CN108505063B - 一种n-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法 - Google Patents

一种n-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑(3,5‑二甲基‑4‑羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法，属于电化学有机合成技术领域。该制备方法包括如下步骤：在无隔膜的电解池中依次加入乙腈及对应的电解质、2,6‑二甲基苯酚、氯化镍、三氟乙酸、氟化钾、叔丁醇，插入阳极和阴极，搅拌，通电，恒流条件下进行反应，反应完成后，用有机溶剂对电解液进行有机萃取然后再分离提纯得N‑(3,5‑二甲基‑4‑羟基苯基)乙酰胺。本发明使用的电极为一般惰性电极，无需进行电极修饰，收率较高，选择性好，反应体系简单有效，环境友好；本发明的方法反应在常温常压下操作，简单、安全。

Description

一种N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法
技术领域
本发明属于电化学有机合成技术领域，具体涉及一种N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法。
背景技术
N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺是重要的扑热息痛的衍生物。扑热息痛是最常用的非抗炎解热镇痛药，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用。而一些3,5-二取代的扑热息痛衍生物因其在药理学以及抗氧化特性优势吸引了化学家的研究兴趣。
扑热息痛制备方法的主要采取将对氨基酚酸化高温下与酸酐或者酰氯反应得到，生产局限性大。2011年Gu等[M.Li；L.Hu；X.Cao；H.Hong；J.Lu；H.Gu.Chem.Eur.J.2011,17,2763-2768.]报道了一种新的合成扑热息痛的方法，利用纳米铂管作为催化剂，在100℃的高温下，对硝基苯酚类化合物直接氢化还原，再利用醋酸进行酰胺化得到产物。2017年Jagtap等[R.B.Sonawane；N.K.Rasal；S.V.Jagtap.Org.Lett.2017,19,2078-2081.]报道了氨基的乙酰胺化反应，该反应利用特殊的镍催化剂以及咪唑的共同催化下，在150℃的高温下，苯胺类化合物发生乙酰胺化反应，得到扑热息痛产物。
但合成3,5-二取代的扑热息痛方法比较少，产率也不高。1980年Calder等[C.R.Fernando；I.C.Calder；K.N.Ham.J.Med.Chem.1980,23,11,1154-1158]报道了一种多步法合成N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺，先对2,6-二甲基苯酚进行亚硝化作用紧接着再催化还原，形成3,5-二甲基4-羟基苯胺，再利用酸酐对苯胺进行乙酰化得到对应的产物，产率69％。2012年Francesca等[Maria,A.A.；Mario,B.；Nicola C.；FrancescaC.Tetrahedron,2012,68,10180-10187.]在Tetrahedron上报道了一种多步法合成3,5-二取代扑热息痛的方法，利用2,6-二取代的苯酚，先通过重氮反应以及硫代硫酸钠的还原反应，先形成对氨基酚，再利用酸酐或者酰氯反应，生成最终的产物，收率为60％。
上述合成途径均要先得到苯胺类化合物，才能进一步的形成扑热息痛类化合物，高温操作具有一定的危险性，耗能大。电化学有机合成作为一种绿色高效的合成方法，有效的避免了传统氧化剂、还原剂的使用，现在已经成为众人推崇的方式。
发明内容
为了克服现有方法和技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法。以2,6-二甲基苯酚和乙腈为原料，在无隔膜的电解池中加入电解质、氯化镍，三氟乙酸、氟化钾，叔丁醇，插入阳极及阴极，常温常压恒电流条件下进行反应获得N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺。反应所用阳极为惰性电极，条件温和，选择性好，产率较高，整个反应过程简单易行。
本发明的合成路线如下：
本发明的目的通过下述技术方案实现。
一种N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法，包括以下步骤：在无隔膜的电解池中加入乙腈及其对应的电解质、2,6-二甲基苯酚、Lewis酸、三氟乙酸、氟化钾，叔丁醇，再插入阳极及阴极，搅拌，通电，在恒流条件下进行反应，反应完成后，对电解液进行有机萃取，然后再分离提纯，得到N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺。
优选的，所述电解质为氟硼酸的锂盐、钠盐和钾盐的一种或多种；所述电解质在乙腈中的摩尔浓度为0.1-0.2mol/L。
优选的，所述Lewis酸为氯化镍。
优选的，所述Lewis酸的加入量为2,6-二甲基苯酚摩尔量的10％-20％。
优选的，所述三氟乙酸的加入量为2,6-二甲基苯酚摩尔量的50-70％。
优选的，所述氟化钾的加入量为2,6-二甲基苯酚摩尔量的25-30％。
优选的，所述叔丁醇加入量为200uL。
优选的，所述阴极为铂片；所述阳极为铂丝。
优选的，所述反应的电流为3-5mA。
优选的，所述反应的时间为5-8h。
优选地，所述萃取所用有机溶剂为乙酸乙酯。
与现有技术相比,本发明具有如下的优点及效果：
(1)本发明很好的控制了苯酚的氧化，反应选择性好、收率高，操作简单。
(2)本发明使用的阳极为惰性电极，不存在金属阳极消耗问题，产率高。
(3)本发明原料简单易得，对苯环的C-H键直接活化上N，一步合成，减小了原料及能源的损耗。
(4)本发明避免了高温高压的苛刻条件，反应在常温常压下操作，简单、安全。
附图说明
图1为本发明实施例1的产物3的1HNMR图谱。
图2为本发明实施例1的产物3的13CNMR图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
以金属铂丝为阳极，铂片为阴极，在圆底烧瓶中依次加入0.5mmol氟硼酸钠、0.03mmol氯化镍、0.3mmol2,6-二甲基苯酚、0.15mmol三氟乙酸、0.075mmol氟化钾，200uL叔丁醇，5mL乙腈、磁力搅拌子，盖上盖子，接通电源，调节电流为5mA，室温下电解5h。反应结束后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，分离提纯后得到相应的产物3，产物3的收率为73％。本实施例的反应路线如下：
本实施例产物的核磁共振氢谱图如图1所示：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.50(s,1H),7.92(s,1H),7.10(s,2H),2.12(s,6H),1.97(s,3H)；核磁共振碳谱如图2所示：13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)167.6,149.0,131.2,124.4,119.7,23.9,16.9。
将以上结果与Francesca等[Maria,A.A.；Mario,B.；Nicola C.；FrancescaC.Tetrahedron,2012,68,10180-10187.]报道的文献对照，证实该本实施例所得产物为3结构式的产物。
实施例2
以金属铂丝为阳极，铂片为阴极，在圆底烧瓶中依次加入1mmol氟硼酸钠、0.06mmol氯化镍、0.3mmol2,6-二甲基苯酚、0.18mmol三氟乙酸、0.0825mmol氟化钾，200uL叔丁醇，5mL乙腈、磁力搅拌子，盖上盖子，接通电源，调节电流为3mA，室温下电解8h。反应结束后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，分离提纯后得到相应的产物3，产物3的收率为60％。
实施例3
以金属铂丝为阳极，铂片为阴极，在圆底烧瓶中依次加入0.75mmol氟硼酸钠、0.045mmol氯化镍、0.3mmol2,6-二甲基苯酚、0.21mmol三氟乙酸、0.09mmol氟化钾，200uL叔丁醇，5mL乙腈、磁力搅拌子，盖上盖子，接通电源，调节电流为4mA，室温下电解6.5h。反应结束后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，分离提纯后得到相应的产物3，产物3的收率为65％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在无隔膜的电解池中加入乙腈、电解质、Lewis酸、2,6-二甲基苯酚、三氟乙酸、氟化钾、叔丁醇，再插入阳极及阴极，搅拌，通电，在恒流条件下进行反应，反应完成后，对电解液进行有机萃取，然后再分离提纯，得到N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺；
所述电解质为氟硼酸的锂盐、钠盐和钾盐中的一种或多种；
所述Lewis酸为氯化镍；
所述反应的电流为3-5mA；
所述电解质在乙腈中的摩尔浓度为0.1-0.2mol/L。
2.根据权利要求1所述的一种N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法，其特征在于，所述Lewis酸的加入量为2,6-二甲基苯酚摩尔量的10%-20%。
3.根据权利要求1所述的一种N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法，其特征在于，所述三氟乙酸的加入量为2,6-二甲基苯酚摩尔量的50-70%。
4.根据权利要求1所述的一种N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法，其特征在于，所述氟化钾的加入量为2,6-二甲基苯酚摩尔量的25-30%。
5.根据权利要求1所述的一种N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法，其特征在于，所述阴极为铂片；所述阳极为铂丝。
6.根据权利要求1所述的一种N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)乙酰胺的电化学制备方法，其特征在于，所述反应的时间为5-8h。
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