico segun la presente invencion puede realizarse en un modo galvanostatico, es decir, se hace pasar una corriente constante a traves de la solucion durante el proceso, por ejemplo, correspondiente a 1-500 mA/cm2.
La temperatura se mantiene constante durante el proceso, por ejemplo, entre 15 °C y 25 °C operando segun metodos convencionales. Normalmente, como el calor generado durante el proceso puede conducir a una evaporacion parcial del disolvente, particularmente cuando se emplean disolventes de puntos de ebullicion mas bajos como el metanol, pueden anadirse cantidades adicionales de disolvente nuevo para mantener estacionarias tanto la temperatura como el volumen de disolvente.
La solucion resultante que contiene la especie de yodacion se pone en contacto entonces con el sustrato aromatico (1), o una solucion adecuada del mismo, como se indico anteriormente.
Normalmente, como se informa en la seccion experimental, la yodacion del sustrato aromatico de formula (1) se lleva a cabo en un reactor separado, en el que se ponen en contacto apropiadamente tanto la solucion de yodacion de la etapa (a) como el sustrato (1), ya sea como tal o disuelto adecuadamente en un disolvente seleccionado, por ejemplo, que incluye aquellos previamente indicados.
Preferiblemente, se emplea una solucion del sustrato (1) en un alcohol inferior, como metanol.
El procesamiento posterior de la mezcla de reaccion puede entonces realizarse segun tecnicas convencionales ampliamente conocidas en la tecnica para aislar y obtener el compuesto final de formula (2).
Como ejemplo, cuando se usa yodo molecular para generar cationes (I+), al final de la reaccion cualquier exceso de (I+) o I2 podria eliminarse facilmente segun metodos convencionales anadiendo cantidades adecuadas de yoduro alcalino, por ejemplo KI, para formar I2 y, despues el complejo KI3. Asimismo, el exceso de yodo tambien podria eliminarse mediante la adicion de sulfito o bisulfito de sodio, hasta la decoloracion del medio de reaccion.
Los compuestos de formula (1) como materiales de partida del proceso de la invencion son conocidos y, si no estan disponibles comercialmente, pueden todos prepararse segun metodos conocidos.
Para una referencia general a los compuestos de formula (1) veanse, por ejemplo, los documentos WO 88/09328, WO 97/05097 y WO 00/32561 anteriormente mencionadas.
Asimismo, cualquier otro reactivo y/o disolvente que se emplee en el presente proceso es conocido y facilmente disponible.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los detalles sobre el proceso de la invencion se informan en la siguiente seccion experimental para la yodacion electroqulmica de los fenoles 3,5-disustituidos segun la presente invencion, que sin embargo se informa brevemente a continuation.
Un recipiente para fusion, denominado de otro modo en lo sucesivo crisol, se coloca dentro de un cristalizador colocado en un sistema agitador magnetico. Un anodo de platino se suspende entonces y se coloca entre la frita porosa que constituye el fondo del recipiente para fusion y el fondo interno del cristalizador.
Se vierte una cantidad adecuada de una solution alcoholica de la fuente de yodo seleccionada, por ejemplo una solution de I2 en metanol, en el cristalizador de forma que su volumen sea tal para proporcionar el contacto electroqulmico con la frita porosa, y despues se anade una cantidad de acido. Entonces se vierte una cantidad adecuada de una mezcla de alcohol-agua en el recipiente para fusion, seguida por la adicion de un acido. Cuando el recipiente para fusion con su contenido se sumerge en la solucion alcoholica de yodo, se introduce un catodo de grafito en el recipiente para fusion y a continuacion se conecta electricamente el sistema. Se mantiene un flujo electrico constante, entonces se forma hidrogeno en el catodo y la solucion de yodo torna de marron a amarillo- anaranjado. Durante la reaction, se anade en porciones una cantidad adecuada de metanol nuevo al compartimento anodico para compensar la evaporation y mantener un contacto permanente entre la frita de vidrio del recipiente para fusion y la solucion de yodo circundante. Despues de un tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente tres horas, la solucion es de color amarillo-palido. Entonces, se detiene la energla electrica y la solucion de yodacion en el cristalizador se transfiere a un matraz de una boca. A continuacion se anade una cantidad adecuada del compuesto seleccionado de formula (1) o de una solucion del mismo, ya sea como tal o en porciones, y la mezcla se calienta a reflujo. La reaccion se monitoriza por CCF y se continua calentando hasta conversion cuantitativa. La solucion final as! obtenida se enfrla a temperatura ambiente.
Entonces, cualquier exceso de I+ y I2 puede eliminarse mediante la adicion de soluciones adecuadas de KI y de una solucion saturada de NaSO3 que se anaden hasta la decoloration. El disolvente se evapora entonces y el residuo se extrae con un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. La solucion se seca, se filtra y se evapora dando un residuo. El crudo se purifica mediante cromatografla ultrarrapida en gel de sllice o por elucion en una columna de resina polimerica hidrofoba, comenzando la elucion con agua para eliminar las sales de yodo y luego con un disolvente adecuado, por ejemplo, acetona, para eluir el producto.
Una vez obtenidos, los compuestos de formula (2) pueden convertirse facilmente en los agentes de contraste para rayos X correspondientes de interes que tienen la formula (5) de mas adelante.
Por lo tanto, es otro objeto de la presente invencion un proceso para la preparation de los compuestos de formula (5) de mas adelante, cuyo proceso comprende:
(a) generar electroqulmicamente cationes I+ a partir de una fuente de yodo adecuada en un disolvente en el
compartimento anodico seleccionado del grupo que consiste en: acetonitrilo, alcoholes inferiores C1-C4 o
mezclas; y
(b) yodar fenoles 3,5-disustituidos de formula (1) en presencia de los cationes I+ anteriores de la etapa (a):
imagen3
en las que R y R' tienen los significados anteriormente informados, para obtener los compuestos de formula (2);
(c) hacer reaccionar el compuesto de formula (2), ya sea como tal o en el que el grupo hidroxi en el anillo de benceno esta presente como sal de metal alcalino o alcalinoterreo, con un compuesto de formula (3)
R4HN(C=O)CH(R5)Z (3)
en la que R4 y R5, iguales o diferentes entre si, son hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o mas grupos hidroxi o alcoxi C1-C6 y Z es un atomo de halogeno o cualquier grupo saliente adecuado; para obtener un compuesto de formula (4)
5
10
15
20
25
30
imagen4
en la que R, R', R4 y R5 tienen los significados anteriormente informados; y
(d) someter el compuesto de formula (4) a transposicion de Smile en presencia de bases, para obtener el compuesto final de formula (5)
imagen5
Segun el presente proceso para preparar medios de contraste para rayos X, la yodacion electroqulmica de las etapas (a) y (b) se lleva a cabo como se ha informado anteriormente, mientras que las etapas (c) y (d), que incluyen las condiciones experimentales y variantes opcionales de las mismas, son conocidas en la tecnica como se informan, por ejemplo, en las solicitudes de patente anteriormente mencionadas WO 88/09328, WO 97/05097 y WO 00/32561.
Preferiblemente, dentro de los compuestos de formula (3), Z es un atomo de bromo o cloro.
Aun mas preferiblemente, el presente proceso puede aplicarse a la preparacion de agentes de contraste para rayos X ampliamente conocidos como iopamidol (en el que, respectivamente, R y R' representan ambos un grupo -CONH- CH(CH2OH)2, R4 es hidrogeno y R5 es metilo; vease The Merck Index, XIII Ed., 2001, No. 5073) o iomeprol (en el que, respectivamente, R y R' representan ambos un grupo -CONH-CH2-CH(OH)CH2OH, R4 es metilo y R5 es hidrogeno; vease The Merck Index, XIII Ed., 2001, No. 5071).
Por lo tanto, es un objeto adicional de la presente invencion un proceso para la preparacion de iopamidol o iomeprol a partir de los compuestos de formula (2a) o (2b), respectivamente, obteniendose dichos compuestos de formula (2a) y (2b) mediante la yodacion electroqulmica de los compuestos (1a) o (1b), respectivamente, segun las etapas (a) y (b) del proceso de la invencion.
imagen6
El mismo proceso puede emplearse convenientemente tambien para la preparacion de anilinas adecuadamente sustituidas que llevan grupos carboxi o carboxiester dados, sustancialmente como se expone mas adelante (fuera
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
del alcance de la presente invencion).
Un proceso tal puede comprender:
(a) generar electroqulmicamente cationes I+ a partir de una fuente de yodo adecuada; y
(b) yodar anilinas 3,5-disustituidas de formula (6) en presencia de los cationes I+ anteriores de la etapa (a):
imagen7
en las que
R" y R'", iguales o diferentes entre si, representan un grupo carboxi -COOH o carboxiester -COOR1, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de hidroxi, amino, sulfhidrilo, alcoxi C1-C6 o carboxi, y/u opcionalmente interrumpido por uno o mas grupos divalentes seleccionados de grupos -NH-, -O-, >C=O, -(C=O)O-, -O(C=O)-, - NH(C=O)-, -(C=O)NH-, >SO o >SO2.
En la formula (6) y (7), las definiciones de R" y R'" y, por tanto, de R1, pueden ser como aquellas previamente informadas.
Los materiales de partida de formula (6) son conocidos o pueden prepararse facilmente segun metodos conocidos, por ejemplo, hidrogenando adecuadamente o reduciendo de cualquier forma el acido nitroisoftalico correspondiente, opcionalmente para ser posteriormente funcionalizados segun tecnicas convencionales para la conversion de grupos carboxi en carboxiester.
Los compuestos de formula (7) son productos intermedios utiles para la slntesis de agentes de contraste para rayos X, entre los que estan los anteriormente mencionados iopamidol e iomeprol, trabajando segun los metodos ampliamente conocidos en la tecnica.
Con el objetivo de ilustrar mejor la presente invencion, sin representar ninguna limitacion a la misma, se dan ahora los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Generation de la solution de I+
Se introdujo una solucion madre de yodo en metanol (0,55 M, 10 ml) en un vaso de precipitados de 100 ml, se diluyo con metanol (20 ml) y se acidifico con 0,2 ml de H2SO4 al 97 %. Se cargo parcialmente un crisol poroso (6 pm de diametro de poro) con metanol (2 ml), agua (6 ml) y H2SO4 al 97 % (0,2 ml) y se introdujo en el vaso de precipitados. Se inserto un anodo de hoja de platino en el vaso de precipitados y se introdujo un catodo de grafito en el crisol. La electrolisis se realizo en modo galvanostatico (200 mA/cm2) hasta que el anolito se decoloro a amarillo claro. La solucion obtenida se uso como tal en las posteriores reacciones de yodacion.
Ejemplo 2
Slntesis de 3.5-bis(2.3-dihidroxipropilaminocarbonil)-2,4.6-triyodofenol
imagen8
Se anadio 3,5-bis(2,3-dihidroxipropilaminocarbonil)-fenol (56,5 mg, 0,17 mmoles) en un matraz redondo que contenla la solucion de I+ (obtenida trabajando como se describe en el Ejemplo 1, a partir de 1,55 mmoles de I2 y 50 ml de MeOH). La mezcla de reaction se sometio a reflujo durante 1 hora. Entonces se anadio una cantidad adicional
5
10
15
20
25
30
35
40
45
de 3,5-bis(2,3-dihidroxipropilaminocarbonil)-fenol (56,5 mg, 0,17 mmoles) y la solucion se sometio a reflujo durante 1 hora. Finalmente se anadio una tercera porcion de 3,5-bis(2,3-dihidroxipropilaminocarbonil)-fenol (56,5 mg, 0,17 mmoles) y la solucion se sometio a reflujo hasta que se observo conversion completa. Despues de enfriarse, se anadio Kl (257 mg, 1,55 mmoles) y se anadio gota a gota una solucion acuosa saturada de Na2SO3 hasta que la solucion se torno amarilla palida.
El metanol se elimino a presion reducida y el residuo amarillo se purifico con una columna Amberlite® XAD 1600 por elucion con agua (100 ml) hasta que las sales se eliminaron completamente y luego con agua/acetona 8/2 (100 ml).
Rendimiento: 300 mg, 82 %.
Datos espectrales
RMN 1H (D2O, 300 MHz, 298K)
RMN
4,00 ppm b quint[2H]
3,74 ppm dd[2H] J1 = 11,6 Hz J2
3,62 ppm dd[2H] J1 = 11,8 Hz J2
3,56-3,36 ppm m[4H]
13C (D2O, 75,4 MHz, 298K)

172,6 ppm [C]

156,0 ppm [c]

148,2 ppm [C]

85.3 ppm [c]

78.9 ppm [c]

70,5 ppm [CH]

64.4 ppm [CH2]

42.9 ppm [CH2]
3,7 Hz 6,6 Hz
Ejemplo 3
Sintesis de 3.5-bis(1-hidroximetil-2-hidroxietilaminocarbonil)-2,4.6-triyodofenol
imagen9
Se anadio 3,5-bis(1-hidroximetil-2-hidroxietilaminocarbonil)-fenol (56,5 mg, 0,17 mmoles) en un matraz redondo que contenla la solucion de I+ (obtenida trabajando como se describe en el Ejemplo 1, a partir de 1,55 mmoles de I2 y 50 ml de MeOH).
La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 1 hora. Entonces se anadio una cantidad adicional del derivado de fenol anterior (56,5 mg, 0,17 mmoles) y la solucion se sometio a reflujo durante 1 hora. Finalmente se anadio una tercera porcion del derivado de fenol anterior (56,5 mg, 0,17 mmoles) y la solucion se sometio a reflujo hasta que se observo conversion completa. Despues de enfriarse, se anadio Kl (257 mg, 1,55 mmoles) y se anadio gota a gota una solucion acuosa saturada de Na2SO3 hasta que la solucion se torno amarilla palida.
El metanol se elimino a presion reducida y el residuo amarillo se purifico con una columna Amberlite® XAD 1600 por elucion con agua (100 ml) hasta que las sales se eliminaron completamente y luego con agua/acetona 8/2 (100 ml).
Rendimiento: 200 mg, 55 %.
Datos espectrales
RMN 1H (D2O, 300 MHz, 298K)
5
10
15
20
25
30
35
4,11 ppm quint[2H] J = 5,2 Hz
3,85-3,70 ppm m[8H]
RMN 13C (D2O, 75,4 MHz, 298K)
172,1 ppm
[C]
156,0 ppm
[C]
148,4 ppm
[C]
85,1 ppm
[C]
78,7 ppm
[C]
60,0 ppm
[CH2]
53,2 ppm
[CH]
Ejemplo 4
Sintesis de 3,5-bis(n-butoxicarbonil)-2.4.6-trivodofenol
imagen10
En un matraz redondo que contenla la solucion de I+ (obtenida trabajando como se describe en el Ejemplo 1, a parti r de 0,78 mmoles de I2 y 50 ml de MeOH), se anadio 3,5-bis(n-butoxicarbonil)-fenol (25,0 mg, 0,085 mmoles). La solucion obtenida se sometio a reflujo durante 1 hora. Entonces se anadio una cantidad adicional del derivado de fenol anterior (25,0 mg, 0,085 mmoles) y la solucion se sometio a reflujo durante 1 hora. Finalmente se anadio una tercera porcion del derivado de fenol anterior (25,0 mg, 0,085 mmoles) y la solucion se sometio a reflujo 7 h, hasta que se observo conversion completa.
Despues de enfriarse, se anadio Kl (125 mg, 0,76 mmoles) y se anadio gota a gota una solucion acuosa saturada de Na2SO3 hasta que la solucion se torno amarilla palida.
El metanol se elimino a presion reducida y la solucion amarilla as! obtenida se diluyo con agua y se extrajo con AcOEt (3x20 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El residuo negro se purifico por cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice (eluyente: 9 eter de petroleo/ 0,5 isopropanol/ 0,5 AcOEt).
Rendimiento: 100 mg, 58 %.
Datos espectrales
RMN 1H (CDCla, 300 MHz, 298K)
6
,23 ppm bs[1 H]
4
,36 ppm t[4H] J 6 ,6 Hz
1
,75 ppm quint[4H] J 6 ,7 Hz
1
,47 ppm sext[4H] J 7 ,4 Hz
0
,95 ppm t[6H] J 7 ,4 Hz
RMN 13C (CDCla, 75,4 MHz, 298K)
167,8 ppm
[C]
154,7 ppm
[C]
147,9 ppm
[C]
80,8 ppm
[C]
76,4 ppm
[C]
66,8 ppm
[CH2]
30,3 ppm
[CH2]
19,3 ppm
[CH2]
13,7 ppm
[CH3]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 5
Sintesis de 3.5-bis(metoxicarbonil)-2.4.6-triyodofenol
imagen11
En un matraz redondo que contenla la solucion de I+ (obtenida trabajando como se describe en el Ejemplo 1. a parti r de 0.78 mmoles de I2 y 50 ml de MeOH). se anadio 3,5-bis(metoxicarbonil)-fenol (53.0 mg. 0.085 mmoles). La solucion obtenida se sometio a reflujo durante 1 hora. Entonces se anadio una cantidad adicional del derivado de fenol anterior (53.0 mg. 0.085 mmoles) y la solucion se sometio a reflujo durante 1 hora. Finalmente se anadio una tercera porcion de la solucion de fenol anterior (53.0 mg. 0.085 mmoles) y la solucion se sometio a reflujo 10 h. hasta que se observo conversion completa.
Despues de enfriarse. se anadio Kl (125 mg. 0.76 mmoles) y se anadio gota a gota una solucion acuosa saturada de Na2SO3 hasta que la solucion se torno amarillo palida.
El metanol se elimino a presion reducida y la solucion amarilla as! obtenida se diluyo con agua y se extrajo con AcOEt (3x20 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El residuo negro se purifico con cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice (eluyente: 9 bencina de petroleo / 0.5 isopropanol/ 0.5 AcOEt).
Rendimiento: 90 mg. 60 %.
Datos espectrales
RMN 1H (CDCla. 300 MHz. 298K)
6.23 ppm sa[1H]

3.95 ppm s[6H]
RMN 13C (CDCla. 75.4 MHz. 298K)

168.1 ppm [C]

154.8 ppm [C]

147.7 ppm [C]

81.1 ppm [c]

76.4 ppm [c]

53.6 ppm [CH3]
Ejemplo comparativo 1 Yodacion de fenol
En un matraz redondo que contenla la solucion de I+ (obtenida en el Ejemplo 1 a partir de 0.78 mmoles de I2 y 50 ml de MeOH). se anadio fenol (24.4 mg. 0.26 mmoles). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 5 h. Despues de enfriarse. se anadio Kl (131 mg. 0.79 mmoles) y se anadio gota a gota una solucion acuosa saturada de Na2SO3.
El metanol se elimino a presion reducida y la solucion amarilla as! obtenida se diluyo con agua y se extrajo con AcOEt (3x20 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida y el residuo marron se cargo sobre una columna de cromatografla ultrarrapida y se eluyo con 9 bencina de petroleo / 1 AcOEt.
Rendimiento: 25 mg. 21 %.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Datos espectrales
imagen12
RMN 'H (DMSO-d6+D2O, 300 MHz, 298K)
8,01 ppm s[2H]
RMN 13C (DMSO-d6+D2O, 75,4 MHz, 298K)
155,8 ppm [C]
145,8 ppm [CH]
88,5 ppm [C]
ESI-EM (modo negativo)
85,0 ppm [C]
Calc. para C6H3I3O: 471,7 u.m.a.
Hallado: 471,1 (M-H+), 964,4 (M+Na+-2H+)
En fracciones posteriores, se recogieron subproductos mas polares, entre ellos 2-yodohidroquinona y un diyodobifenol.
Ejemplo comparativo 2
Yodacion de pirogalol
En un matraz redondo que contenla la solucion de I+ (obtenida como en el Ejemplo 1 a partir de 0,78 mmoles de I2 y 50 ml de MeOH), se anadio pirogalol (32 mg, 0,26 mmoles). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 3 h. Despues de enfriarse, se anadio Kl (131 mg, 0,79 mmoles) y se anadio gota a gota una solucion acuosa saturada de Na2SO3.
El metanol se elimino a presion reducida y la solucion amarilla as! obtenida se diluyo con agua y se extrajo con AcOEt (3x20 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El analisis cromatografico del residuo marron as! obtenido mostro una mezcla compleja e inseparable de subproductos oxidados y yodados.
Ejemplo comparativo 3
Generation electroauimica de I+ en un medio hidroalcoholico
El aparato de yodacion electroqulmica consistio en una celda compuesta de:
- un compartimiento de anodo con un anodo de platino (hoja metalica, 3 cm2) y una barra de agitation magnetica;
- un compartimiento de catodo con un catodo de acero inoxidable (placa, 8 cm2).
Los dos compartimientos estaban separados por una frita de vidrio poroso (tamano de poro promedio 6 |jm).
En el compartimiento de anodo se dispuso una solucion 0,15 M de NaBF4 en metanol/agua (50/50, 40 ml) y all! se anadio yodo (762 mg, 3 mmoles) con agitacion vigorosa. Debido a la baja solubilidad del yodo en la mezcla, una gran portion de este estaba todavla presente, como un precipitado, en el fondo del compartimiento de anodo; la mezcla mostro un color naranja palido. El pH se ajusto a 1,5 usando una solucion acuosa al 40 % de HBF4.
En el compartimiento de catodo se dispuso una solucion 0,15 M de NaBF4 en metanol/agua (50/50, 15 ml).
Se aplico una corriente constante de 400 mA. Despues de aproximadamente 30 minutos, la corriente empezo a disminuir, y despues de aproximadamente 40 minutos, la corriente cayo a ~60 mA a la maxima tension de la fuente de alimentation de 31,6 V. La solucion era amarilla y la mayor porcion del yodo de partida estaba todavla presente en el fondo del compartimiento del anolito. El yodo solido se recupero por filtration, se lavo con agua y se seco, pesando 678 mg (89 % de recuperation de yodo sin reaccionar).

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparacion de 2,4,6-triyodofenoles 3,5-disustituidos de formula (2), proceso que comprende:
    (a) generar electroquimicamente cationes I+ a partir de una fuente de yodo adecuada en un disolvente en el compartimento anodico, igual o diferente para las etapas (a) y (b), seleccionado de: acetonitrilo, alcoholes inferiores C1-C4 o mezclas de los mismos; y
    (b) yodar fenoles 3,5-disustituidos de formula (1) en presencia de los cationes I+ anteriores de la etapa (a):
    imagen1
    en las que
    R y R', iguales o diferentes entre si, representan un grupo seleccionado de carboxi -COOH, carboxiester -COOR1 y carboxamido -CONH2, -CONHR1 o -CONR2R3; en los que
    R1, R2 y R3, iguales o diferentes entre si, representan un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de hidroxi, amino, sulfhidrilo, alcoxi C1-C6 o carboxi y/u opcionalmente interrumpidos por uno o mas grupos divalentes seleccionados de grupos -NH-, -O-, >C=O, - (C=O)O-, -O(C=O)-, -NH(C=O)-, -(C=O)NH-, >SO o >SO2.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que, dentro de los compuestos de formula (1) y (2), R y R', iguales o diferentes entre si, representan un grupo seleccionado de carboxi-COOH, carboxiester -COOR1 y carboxamido -CONH2, -CONHR1 o -CONR2R3 en los que R1, R2 y R3, iguales o diferentes entre si, son un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o mas grupos hidroxi.
  3. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que, dentro de los compuestos de formula (1) y (2), R y R', iguales o diferentes entre si, representan un grupo seleccionado de:
    - COOH,
    - COOCH3,
    - COO(CH2)3-CH3,
    - CONH2,
    - CONHCH3,
    - CONHCH2-CH(OH)-CH2(OH),
    - CONHCH[CH2OH]2.
  4. 4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que los cationes yodo I+ se generan in situ a partir de una fuente de yodo adecuada que incluye I2 molecular, yoduro de sodio o de potasio o acido yodhidrico o una mezcla de los mismos.
  5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que los cationes yodo I+ se generan in situ a partir de I2 molecular.
  6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el disolvente es un alcohol inferior C1-C4.
  7. 7. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el disolvente es metanol.
  8. 8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que la etapa (b) se lleva a cabo en un reactor separado.
  9. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que la solucion resultante de la etapa (a) se transfiere en un reactor separado con el compuesto de formula (1) o una solucion del mismo.
  10. 10. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas las siguientes etapas c) y d):
    (c) hacer reaccionar el compuesto de formula (2), ya sea como tal o en el que el grupo hidroxi en el anillo de benceno esta presente como sal de metal alcalino o alcalinoterreo, con un compuesto de formula (3)
    R4HN(C=O)CH(R5)Z (3)
    en la que R4 y R5, iguales o diferentes entre si, son hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o mas grupos hidroxi o alcoxi C1-C6 y Z es un atomo de halogeno o cualquier grupo saliente adecuado; para obtener un compuesto de formula (4)
    5
    imagen2
    10
    en la que R, R', R4 y R5 tienen los significados anteriormente informados; y
    (d) someter el compuesto de formula (4) a transposicion de Smile en presencia de bases, para obtener el compuesto final de formula (5)
    imagen3
  11. 11. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que, dentro de los compuestos de formula (3), Z es un atomo de bromo o cloro.
    15
  12. 12. El proceso segun las reivindicaciones 10 u 11 para la preparacion de un compuesto de formula (5) en la que tanto R como R' son un grupo -CONH-CH(CH2OH)2, R4 es hidrogeno y R5 es metilo.
  13. 13. El proceso segun las reivindicaciones 10 u 11 para la preparacion de un compuesto de formula (5) en la que 20 tanto R como R' representan un grupo -CONH-CH2-CH(OH)CH2OH, R4 es metilo y R5 es hidrogeno.
  14. 14. El proceso para la preparacion de iopamidol o iomeprol a partir del compuesto correspondiente de formula (2) preparado de acuerdo con el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
ES09713167.6T 2008-02-20 2009-02-16 Proceso para la yodación de compuestos aromáticos Active ES2589961T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08151661 2008-02-20
EP20080151661 EP2093206A1 (en) 2008-02-20 2008-02-20 Process for the iodination of aromatic compounds
PCT/EP2009/051747 WO2009103666A2 (en) 2008-02-20 2009-02-16 Process for the iodination of aromatic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2589961T3 true ES2589961T3 (es) 2016-11-17

Family

ID=39650549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09713167.6T Active ES2589961T3 (es) 2008-02-20 2009-02-16 Proceso para la yodación de compuestos aromáticos

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9193659B2 (es)
EP (2) EP2093206A1 (es)
JP (1) JP5611057B2 (es)
KR (1) KR101622552B1 (es)
CN (1) CN101970381B (es)
AU (1) AU2009216783B2 (es)
BR (1) BRPI0907525B1 (es)
CA (1) CA2715430C (es)
ES (1) ES2589961T3 (es)
HR (1) HRP20161137T1 (es)
HU (1) HUE030008T2 (es)
IL (1) IL207640A (es)
MX (1) MX362895B (es)
NZ (1) NZ586944A (es)
PL (1) PL2254850T3 (es)
PT (1) PT2254850T (es)
RU (1) RU2469997C2 (es)
SG (1) SG176522A1 (es)
WO (1) WO2009103666A2 (es)
ZA (1) ZA201005285B (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2243767A1 (en) 2009-04-21 2010-10-27 Bracco Imaging S.p.A Process for the iodination of aromatic compounds
SI2451994T1 (sl) 2009-07-07 2014-03-31 Bracco Imaging Spa Postopek za pripravo jodirnega sredstva
EP2394984A1 (en) 2010-06-10 2011-12-14 Bracco Imaging S.p.A Process for the iodination of phenolic derivatives
CN103086915A (zh) * 2011-10-31 2013-05-08 上海海神化学生物科技有限公司 制备3,5-二取代-2,4,6-三碘代芳香胺类化合物的碘化方法
RU2657238C2 (ru) 2013-11-05 2018-06-09 Бракко Имэджинг Спа Способ получения йопамидола
US10350311B2 (en) 2014-03-04 2019-07-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Iohexol powder and method of using the same
RU2558037C1 (ru) * 2014-07-14 2015-07-27 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма ЛиноРМ" ООО "НПФ ЛиноРМ" Способ получения линойодола
JP6743781B2 (ja) * 2016-08-08 2020-08-19 信越化学工業株式会社 レジスト材料及びパターン形成方法
EP3548461B1 (en) 2016-12-05 2021-02-03 Bracco Imaging SpA Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates
CN108505063B (zh) * 2018-04-19 2019-11-05 华南理工大学 一种n-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法
CN112088068A (zh) * 2018-05-08 2020-12-15 株式会社弘辉 助焊剂和软钎料材料
CN113351186B (zh) * 2021-06-18 2022-12-27 海南希源化工科技有限公司 一种碘吸附剂的制备方法及所得产品和应用
CN113563399B (zh) * 2021-07-22 2023-06-27 中国科学院南海海洋研究所 一种制备碘化台勾霉素b和其它几种芳香类碘化产物的方法和应用
WO2023046815A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Bracco Imaging Spa Electrochemical iodination of n,n'-(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzenedicarboxamide
WO2023209165A1 (en) 2022-04-29 2023-11-02 Bracco Imaging Spa Process for the preparation of 2,4,6-triiodophenol derivatives

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3647864A (en) * 1967-11-16 1972-03-07 Sterling Drug Inc 5-substituted-1 3-benzenediacrylic and -dipropionic acids
BE795902A (fr) * 1972-02-25 1973-08-23 Rhone Poulenc Sa Procede de preparation du diiodo-3,5 hydroxy-4benzonitrile et de l'iodo-3 hydroxy-4 nitro-5benzonitrile
CH608189A5 (es) 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
DD124516A1 (es) 1975-11-14 1977-03-02
GB1548594A (en) 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
US4396598A (en) 1982-01-11 1983-08-02 Mallinckrodt, Inc. Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent
ATE79368T1 (de) 1987-05-22 1992-08-15 Bracco Spa Herstellung von 5-acylamino-2,4,6-trijodo- oder tribromo-benzoesaeure-derivate.
JPH0735243B2 (ja) 1987-11-27 1995-04-19 三井東圧化学株式会社 一塩化沃素の製造方法
JPH0735244B2 (ja) 1987-12-18 1995-04-19 三井東圧化学株式会社 一塩化沃素の製造方法
US5013865A (en) 1988-04-06 1991-05-07 Mallinckrodt, Inc. Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-N-alkylisophthalamic acid and 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalamide compounds
CA2002599A1 (en) 1988-11-25 1990-05-25 Eastman Chemical Company Process for the electrochemical iodination of aromatic compounds
IL94718A (en) * 1989-07-05 1994-10-21 Schering Ag Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation
FR2673180B1 (fr) 1991-02-25 1994-03-04 Guerbet Sa Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant.
IT1256248B (it) 1992-12-24 1995-11-29 Bracco Spa Formulazioni iniettabili acquose per radiodiagnostica comprendenti miscele di composti aromatici iodurati utili come agenti opacizzanti ai raggi x
US5763650A (en) 1995-05-23 1998-06-09 Fructamine S.P.A. Process for the preparation of a halosubstituted aromatic acid
DE69609963T2 (de) * 1995-05-24 2001-04-12 Nycomed Imaging As Verfahren zur iodierung
US5575905A (en) 1995-05-24 1996-11-19 Nycomed Imaging As Iodination process
IT1277339B1 (it) * 1995-07-25 1997-11-10 Bracco Spa Processo per la produzione di agenti contrastografici iodurati
IT1289520B1 (it) 1996-12-24 1998-10-15 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati
IT1303797B1 (it) * 1998-11-27 2001-02-23 Bracco Spa Processo per la preparazione di n,n'-bis(2,3-diidrossipropil)-5-((idrossiacetil)metilammino)-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossammide.
JP2000264605A (ja) 1999-03-19 2000-09-26 Hiroyuki Nakazawa 一塩化ヨウ素水溶液の製造方法
RU2278816C2 (ru) 2004-04-02 2006-06-27 ОАО "Троицкий йодный завод" Способ получения раствора солянокислого йода однохлористого
JP4726806B2 (ja) * 2005-01-06 2011-07-20 日宝化学株式会社 芳香族ヨウ素化合物の製造方法
EP2123795B1 (en) 2007-03-09 2015-05-06 Japan Science and Technology Agency Method for producing iodizing agent and method for producing aromatic iodine compound

Also Published As

Publication number Publication date
EP2254850A2 (en) 2010-12-01
CN101970381A (zh) 2011-02-09
MX2010009184A (es) 2010-09-10
WO2009103666A3 (en) 2009-12-23
ZA201005285B (en) 2011-04-28
AU2009216783A1 (en) 2009-08-27
SG176522A1 (en) 2011-12-29
PL2254850T3 (pl) 2016-12-30
EP2254850B1 (en) 2016-06-22
JP2011512381A (ja) 2011-04-21
RU2010138570A (ru) 2012-03-27
US9193659B2 (en) 2015-11-24
AU2009216783B2 (en) 2013-03-07
KR101622552B1 (ko) 2016-05-19
HUE030008T2 (en) 2017-04-28
CN101970381B (zh) 2013-10-23
WO2009103666A2 (en) 2009-08-27
US20100331567A1 (en) 2010-12-30
BRPI0907525A2 (pt) 2015-07-28
EP2093206A1 (en) 2009-08-26
CA2715430C (en) 2017-07-04
RU2469997C2 (ru) 2012-12-20
HRP20161137T1 (hr) 2016-11-04
KR20100116594A (ko) 2010-11-01
BRPI0907525B1 (pt) 2018-01-02
IL207640A0 (en) 2010-12-30
IL207640A (en) 2016-10-31
JP5611057B2 (ja) 2014-10-22
NZ586944A (en) 2012-06-29
CA2715430A1 (en) 2009-08-27
PT2254850T (pt) 2016-08-29
MX362895B (es) 2019-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2589961T3 (es) Proceso para la yodación de compuestos aromáticos
EP2243767A1 (en) Process for the iodination of aromatic compounds
JP6140175B2 (ja) ３，５−二置換−２，４，６−トリヨード芳香族アミン化合物の製造のためのヨウ素化方法
KR101790539B1 (ko) 페놀 유도체의 요오드화 방법
JP3985034B2 (ja) ヨウ素化方法
JPH0730475B2 (ja) １―アミノアントラキノン類の製造方法
US5575905A (en) Iodination process
JP5661762B2 (ja) ヨウ素化剤の製造方法
JPS63104942A (ja) 芳香族カルボン酸又はそのエステルの製法