CN111041516B - 抗高血压药替米沙坦中间体制备新方法 - Google Patents
抗高血压药替米沙坦中间体制备新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式Ⅰ所示氨基苯甲酸及其酯的电还原制备方法，其制备反应如下：
R选自：氢，甲基，乙基，苄基，C3、C4直链烷基或支链烷基；—NO2选自：4‑NO2或5‑NO2；Y选自：H或4‑NHCOC3H7‑n。本发明的氨基苯甲酸及其酯Ⅰ的电还原制备方法，其特点是，在分隔式电解槽中，以硝基苯甲酸及其酯(Ⅲ)的酸性溶液作为阴极电解液；相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；阳极电解液为酸性溶液，电流密度在25.0mA/cm2～250.0mA/cm2之间，电解的温度15℃～90℃。
Description
技术领域
本发明涉及抗高血压药替米沙坦中间体的电还原制备方法，具体是硝基苯甲酸及其酯(Ⅲ)经电还原制备氨基苯甲酸及其酯的方法。
背景技术
替米沙坦(Telmisartan/Micardis泰米沙坦)，是由德国勃林格殷格翰、葛兰素惠康开发的选择性ATⅠ受体抑制剂，1999年3月首先在美国上市，同月在德国获准上市，2000年2月在英国上市。其与利尿剂氢氯噻嗪的复方制剂MicardisHCT于2001年12月在美国上市，产品专利到期时间为2014年1月。
替米沙坦的制备方法：以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(2)与丁酰氯酰化反应得3，硝化得4，选用10％钯碳催化加氢还原得5，然后在水醋酸中发生分子内缩合关环反应、再经过水解得关键中间体4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯7。N-甲基邻苯二胺与7在多聚磷酸(PPA)中于150℃进行缩合反应得8，在叔丁醇钾的作用下与4-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯反应，经硅胶柱层析分离得9，最后用三氟乙酸脱去叔丁基得替米沙坦(1)[JMedChem,1993,36(25):4040-4051]。
关键中间体4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯7也可经下面的合成路线制备[JHeterocyclic Chem.2003；40:1107-1112]：
替米沙坦的中间体——含硝基的化合物(A1、A2和G1)还可选用铁粉、保险粉[WO201228925]和水合肼还原。
硝基化合物采用催化氢化方法：催化剂钯较贵；催化剂钯或镍与还原产物氨基化合物中间体形成难以分离的络合物，影响了中间体的纯度和抗高血压药物产品中重金属超标。无机还原剂保险粉、铁粉/氯化铵和铁粉/盐酸对环境污染大；水合肼还原对环境污染严重。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供抗高血压药物替米沙坦中间体氨基苯甲酸及其酯的电还原制备方法；以克服经典还原反应存在的问题。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的是提供了替米沙坦中间体——氨基苯甲酸及其酯(Ⅰ)的电还原制备方法，其特征在硝基苯甲酸及其酯(Ⅲ)经电还原方法制得氨基苯甲酸及其酯(Ⅰ)；它的制备反应如下：
其中，R选自：氢，甲基，乙基，苄基，C3、C4直链烷基或支链烷基；
—NO2选自：4-NO2或5-NO2；Y选自：H或4-NHCOC3H7-n。
进一步，氨基苯甲酸及其酯(Ⅰ)的电还原制备方法，其中氨基苯甲酸及其酯(Ⅰ)选自的化合物结构如下：
其中，R选自：氢，甲基，乙基，苄基，C3、C4直链烷基或支链烷基；
化合物Ⅰa和Ⅰb的电化学制备反应如下：
其中，R选自：氢，甲基，乙基，苄基，C3、C4直链烷基或支链烷基；化合物Ⅰb不需要分离直接环合制备化合物Ⅱ。
进一步，氨基苯甲酸及其酯电还原制备方法，其中Ⅰa所示的化合物选自如下结构的化合物：
进一步，氨基苯甲酸及其酯电还原制备方法，其中Ⅰb所示的化合物选自式Ⅰc所示的化合物；Ⅰc所示的化合物不需要分离直接环合制备化合物Ⅱa:
为了实现上述目的，本发明的氨基苯甲酸及其酯的电还原制备方法为：
在分隔式电解槽中，以硝基苯甲酸及其酯(Ⅲ)的酸性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；酸性水溶液为阳极电解液；经电还原反应得到含有氨基苯甲酸及其酯的阴极电解产物。
相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；所述的阴极工作电极电流密度在25.0mA/cm2～250.0mA/cm2之间；电解温度在15℃～90℃之间。
电解完全后，得到含有I所示的氨基苯甲酸及其酯的阴极电解产物。
优选的，所述分隔式电解槽的参比电极为：饱和氯化钾甘汞电极。
所述分隔式电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。
所述分隔式电解槽的阳极为：DSA电极、铂网电极或钛基铂电极；其中DSA电极，金属氧化物阳极，主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物，基体为钛。
所述分隔式电解槽的隔膜为：HF-101强酸型阳离子交换膜。
所述阴极电解液中的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、C1～C5直链醇、C2～C5支链醇或乙腈中的任意一种或几种。
优选的，所述阴极电解液中硝基苯甲酸及其酯(Ⅲ)的浓度在3.0g/L～15.0g/L之间。
酸性水溶液作为电还原反应的电解质，在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。
优选的，所述阴极电解液中的酸性溶液选自：磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液；酸性溶液利于质子的供给和迁移。
优选的，所述的阳极电解液选自：磷酸溶液或硫酸溶液，酸性溶液利于质子的供给和迁移。
优选的，所述阴极电解液和所述阳极电解液的液面处于同一水平。
其中，3-甲基-4-硝基苯甲酸及其酯(A)的电还原反应原理，阴极在酸性条件下的反应式为：
分步反应式为：
分步反应式中，结构式A为原料，结构式(B～F)为中间产物或副产物；结构式Ⅰa为主产物——氨基苯甲酸及其酯(Ⅰa)。
阳极在酸性条件下的反应式为：
6H2O→12H++3O2+12e
总反应式为：
其中，3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸及其酯(G)的电还原反应原理，阴极在酸性条件下的反应式为：
分步反应式为：
分步反应式中，结构式G为原料，结构式(H～O)为中间产物或副产物；结构式Ib为主产物——氨基苯甲酸及其酯(Ⅰb不分离直接环合制备化合物Ⅱ)。
阳极在酸性条件下的反应式为：
6H2O→12H++3O2+12e
总反应式为：
有益技术效果：
本发明涉及抗高血压药物替米沙坦中间体Ⅰ和Ⅱ的电还原制备方法，本发明的氨基苯甲酸及其酯的电还原制备方法，具有如下优势：
(1)还原反应中无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。
(2)在电还原过程中，通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性；从而获得高纯度和高收率中间体。
(3)在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。
电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分；通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性，从而获得高纯度和高收率中间体。
附图说明
附图1分隔式电解槽的结构示意图
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
1.25g 3-甲基-4-硝基苯甲酸，18mL无水甲醇和1.0g无水NaHSO4，回流搅拌，TLC监测反应，反应12.0h；旋蒸溶剂，30ml二氯甲烷稀释产物，NaOH水溶液进行中和至碱性，用水洗涤3×10ml，分液留取下层有机相，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸得1.30g 3-甲基-4硝基苯甲酸甲酯(淡黄色固体)，收率96.4％，熔点76～78℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(s，1H，C6H32-H)，8.00～7.95(m，2H，C6H35,6-H)，3.96(s，3H，CH3O)，2.63(s，3H，CH3)。
实施例2
3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极(黄铜)电解槽加入磁力搅拌子、0.39g3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯和30mL甲醇，搅拌溶解，再加入26mL去离子水和4mL盐酸；阳极(铂网电极)电解槽中，加入60mL去离子水和1.25mL硫酸；阴极使用饱和甘汞电极作为参比电极，控制电流0.8A，25℃搅拌3.5h；在阴极电解液中，加氢氧化钾溶液调至弱碱性，再用二氯甲烷萃取，旋干得到0.32g 3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(黄色固体)，熔点115～116℃，收率97.0％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：7.55～7.52(m，2H，C6H32,6-H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H，C6H35-H)，5.73(s，2H，NH2)，3.73(s，3H，OCH3)，2.07(s，3H，CH3)。
实施例3
3-甲基-4-氨基苯甲酸电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极(黄铜)电解槽加入磁力搅拌子、0.36g3-甲基-4-硝基基苯甲酸和30mL乙腈，搅拌溶解，再加入26mL去离子水和4mL盐酸，阳极(铂网电极)加入60mL去离子水和1.25mL硫酸；恒电流0.8A，40℃搅拌4h。在阴极液中，加乙酸钠调节pH4～5，乙酸乙酯萃取，有机层脱溶，得到0.31g 3-甲基-4-氨基苯甲酸(灰棕色固体)，收率99％，熔点155～157℃，1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ：11.95(s，1H，CO2H)，7.53～7.50(m，2H，C6H32，6-H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H，C6H35-H)，5.65(s，2H，NH2)，2.06(s，3H，CH3)。
实施例4(对照实验)
按文献[刘辉.新型降压药替米沙坦的合成研究，沈阳药科大学硕士学位论文，2004年]方法制备：以乙醇/水作为溶剂，选用3-甲基-4-硝基苯甲酸:铁粉:氯化氢＝1:3:0.3的投料比(摩尔比)，加热回流4小时，得到3-甲基-4-氨基苯甲酸，收率80.1％。
实施例5
3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯的电还原反应
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极(紫铜)电解槽加入磁力搅拌子、0.56g3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯和40mL异丙醇，搅拌溶解，再加入35mL去离子水和5mL硫酸；阳极(DSA电极)电解槽加入80mL去离子水和1.5mL磷酸；阴极使用饱和甘汞电极作为参比电极，控制电流0.85A，45℃搅拌3.0h，TLC监测3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯转化完全，升温回流2.0h；在阴极电解还原液中，加浓氨水调至pH＝9，乙酸乙酯萃取，旋干得到0.34g 4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯，收率73％(以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯计)。
实施例6(对照实验)
3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯的制备
按文献[精细化工，2006，23(7):661-663]方法制备：选择雷氏镍在甲醇中催化氢化3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯得到3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯，熔点142～145℃，收率80％。
本发明的氨基苯甲酸及其酯的电还原制备方法，在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又对环境基本无污染，适于大规模推广应用。
在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (5)
1.结构式Ⅰ所示的氨基苯甲酸及其酯的电还原制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
R选自：氢或甲基；NO2选自：4-NO2；Y选自：H；
在分隔式电解槽中，以硝基苯甲酸及其酯Ⅲ的酸性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；酸性水溶液为阳极电解液；经电还原反应得到含有氨基苯甲酸及其酯Ⅰ的阴极电解产物；
分隔式电解槽的参比电极为：饱和氯化钾甘汞电极；阴极为：黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极；阳极为：DSA电极或铂网电极；隔膜为：强酸型阳离子交换膜；
分隔式电解槽阴极的工作电压相对于参比电极为1.00V～2.50V；阴极的电极电流密度在25.0mA/cm2～250.0mA/cm2之间；所述分隔式电解槽的工作温度15℃～90℃。
2.如权利要求1所述的氨基苯甲酸及其酯电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、C1～C5直链醇、C2～C5支链醇或乙腈中的任意一种或几种。
3.如权利要求1所述的氨基苯甲酸及其酯电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中的酸性溶液选自：磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液；所述阳极电解液选自：磷酸溶液或硫酸溶液。
4.如权利要求1所述的氨基苯甲酸及其酯电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中硝基苯甲酸及其酯Ⅲ的浓度为3.0g/L～15.0g/L。
5.如权利要求1所述的氨基苯甲酸及其酯电还原制备方法，其特征在于其中所述的氨基苯甲酸及其酯Ⅰ选自式Ⅰa所示的化合物；其制备反应如下：
其中，R的定义如权利要求1所述。
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