CN111826677B - 一种阿立哌唑中间体的电还原制备方法 - Google Patents
一种阿立哌唑中间体的电还原制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111826677B CN111826677B CN202010050294.4A CN202010050294A CN111826677B CN 111826677 B CN111826677 B CN 111826677B CN 202010050294 A CN202010050294 A CN 202010050294A CN 111826677 B CN111826677 B CN 111826677B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- electrode
- salt
- acid solution
- piperazinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title abstract description 30
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- VGEQWXCHXSDDIH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)-4-[4-(3-nitrophenoxy)butyl]piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OCCCCN2CCN(CC2)C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)=C1 VGEQWXCHXSDDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- FIBSKGRELZRBCX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]aniline Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)N1CCN(CC1)CCCCOC=1C=C(N)C=CC=1 FIBSKGRELZRBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 10
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 9
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical class [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010951 brass Substances 0.000 claims description 2
- 229940075397 calomel Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 claims description 2
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010439 graphite Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- -1 2, 3-dichlorophenyl Chemical group 0.000 abstract description 10
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical compound CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXBGNQKEAMZWHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]aniline hydrochloride Chemical compound C1CN(CCN1CCCCOC2=CC=CC(=C2)N)C3=C(C(=CC=C3)Cl)Cl.Cl NXBGNQKEAMZWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- CYQFNNSFAGXCEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClC1=CC=CC(N2CC[NH2+]CC2)=C1Cl CYQFNNSFAGXCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMPBIOHWAIAQPA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutoxy)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OCCCCBr)=C1 DMPBIOHWAIAQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDYWTOWUSVAZGN-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-1-(hydroxymethyl)-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=C2N(CO)C(=O)CCC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RDYWTOWUSVAZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UJZMCJRSSA-N aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.N[14C]1=[14CH][14CH]=[14CH][14CH]=[14CH]1 MMCPOSDMTGQNKG-UJZMCJRSSA-N 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003798 aripiprazole lauroxil Drugs 0.000 description 1
- DDINXHAORAAYAD-UHFFFAOYSA-N aripiprazole lauroxil Chemical compound C1=C2N(COC(=O)CCCCCCCCCCC)C(=O)CCC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl DDINXHAORAAYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿立哌唑中间体——3‑[4‑[4‑(2，3‑二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐的电还原制备方法，包括在分隔式电解槽中，以1‑(2,3‑二氯苯基)‑4‑(4‑(3‑硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐有机溶液和酸性溶液的混合液作为阴极电解液；阳极电解液选择酸性溶液；相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；电解的电流密度在25.0mA/cm2～250.0mA/cm2之间，电解的温度在25℃～80℃之间；电解完全后得到3‑[4‑[4‑(2，3‑二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐。本发明电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分；通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性，从而获得高纯度和高收率中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机电合成反应，具体是阿立哌唑或月桂酰阿立哌唑中间体——1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪电还原反应制备3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐的方法。
背景技术
阿立哌唑由大冢制药(Otsuka)研发[药学学报，2016，51(12):1809-1821]，于2002年11月15日获得美国食品药品管理局(FDA)的批准上市，于2004年6月4日和2006年1月23日分别获得欧洲药物管理局(EMA)和日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)的批准，商品名博思清，
阿立哌唑具有调节多巴胺能和5-羟色胺能系统的作用，为第三代抗精神病药物。
阿立哌唑的前药——月桂酰阿立哌唑也称阿立哌唑十二烷酸酯[中国药物化学杂志，2016，26，267；Results in Pharma Sciences,2014,4:19-25]。月桂酰阿立哌唑化合物专利：WO 2010151689A1，2010年6月24日。目前在美国和日本等获得授权，保护期至2024年。月桂酰阿立哌唑于2015年10月5日在美国上市，商品名Aristada；2015年10月，美国FDA批准奥克梅斯(Alkerme)公司的月桂酰阿立哌唑(aripiprazole lauroxil)缓释注射剂用于治疗精神分裂症成年患者。
月桂酰阿立哌唑经肌肉注射经酶水解转变成N-羟甲基阿立哌唑，再水解转变成阿立哌唑[中国药物化学杂志，2016，26:267]：
月桂酰阿立哌唑的合成路线都是在合成阿立哌唑的基础上进行的[Results inPharma Sciences,2014,4:19-25]：
经1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪中间体的阿立哌唑合成方法如下：
用3-(4-溴丁氧基)硝基苯与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应制得1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪；后者采用锌粉在乙酸中经还原得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺；还原产物与3-氯丙酰氯发生酰化反应，最后经傅克反应得阿立哌唑[一种阿立哌唑的制备方法.CN1569845，2005]；还原反应的收率78.5％，总收率12％。
1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪(A)或其盐，经还原反应制得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(I)。常规的还原方法有：金属还原、硫化物还原、催化氢化、复氢化物(四氢铝锂、硼氢化钠)还原法[一种阿立哌唑的制备方法.CN1569845，2005]。
上述阿立哌唑的中间体I——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺的化学合成或催化氢化制备方法中存在如下问题：
采用氯化亚锡还原剂的方法：氯化亚锡价格较贵，残留微量的氯化亚锡易与中间体I——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺形成难以分离的络合物。
采用铁粉还原方法：由于采用大量铁粉作还原剂，产生大量铁泥对环境污染严重：铁泥吸附苯胺类化合物I——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺，对环境破坏性强。
采用水合肼还原方法：水合肼的毒性强(有致癌毒性)；残留的水合肼对环境破坏性强，也难以分离，水合肼有基因毒性；微量的水合肼严重影响中间体I——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺和阿立哌唑产品的质量。
采用催化氢化方法：催化剂镍和钯与中间体I——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺形成难以分离的络合物，影响了中间体的纯度和阿立哌唑产品中重金属超标。
发明内容
为克服上述现有技术中的缺点，本发明提供了一种采用电还原方法制备阿立哌唑中间体，绿色环保、操作条件温和，工艺可控，中间体的收率和纯度均得到了提高。
本发明提供了一种如结构式I所示阿立哌唑中间体——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐的电还原制备方法，制备反应如下：
HY选自：HCl、H2SO4、H3PO4、HBr、4-CH3C6H4SO3H、CH3SO3H或CF3SO3H。
为了实现上述目的，本发明的阿立哌唑中间体——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐电还原制备方法为：
在分隔式电解槽中，以1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐、有机溶剂和酸性溶液为阴极电解液；阳极电解液选择酸性溶液；经电还原反应得到3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐。
相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；所述的阴极工作电极电流密度在25.0mA/cm2～250.0mA/cm2之间；电解温度在25℃～80℃之间。
优选的，所述分隔式电解槽的参比电极为饱和氯化钾甘汞电极。
所述分隔式电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、锡、铂或石墨电极。
所述分隔式电解槽的阳极为DSA电极、铂网或钛基铂电极；其中DSA电极，金属氧化物阳极，主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物，基体为钛。
所述分隔式电解槽的隔膜为HF-101强酸型阳离子交换膜。
所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、C1～C5直链醇、C3～C5支链醇、乙腈、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇二乙醚中的任意一种或几种；
所述阴极电解液中的酸性溶液为：盐酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、氢溴酸溶液、对甲苯磺酸溶液、甲磺酸溶液或三氟甲磺酸溶液。
优选的，所述阴极电解液中1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐的浓度在4.0g/L～16.0g/L之间，酸溶液浓度在0.05mol/L～1.0mol/L之间。
酸性溶液作为电还原反应的电解质，在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。
进一步优选，所述阴极电解液的配制方法为：1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐溶解于有机溶剂中得到有机溶液，所述的有机溶液与所述的酸性溶液按体积比1∶0.5～2混合，得到混合溶液。
优选的，所述的阳极电解液为磷酸溶液或硫酸溶液，酸性溶液利于质子移动。
优选的，所述阴极电解液和所述阳极电解液的液面处于同一水平。
所述的电还原反应终点采用薄层层析法(TLC)判断；经薄层层析后，当原料点基本消失时，停止电解；展开剂为V石油醚∶V乙酸乙酯＝4∶1，紫外灯显色。
电解完全后，得到阿立哌唑的中间体I，3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺。
1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪的电还原反应原理，阴极在酸性条件下的反应式为：
分步反应和副反应如下：
在上述反应式中，结构式(A)为原料，结构式(B～G)为副产物；结构式I为主产物阿立哌唑中间体——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺。
阳极在酸性条件下的反应式为：
6H2O→12H++3O2+12e
总反应式为：
本发明的有益效果，具体在于：
(1)1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐的电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。
(2)在1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐电还原过程中，通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性；从而获得高纯度和高收率中间体。
(3)在工业生产中既简化了工艺流程，操作条件温和，有机溶剂可回收利用，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。
附图说明
图1分隔式电解槽的结构示意图。
具体实施方式
下面通过几个具体实例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。
实施例1
3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺盐酸盐的电还原制备
安装分离式电解槽(图1)，用质子交换膜分隔。阴极(紫铜)电解槽中加入磁力搅拌子，0.42g1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪溶解于60mL乙腈中，再加入60mL 1.0mol/L盐酸，阳极(铂网)电解槽中加入120mL 0.25mol/L硫酸。阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比电极间恒电压1.2V，阴极(紫铜)和阳极(铂网)的有效电极面积各为4cm2，电流密度在60mA/cm2。在40℃水浴下搅拌，通电电解还原反应6.0h；阴极电解溶液中，用10％NaOH溶液中和，有灰白色固体析出，抽滤，乙醇重结晶，干燥得0.39g 3-[4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺盐酸盐，mp 218～220℃，收率91％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：7.37～6.07(m，7H，C6H4+C6H3)，3.89(t，J＝5.6Hz，2H，OCH2)，3.54(br，2H，NCH2)，3.16(br，8H，2×CH2NCH2)，1.92～1.68(m，4H，2×CH2)。
实施例2
3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺的电还原制备
安装分离式电解槽(图1)，用质子交换膜分隔。阴极(紫铜)电解槽中加入磁力搅拌子，0.85g 1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪溶解于60mL异丙醇中，60mL0.50mol/L硫酸溶液，搅拌使其完全溶解，阳极(DSA电极)电解槽中加入120mL0.20mol/L磷酸溶液。阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比电极间恒电压2.0V，阴极(紫铜)和阳极(DSA电极)的有效电极面积各为4cm2，电流密度在70mA/cm2。在50℃水浴下搅拌，通电电解还原反应5.0h，阴极溶液取出，用2.0mol/LNaOH溶液调至pH＝9，25～35℃搅拌2.0h，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，有机层用水洗涤，有机相用硫酸钠干燥、抽滤、旋蒸回收溶剂，乙醇结晶，干燥得0.73g 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺，熔点99～100℃，收率92％。
实施例3
3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺盐酸盐的电还原制备
安装分离式电解槽(图1)，用质子交换膜分隔。阴极(紫铜)电解槽中加入磁力搅拌子，0.85g 1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪完全溶解于60mL乙腈中，再加入60mL 0.5mol/L盐酸，阳极(铂网)电解槽中加入120mL 0.125mol/L硫酸。阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比间恒电压1.4V，阴极(紫铜)和阳极(铂网)的有效电极面积各为4cm2，电解，所述恒电流的电流密度在186mA/cm2～231mA/cm2之间。在40℃水浴下搅拌反应4h，阴极溶液取出，用氨水溶液调至pH＝6，有灰白色固体析出，抽滤，干燥，得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺盐酸盐0.79g，熔点218-220℃，收率91.8％。
实施例4(对照实验)
3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺的制备
按文献[一种阿立哌唑的制备方法，CN1569845，2005]方法制备：8.5g(20mmol)1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪、30ml 80％乙醇和2.0g(30.6mmol)锌粉，加热至45℃搅拌，滴加2.2g(36.6mmol)冰醋酸，滴加完毕，回流2h。反应完毕，旋蒸回收部分溶剂，用5mol/LKOH水溶液中和，使pH＝9，用30ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，有机层用水20ml萃洗，用硫酸钠干燥、抽滤，滤除干燥剂、旋蒸回收溶剂，采用20ml石油醚-乙酸乙酯溶剂(V石油醚/V乙酸乙酯＝8∶3)结晶，抽滤，干燥，获6.2g 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(浅黄色无定形粉末)，mp 99.5～100.5℃，收率78.5％。
按文献[一种阿立哌唑的制备方法，CN1569845，2005]方法制备：取1.0g 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺溶于5ml丙酮中，冰浴(0℃)下，慢慢加入盐酸乙醇溶液至pH＝5，析晶，干燥得3-[4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺盐酸盐0.87g，mp221～223℃，收率79.6％(以碱基3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺计)。
在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (6)
1.一种如结构式 I 所示的 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐电还原制备方法，其特征在于，在分隔式电解槽中，以 1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基) 哌嗪或其盐、有机溶剂和酸性溶液为阴极电解液；阳极电解液选择酸性溶液；经电还原反应得到 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐，制备反应如下：
A I.HY
其中，HY 选自：HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、4-CH3C6H4SO3H、CH3SO3H 或 CF3SO3H；
分隔式电解槽的参比电极为饱和氯化钾甘汞电极；阴极为黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、锡、铂或石墨电极；阳极为 DSA 电极、铂网或钛基铂电极；隔膜为强酸型阳离子交换膜；
分隔式电解槽阴极的工作电压相对于参比电极为 1.00V~2.50V；阴极的电极电流密度在 25.0 mA/cm2 ~ 250.0 mA/cm2 之间；所述分隔式电解槽的工作温度在 25℃ ~ 80℃之间。
2.如权利要求 1 所述的 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、C1~C5 直链醇、C3~C5 支链醇、乙腈、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇二乙醚中的一种或几种。
3.如权利要求 1 所述的 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中的酸性溶液为：盐酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、氢溴酸溶液、对甲苯磺酸溶液、甲磺酸溶液或三氟甲磺酸溶液。
4.如权利要求 1 所述的 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中 1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐的浓度在 4.0g/L ~16.0g/L 之间，酸溶液浓度在 0.05mol/L ~1.0 mol/L之间。
5.如权利要求 1~4 任意一项所述的 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液的配制方法为：1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3- 硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐溶解于有机溶剂中得到有机溶液，所述的有机溶液与所述的酸性溶液按体积比 1∶0.5 ~ 2 混合，得到阴极电解液。
6.如权利要求 1 所述的 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐电还原制备方法，其特征在于，所述阳极电解液为磷酸溶液或硫酸溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010050294.4A CN111826677B (zh) | 2020-01-17 | 2020-01-17 | 一种阿立哌唑中间体的电还原制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010050294.4A CN111826677B (zh) | 2020-01-17 | 2020-01-17 | 一种阿立哌唑中间体的电还原制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111826677A CN111826677A (zh) | 2020-10-27 |
| CN111826677B true CN111826677B (zh) | 2021-06-04 |
Family
ID=72913784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010050294.4A Active CN111826677B (zh) | 2020-01-17 | 2020-01-17 | 一种阿立哌唑中间体的电还原制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111826677B (zh) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1249054C (zh) * | 2003-07-15 | 2006-04-05 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种阿立哌唑的制备方法 |
| CN101591787B (zh) * | 2009-05-27 | 2011-01-05 | 浙江工业大学 | 一种氨基苯胂酸的电化学合成方法 |
-
2020
- 2020-01-17 CN CN202010050294.4A patent/CN111826677B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111826677A (zh) | 2020-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110629246B (zh) | 凡德他尼及其类似物中间体电还原制备方法 | |
| CN110747489B (zh) | 抗癌药吉非替尼及其类似物中间体电还原制备方法 | |
| CN111041516B (zh) | 抗高血压药替米沙坦中间体制备新方法 | |
| EP2748353B1 (de) | Verfahren zur elektrochemischen darstellung von gamma-hydroxycarbonsäureestern und gamma-lactonen | |
| CN110777391B (zh) | 一种吉非替尼中间体的电还原制备方法 | |
| CN104447515A (zh) | 制备色瑞替尼的新中间体及其制备方法 | |
| CN111826677B (zh) | 一种阿立哌唑中间体的电还原制备方法 | |
| CN109321939B (zh) | 噻唑类化合物的电化学合成方法 | |
| CN110616439A (zh) | 电化学氧化合成4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的方法 | |
| CN110656347B (zh) | 一种奥氮平中间体的电还原制备方法 | |
| CN112301371B (zh) | 一种间接电催化合成大茴香腈的方法 | |
| CN111005033A (zh) | 一种西地那非中间体的电还原制备方法 | |
| EP2751308B1 (de) | Verfahren zur kathodischen desoxygenierung von amiden und estern | |
| EP2041336B1 (de) | Elektrochemische herstellung sterisch gehinderter amine | |
| CN112125896B (zh) | 一种抗精神病药依匹哌唑电化学制备方法 | |
| JPH0730475B2 (ja) | １―アミノアントラキノン類の製造方法 | |
| CN112251770B (zh) | 一种抗高血压药替米沙坦中间体电化学制备新方法 | |
| CN103755578B (zh) | 一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法 | |
| Khan et al. | Electrochemical initiation of nucleophilic substitution of hydroquinone with 4, 6-dimethylpyrimidine-2-thiol | |
| CN105839135A (zh) | 一种电解还原法合成乙醛酸的方法 | |
| EP1769103A1 (de) | Verfahren zur herstellung von prim[ren aminen mit einer an ein aliphatisches oder cycloaliphatisches c-atom gebunden prim[ren aminogruppe und einer cyclopropyl-einheit | |
| CN110195238B (zh) | 一种三氯甲基吡啶衍生物电化学脱氯制备酰胺的方法 | |
| CN103204810A (zh) | 一种托伐普坦中间体及其制备方法 | |
| CN112079812A (zh) | 哌唑类抗精神病药物关键中间体及其电还原方法 | |
| DE3003323A1 (de) | 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211109 Address after: 422000 No. 18, Daxing South Road, Baoqing industrial concentration zone, Shaoyang City, Hunan Province Patentee after: Hunan Province Xiangzhong Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 310027 No. 38, Zhejiang Road, Hangzhou, Zhejiang, Xihu District Patentee before: ZHEJIANG University Patentee before: HUNAN University |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Method for Electroreduction Preparation of Aripiprazole Intermediates Effective date of registration: 20230828 Granted publication date: 20210604 Pledgee: Bank of China Limited Shaoyang Branch Pledgor: Hunan Province Xiangzhong Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980054088 |