CN112251770B - 一种抗高血压药替米沙坦中间体电化学制备新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗高血压药物替米沙坦中间体——3‑甲基‑4‑丁酰氨基‑5‑氨基苯甲酸及其酯或4‑甲基‑2‑丙基苯并咪唑‑6‑羧酸及其酯的电还原制备方法：3‑甲基‑4‑丁酰氨基‑5‑硝基苯甲酸及其酯经电还原方法分别制得3‑甲基‑4‑丁酰氨基‑5‑氨基苯甲酸及其酯或4‑甲基‑2‑丙基苯并咪唑‑6‑羧酸及其酯。
Description
技术领域
本发明涉及抗高血压药替米沙坦中间体的电还原制备新方法，具体是3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸及其酯(A)经电还原制备3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸及其酯(Ⅰ)或4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸及其酯(Ⅱ)的方法。
背景技术
替米沙坦(Telmisartan/Micardis泰米沙坦)，是由德国勃林格殷格翰、葛兰素惠康开发的选择性ATⅠ受体抑制剂，1999年3月首先在美国上市，同月在德国获准上市，2000年2月在英国上市。其与利尿剂氢氯噻嗪的复方制剂Micardis HCT于2001年12月在美国上市，产品专利到期时间为2014年1月。
替米沙坦的制备方法：以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(2)与丁酰氯酰化和硝化得4，10％钯炭催化加氢得5，在水醋酸中发生分子内关环、再经过水解得关键中间体4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯7；N-甲基邻苯二胺与7在多聚磷酸(PPA)中于150℃缩合反应得8，在叔丁醇钾的作用下与4-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯反应，经硅胶柱层析分离得9，最后用三氟乙酸脱去叔丁基得替米沙坦[1，JMedChem,1993,36(25):4040-4051]。
关键中间体4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯7也可经下面的合成路线制备[JHetero-cyclic Chem.2003；40:1107-1112]：
硝基化合物采用催化氢化方法：催化剂钯较贵；催化剂钯或镍与还原产物——氨基化合物中间体形成难以分离的络合物，影响了中间体的纯度和抗高血压药物产品中重金属超标。无机还原剂保险粉、铁粉/氯化铵和铁粉/盐酸对环境污染大；水合肼还原对环境污染严重。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供抗高血压药物替米沙坦中间体3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)和4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯(Ⅱ)的电还原制备方法；以克服经典还原反应存在的问题。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案提供了替米沙坦中间体——3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)的电还原制备方法，其特征在于在锌盐存在下，3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)经电还原方法制得3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)：它的制备反应如下:
其中，R选自：氢，甲基，乙基，苄基，C3、C4直链烷基或支链烷基；
在分隔式电解槽中，以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的酸性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；阳极电解液为酸性溶液；在电还原催化剂锌盐作用下，经电还原反应得到含有3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)的阴极电解产物。
相对于参比电极，阴极工作电极电压为2.50V～7.50V；所述的阴极工作电极电流密度在0.25mA/cm2～0.60A/cm2之间；电解温度在25℃～80℃之间。
锌盐选自：氯化锌及其水合物、硫酸锌及其水合物；锌盐摩尔用量选择：锌盐/3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯＝0.10～0.20/1.0；
优选的，所述分隔式电解槽的参比电极为：饱和氯化钾甘汞电极。
所述分隔式电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、钼网、锌片、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。
所述分隔式电解槽的阳极为：DSA电极、铂网电极或钛基铂电极；其中DSA电极，金属氧化物阳极，主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物，基体为钛。
所述分隔式电解槽的隔膜为：HF-101强酸型阳离子交换膜。
所述阴极电解液中的有机溶剂选自：四氢呋喃、乙酸乙酯、C1～C5直链醇、C2～C5支链醇或乙腈中的任意一种或几种。
优选的，所述阴极电解液中3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的浓度在3.5g/L～12.0g/L之间。
酸性溶液作为电还原反应的电解质，在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。
优选的，所述阴极电解液中的酸性溶液选自：硫酸铵、磷酸铵或氯化铵。
优选的，所述的阳极电解液选自：硫酸铵、磷酸铵、磷酸溶液或硫酸溶液，酸性溶液利于质子的供给和迁移。
本发明技术方案的还提供了替米沙坦中间体——4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯(Ⅱ)的电还原制备方法，其特征在于在三氯化钛存在下，3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)经电还原方法制得4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯(Ⅱ)；它的制备反应如下：
在分隔式电解槽中，以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的酸性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；阳极电解液为酸性溶液；在电还原催化剂Ti3+作用下，经电还原反应得到含有4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯(Ⅱ)的阴极电解产物。
相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；所述的阴极工作电极电流密度在0.25mA/cm2～0.60A/cm2之间；电解温度在25℃～80℃之间。
三氯化钛摩尔用量选择：三氯化钛/3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯＝0.5～4.0/1.0；
优选的，所述分隔式电解槽的参比电极为：饱和氯化钾甘汞电极。
所述分隔式电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、泡沫铜、钼网、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。
所述分隔式电解槽的阳极为：DSA电极、铂网电极或钛基铂电极；其中DSA电极，金属氧化物阳极，主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物，基体为钛。
所述分隔式电解槽的隔膜为：HF-101强酸型阳离子交换膜。
所述阴极电解液中的有机溶剂选自：四氢呋喃、乙酸乙酯、C1～C5直链醇、C2～C5支链醇或乙腈中的任意一种或几种。
优选的，所述阴极电解液中3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的浓度在3.5g/L～12.0g/L之间。
酸性溶液作为电还原反应的电解质，在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。
优选的，所述阴极电解液中的酸性溶液选自：磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液。
优选的，所述的阳极电解液选自：磷酸溶液或硫酸溶液，酸性溶液利于质子的供给和迁移。
有益技术效果：
本发明涉及抗高血压药物替米沙坦中间体Ⅰ和Ⅱ的电还原制备方法，本发明的3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)和4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯(Ⅱ)的电还原制备方法，具有如下优势：
(1)还原反应中无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。
(2)在电还原过程中，通过选择或改变催化剂，可以控制转化率和选择性；从而获得高纯度和高收率中间体。
(3)在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。
电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分；通过选择或改变催化剂，可以控制转化率和选择性，从而获得高纯度和高收率中间体。
附图说明
附图1分隔式电解槽的结构示意图
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极(紫铜1×1.5cm2)室加入0.28g(1mmol)3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯、30mL乙腈、30mL去离子水、7.92g硫酸铵和0.13mmol硫酸锌，阳极室(铂网1×1cm2)加入60mL去离子水和7.92g硫酸铵，两室硫酸铵浓度均为1mol/L；40℃恒电流0.6A反应，电流密度0.4A/cm2，饱和甘汞电极作为参比电极监测阴极反应电位，阴极电位7.0～3.0V，电还原反应3.0h，乙酸乙酯萃取阴极液3次，旋蒸脱溶，得到淡黄色固体0.245g3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯，收率98.0％，熔点148～150℃。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：9.07(s，1H，NH)，7.21(s，1H，C6H2)，7.04(s，1H，C6H2)，5.03(s，2H，NH2)，3.79(s，3H，OCH3)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.09(s，3H，CH3)，1.61～1.63(m，2H，CH2)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例2(对照实验1)
3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极室(紫铜1×1.5cm2)加入0.28g(1mmol)3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯、30mL乙腈、30mL去离子水和7.92g硫酸铵，阳极室(铂网1×1cm2)加入60mL去离子水和7.92g硫酸铵，两室硫酸铵浓度均为1mol/L；40℃恒电流0.6A反应，电流密度0.4A/cm2，饱和甘汞电极作为参比电极监测阴极反应电位，阴极电位1.6～2.3V，电还原反应6.5h，乙酸乙酯萃取阴极液3次，旋蒸脱溶，得到淡黄色固体0.205g3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯，收率82.0％，熔点148～150℃。
实施例3(对照实验2)
3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极室(黄铜1×1.5cm2)加入0.28g(1mmol)3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯、30mL乙腈、30mL去离子水和7.92g硫酸铵，阳极室(铂网1×1cm)加入60mL去离子水和7.92g硫酸铵，两室硫酸铵浓度均为1mol/L；40℃恒电流0.6A反应，电流密度0.4A/cm2，饱和甘汞电极作为参比电极监测阴极反应电位，阴极电位1.8～2.3V，电还原反应5.0h，乙酸乙酯萃取阴极液3次，旋蒸脱溶，得到淡黄色固体0.22g3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯，收率88.0％，熔点148～150℃。
实施例4
4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极室(紫铜1×1.5cm2)加入0.42g(1.5mmol)3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯，30mL乙腈，搅拌溶解，再加入27.4mL去离子水，2.6mL盐酸，阴极液盐酸浓度0.5mol/L，2mL三氯化钛；阳极室(铂网1×1cm2)加入60mL去离子水和0.8mL硫酸，阳极液硫酸浓度0.25mol/L；40℃下恒电流0.8A反应，电流密度0.53A/cm2，饱和甘汞电极作为参比电极监测阴极反应电位，阴极电位1.3～1.5V，TLC监测，电还原反应6.0h。氢氧化钾溶液调阴极液至弱碱性，二氯甲烷萃取3次，旋蒸回收溶剂，得到0.34g4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯，收率97.7％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.11(s，1H，C6H2)，7.77(s，1H，C6H2)，3.91(s，3H，OCH3)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H，CH2)，2.58(s，3H，CH3)，1.87～1.90(m，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3)。
实施例5(对照实验3)
4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极室(紫铜1×1.5cm2)加入0.42g(1.5mmol)3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯，30mL乙腈，搅拌溶解，再加入27.4mL去离子水，2.6mL盐酸，阴极液盐酸浓度0.5mol/L；阳极室(铂网1×1cm2)加入60mL去离子水和0.8mL硫酸，阳极液硫酸浓度0.25mol/L；40℃下恒电流0.8A反应，电流密度0.53A/cm2，饱和甘汞电极作为参比电极监测阴极反应电位，阴极电位1.4～1.6V，TLC监测，电还原反应6.0h。氢氧化钾溶液调阴极液至弱碱性，二氯甲烷萃取3次，旋蒸回收溶剂，得0.30g4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯，收率86.2％。
实施例6
4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极(紫铜1×1.5cm2)室加入0.28g(1.0mmol)3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯，60mL乙腈∶去离子水＝1∶1，盐酸浓度0.5mol/L，2.0mL三氯化钛；阳极室加入60mL去离子水，硫酸浓度0.25mol/L；40℃恒电流0.8A反应，电流密度0.53A/cm2，饱和甘汞电极作为参比电极监测阴极反应电位，阴极电位1.3～1.5V，电还原反应4.0h，氢氧化钾溶液调阴极液至弱碱性，二氯甲烷萃取3次，旋蒸回收溶剂，得到0.225g4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯，收率97.0％。
实施例7
4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极(钼网1×1.5cm2)室加入0.28g(1mmol)3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯，60mL乙腈∶去离子水＝1∶1，盐酸浓度0.5mol/L，2mL三氯化钛；阳极室加入60mL去离子水，硫酸浓度0.25mol/L；40℃恒电流0.8A反应，电流密度0.53A/cm2，饱和甘汞电极作为参比电极监测阴极反应电位，阴极电位1.83～1.91V，电还原反应2.5h，氢氧化钾溶液调阴极液至弱碱性，二氯甲烷萃取3次，旋蒸回收溶剂，得到0.225g4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯，收率97.0％。
实施例8
4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯的电还原制备
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极(泡沫铜1×1.5cm2)室加入0.28g(1mmol)3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯，60mL乙腈∶去离子水＝1∶1，盐酸浓度0.5mol/L，2mL三氯化钛；阳极室加入60mL去离子水，硫酸浓度0.25mol/L；40℃恒电流0.8A反应，电流密度0.53A/cm2，饱和甘汞电极作为参比电极监测阴极反应电位，阴极电位2.0V，电还原反应2.5h，氢氧化钾溶液调阴极液至弱碱性，二氯甲烷萃取3次，旋蒸回收溶剂，得0.225g4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯，收率97.0％。
实施例9
4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯的制备
为了探究氨基化合物能否在盐酸条件下直接环化，进行了如下实验∶
三口瓶中加入0.25g(1mmol)3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯，30mL乙腈，再加入27.4mL去离子水，2.6mL盐酸，反应液中盐酸浓度0.5mol/L；40℃搅拌2h，原料反应完全，TLC监测反应完成。用氢氧化钠调至弱碱性，乙酸乙酯萃取3次，旋蒸脱溶，得油状0.22g甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸甲酯，收率95％。
本发明的3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸及其酯(Ⅰ)或4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸及其酯(Ⅱ)的电还原制备方法，在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又对环境基本无污染，适于大规模推广应用。
在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (8)
1.一种替米沙坦中间体——式Ⅰ所示的3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯的电还原制备方法，其特征在于在锌盐存在下，3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)经电还原方法制得3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)；它的制备反应如下：
其中，R选自：氢，甲基，乙基，苄基，C3、C4直链烷基或支链烷基；
在分隔式电解槽中，以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的酸性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；阳极电解液为酸性溶液；在电还原催化剂锌盐作用下，经电还原反应得到含有3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯(Ⅰ)的阴极电解产物；
相对于参比电极，阴极工作电极电压为2.50V～7.50V；所述的阴极工作电极电流密度在0.25mA/cm2～0.60A/cm2之间；电解温度在25℃～80℃之间；所述分隔式电解槽的参比电极为：饱和氯化钾甘汞电极；所述阴极电解液中的酸性溶液选自：硫酸铵、磷酸铵或氯化铵；所述阳极电解液中的酸性溶液选自：硫酸铵或磷酸铵；锌盐选自：氯化锌及其水合物、硫酸锌及其水合物；锌盐摩尔用量选择：锌盐/3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯＝0.10～0.20/1.0。
2.如权利要求1所述的3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸或其酯的电还原制备方法，其特征在于，所述分隔式电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、钼网、锌片、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。
3.一种替米沙坦中间体——式Ⅱ所示的4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯的电还原制备方法，其特征在于在三氯化钛存在下，3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)经电还原方法制得4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯(Ⅱ)；它的制备反应如下：
其中，R选自：氢，甲基，乙基，苄基，C3、C4直链烷基或支链烷基；
在分隔式电解槽中，以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的酸性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；阳极电解液为酸性溶液；在电还原催化剂三氯化钛作用下，经电还原反应得到含有4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯(Ⅱ)的阴极电解产物；所述阴极电解液中的酸性溶液选自：磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液；
相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；所述的阴极工作电极电流密度在0.25mA/cm2～0.60A/cm2之间；电解温度在25℃～80℃之间；所述分隔式电解槽的参比电极为：饱和氯化钾甘汞电极；
三氯化钛摩尔用量选择：三氯化钛/3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯＝0.5～4.0/1.0。
4.如权利要求3所述的4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸或其酯的电还原制备方法，其特征在于，所述分隔式电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、泡沫铜、钼网、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。
5.如权利要求1或3所述的电还原制备方法，其特征在于，所述分隔式电解槽的阳极为：DSA电极、铂网电极或钛基铂电极；其中DSA电极是基体为钛的金属氧化物电极，金属氧化物为钛、锰、钴、钌或铱的氧化物；所述分隔式电解槽的隔膜为：HF-101强酸型阳离子交换膜。
6.如权利要求1或3所述的电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中的有机溶剂选自：四氢呋喃、乙酸乙酯、C1～C5直链醇、C2～C5支链醇或乙腈中的任意一种或几种。
7.如权利要求1或3所述的电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸或其酯(A)的浓度在3.5g/L～12.0g/L之间。
8.如权利要求3所述的电还原制备方法，其特征在于，所述的阳极电解液选自：磷酸溶液或硫酸溶液；酸性溶液利于质子的供给和迁移。
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