CN112125896B - 一种抗精神病药依匹哌唑电化学制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗精神病药依匹哌唑的电化学制备方法。具体是先制备关键中间体——1‑(苯并[b]噻吩‑4‑基)‑4‑(4‑(3‑硝基苯氧基)丁基)哌嗪，后者经电还原制备得到3‑[4‑[4‑(苯并[b]噻吩‑4‑基)哌嗪‑1‑基]丁氧基]苯胺；再经与肉桂酰氯酰化和分子内付克酰化反应制备依匹哌唑。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗精神病药依匹哌唑的电化学制备方法。具体是经1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪和3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺二种关键中间体的制备依匹哌唑的方法。
背景技术
依匹哌唑(1)，化学名为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮：
依匹哌唑化合物专利：WO 2006112464A1，2006年4月12日申请。2015年7月10日在美国上市，商品名Rexulti；2015年7月，美国FDA批准依匹哌唑用于治疗精神分裂症，并作为抗抑郁的辅助用药[医药报导，2016，35(1):3-6]。
山下博思等[CN200680011923.0，2006.4.12申请]选择喹啉酮化合物2与1-溴-4-氯丁烷在碱性条件下醚化生成中间体4，4与5(或5的盐酸盐)发生取代反应生成依匹哌唑，总收率约55％。
在第一个O-烷基化中，溴取代的杂质4a被认为与4等效，因为它在随后的步骤中也被转化为依匹哌唑；但是不可避免地会形成二醚杂质7。Rahul Tyagi等[Org.ProcessRes.Dev,2018,22:1471-1480]也研究了烷基化，由喹啉酮2衍生的主要副产物还有化合物6和8。这导致后处理及纯化较为困难[依匹哌唑的合成研究进展.合成化学，2018，26(6):462-568；Org.Process Res.Dev,2019,23:852-857]。O-烷基化的副反应如下：
郑永勇等[依匹哌唑的制备方法:CN 201510880966.3，2015]同样选择2与1-溴-4-氯丁烷反应生成中间体4，再与哌嗪单盐酸盐进行单取代生成中间体9，最后与4-氯苯并噻吩在钯催化下发生偶联反应制得依匹哌唑，总收率73.3％，HPLC纯度99.83％。
徐奎等[一种依匹哌唑新的制备方法:CN 201610006862.4，2016]选择喹啉酮2与4-溴丁醇反应生成中间体10，再与甲磺酰氯生成带有易离去基团的化合物11，最后与中间体5缩合得依匹哌唑，总收率约66％，HPLC纯度99.7％。
由于喹啉酮2的成本较高，胡清文和罗绪等[7-(4-(4-(苯并[b]噻基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2-(1H)-喹啉酮:CN 201410714069.0,2014；一种依匹哌唑的制备方法:CN201510177350.X,2015]选择以化合物12与1,4-二溴丁烷反应生成中间体13，然后在碱促进下与中间体5缩合得中间体14，后者脱氢得依匹哌唑。
该路线降低了原料成本，减少了杂质的生成，但由于2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)毒性较大，后处理困难，对环境不友好，工业化应用受到限制。
Chen Weiming等[Org.Process Res.Dev,2019,23:852-857]研究了二氢喹啉酮12的O-烷基化，生成了4-氯丁氧基二氢喹啉酮15，后者经氧化为4-氯丁氧基喹啉酮4。由于改进了对所述杂质的控制，具有更大的商业潜力。
对于第一个O-烷基化，溴类似物15a是不可避免的，但是二醚杂质16却很少。由于二氢喹啉酮12的pKa值较高，在碱性条件下2-氧原子亲核性较弱，因此仅观察到N，O-二烷基化杂质17，而在反应中未发现O，O-二烷基化杂质17a混合物。
由于与喹啉酮2相比，氮原子的亲核性较弱，所以杂质17(反应混合物中的含量低于0.5％)的水平低于原始路线(Org.Process Res.Dev,2019,23:852-857)中相应杂质8(高于1.0％)的含量。杂质17被证明是一种油，在分离和纯化15时很容易清除。后续的DDQ氧化步骤产生了未改变的溴代类似物4a和杂质7。在工艺中使用了剧毒品2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)脱氢，对终产物质量有较大影响，且DDQ难以除去，限制了该方法的工业化生产。
Nimba等[WO 2018172463A1]选择保护与脱保护的方法，以3-氨基苯酚18为原料，经保护氨基得到的化合物19与1-溴-4-氯丁烷反应生成中间体20，然后在碱促进下与中间体5发生取代反应得中间体21，再脱保护得到中间体22，后者与肉桂酰氯反应酰化得到化合物23，化合物23经分子内付克酰化反应，环化得依匹哌唑。
该专利[WO2018172463A1]制备方法采用保护与脱保护的方法可以提高反应的选择性和收率，但是增加了二步合成反应，存在着需要脱除保护基使得总收率降低的问题。合成工艺中原子利用度降低，环保压力大。保护与脱保护的方法不是原子经济性制备方法，也不是绿色工艺路线(环境不友好)。
发明内容
为克服上述现有技术中的缺点，本发明的目的是提供了一种如结构式I所示依匹哌唑制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
其中，X选自Cl、Br、I、4-CH3C6H4SO3、C6H5SO3、CH3SO3或CF3SO3；
R＝H、Cl或NO2。
碱选自：无机碱或有机碱；所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨基钠、氢化钠或氢化钾中的一种或多种，所述有机碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种，所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或甲醇钠。
溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、N,N-二甲基丙烯基脲、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚或乙二醇二甲醚中的一种或几种。
进一步，本发明的目的是提供1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪(A)或其盐经电还原方法制备式Ⅱ所示的3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺或其盐，其特征在于它的电还原制备反应如下：
电还原制备方法是在隔膜式电解槽中，以1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐、有机溶剂和酸性溶液为阴极电解液；阳极电解液选择酸性溶液；经电还原反应得到3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺或其盐。盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或三氟乙酸盐。
相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.20V～2.50V；所述的阴极工作电极电流密度选自：25.0mA/cm2～650.0mA/cm2；电解温度选自：25℃～80℃。优选的，所述隔膜式电解槽的参比电极选自：饱和氯化钾甘汞电极。所述隔膜式电解槽的阴极选自：黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、锡、铂或石墨电极。
所述隔膜式电解槽的阳极选自：DSA电极、铂网或钛基铂电极；其中DSA电极，金属氧化物阳极，主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物，基体为钛。
所述隔膜式电解槽的隔膜为HF-101强酸型阳离子交换膜。
所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、C1～C5直链醇、C3～C5支链醇、乙腈、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇二乙醚中的任意一种或几种；
所述阴极电解液中的酸性溶液为：氯化铵、盐酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、氢溴酸溶液、对甲苯磺酸溶液、甲磺酸溶液或三氟甲磺酸溶液。
优选的，所述阴极电解液中1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐的浓度选自：4.0g/L～16.0g/L，酸溶液浓度选自：0.05mol/L～1.0mol/L。
酸性溶液作为电还原反应的电解质，在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。
进一步优选，所述阴极电解液的配制方法为：1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐溶解于有机溶剂中得到有机溶液，所述的有机溶液与所述的酸性溶液按体积比1∶0.5～2混合，得到混合溶液。盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或三氟乙酸盐。
所述的阳极电解液为磷酸溶液或硫酸溶液，酸性溶液利于质子移动。所述阴极电解液和所述阳极电解液的液面处于同一水平。
所述的电还原反应终点采用薄层层析法(TLC)判断；经薄层层析后，当原料点基本消失时，停止电解；展开剂为V石油醚∶V乙酸乙酯＝4∶1，紫外灯显色。电解完全后，得到依匹哌唑的中间体Ⅱ，3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺或其盐。
1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪A的电还原反应原理，阴极在酸性条件下的反应式为：
分步反应和副反应如下：
在上述反应式中，结构式(A)为原料，结构式(B～G)为副产物；结构式Ⅱ为主产物依匹哌唑中间体——3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺。
阳极在酸性条件下的反应式为：
6H2O→12H++3O2+12e
总反应式为：
本发明的有益效果，具体在于：
(1)发明了1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐用于制备治疗精神分裂症的依匹哌唑：组合形成了依匹哌唑制备方法。
(2)1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪A或其盐的电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。
(3)在1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪A或其盐电还原过程中，通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性。
(4)在工业生产中既简化了工艺流程，操作条件温和，有机溶剂可回收利用，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。本发明提供了一种采用电还原制备依匹哌唑中间体Ⅱ或其盐，绿色环保、操作条件温和，工艺可控，中间体的收率和纯度均得到了提高。
附图说明
图1隔膜式电解槽的结构示意图。
具体实施方式
下面通过几个具体实例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。
实施例1
1-(4-溴丁氧基)-3-硝基苯的制备
20mmol3-硝基苯酚和24mmmol碳酸钾加入到30mlN,N-二甲基甲酰胺中，常温搅拌1h，然后向混合物中加入32mmol1,4-二溴丁烷反应16.0h；反应液倒入200ml水中，100ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用2％氢氧化钠溶液100ml洗3次，100ml水清洗2次；无水硫酸钠干燥；旋蒸回收溶剂，用石油醚-乙酸乙酯(V石油醚∶V乙酸乙酯＝50∶1)柱层析，纯化得到3.70g1-(4-溴丁氧基)-3-硝基苯，收率67.5％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.88—7.84(m，1H，C6H4)，7.76(t，J＝2.3Hz，1H，C6H4)，7.47(t，J＝8.2Hz，1H，C6H4)，7.25(dd，J＝8.6Hz，2.1Hz，1H，C6H4)，4.12(t，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，3.54(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，2.15—2.02(m，4H，CH2CH2)。
实施例2
1-(4-氯丁氧基)-3-硝基苯的制备
20mmol3-硝基苯酚和24mmmol碳酸钾加入到30mlN,N-二甲基甲酰胺中，常温搅拌1h，然后向混合物中加入20mmol1-溴-4-氯丁烷进行隔夜反应16h；将反应液倒入200ml水中，用100ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用2％氢氧化钠溶液100ml清洗3次，用100ml的水清洗2次；用无水硫酸钠干燥有机相；旋蒸回收溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝50：1柱层析，纯化得到3.26g1-(4-氯丁氧基)-3-硝基苯，收率71.0％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.88—7.84(m，1H，C6H4)，7.76(t，J＝2.3Hz，1H，C6H4)，7.47(t，J＝8.2Hz，1H，C6H4)，7.25(dd，J＝8.6Hz，2.1Hz，1H，C6H4)，4.12(t，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，3.54(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，2.15—2.02(m，4H，CH2CH2)。
实施例3
1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪的制备
10mmol 1-(4-溴丁氧基)-3-硝基苯、10mmmol1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐和12mmol碳酸钾加入到25ml乙腈中，回流48h。除去无机物，洗涤滤液，浓缩滤液，回收有机溶剂。在浓缩物中加入30ml二氯甲烷和10ml水，水层用20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用水洗至中性。用无水硫酸钠干燥有机相，抽滤；用V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1柱层析，得到2.41g1-(苯并噻吩基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪；产率58.6％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.86(d，J＝9.2Hz，1H，C6H4)，7.78(t，J＝2.1Hz，1H，C6H4)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4)，7.49～7.45(m，2H，SCH＝CH)，7.43(d，J＝5.6Hz，1H，C6H4)，7.35～7.27(m，2H，C6H3)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H，C6H3)，4.13(t，J＝6.3Hz，2H，OCH2)，3.25(s，4H，CH2NCH2)，2.77(s，4H，CH2NCH2)，2.61～2.56(m，2H，NCH2)，1.98～1.91(m，2H，CH2)，1.85～1.80(m，2H，CH2)。
用实施例2制得的1-(4-氯丁氧基)-3-硝基苯替代1-(4-溴丁氧基)-3-硝基苯，同样可制备1-(苯并噻吩基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪。
实施例4
3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺的电还原制备
图1所示隔膜式电解槽，阴极(紫铜)电解槽中加入磁力搅拌子。0.73mmoL1-(苯并噻吩基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪加入隔膜式电解槽的阴极(紫铜)电解室中，加入30mL乙腈和1.0mol/L的盐酸溶液30mL，阳极(铂网)电解室加入0.25mol/L硫酸溶液60mL；阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比电极间恒电压2.0V，阴极(紫铜)和阳极(铂网)的有效电极面积各为2.0cm2，电流密度252.0～628.0mA/cm2；40℃恒温水浴锅中搅拌4h；加NaOH溶液至反应液呈弱碱性，用二氯甲烷20mL萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机层，得到0.27g3-[4-[4-(苯并噻吩基)哌嗪基]丁氧基]苯胺；产率97.1％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.60(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)，7.46(d，J＝5.5Hz，1H，SCH＝CH)，7.44(d，J＝5.5Hz，1H，SCH＝CH)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H，C6H3)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H，C6H4)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H，C6H3)，6.41～6.27(m，3H，C6H4)，4.01(t，J＝6.1Hz，2H，OCH2)，3.70(s，2H，NH2)，3.26(s，4H，CH2NCH2)，2.78(s，4H，CH2NCH2)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2)，1.92～1.84(m，2H，CH2)，1.83～1.75(m，2H，CH2)。
实施例5
3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺的电还原制备
图1所示隔膜式电解槽，阴极(紫铜)电解槽中加入磁力搅拌子。0.73mmoL(0.30g)1-(苯并噻吩基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪加入隔膜式电解槽的阴极(紫铜)电解室中，加入30mL乙腈，再加入0.75mol/L硫酸30mL，阳极(铂网)电解室加入0.38mol/L的硫酸溶液60mL，阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比电极间恒电压2.0V，阴极(紫铜)和阳极(铂网)的有效电极面积各为2.0cm2，电流密度154.0～259.5mA/cm2。在40℃恒温水浴锅中搅拌4.5h；加NaOH溶液至反应液呈弱碱性，用二氯甲烷20mL萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机层，得到0.26g3-[4-[4-(苯并噻吩基)哌嗪基]丁氧基]苯胺；产率93.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3+D2O)δ：7.60(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)，7.46(d，J＝5.7Hz，1H，SCH＝CH)，7.44(d，J＝5.6Hz，1H，SCH＝CH)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H，C6H3)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H，C6H4)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H，C6H3)，6.40～6.28(m，3H，C6H4)，4.01(t，J＝6.1Hz，2H，OCH2)，3.26(s，4H，CH2NCH2)，2.80(s，4H，CH2NCH2)，2.59(t，J＝7.0Hz，2H，NCH2)，1.90～1.77(m，4H，CH2CH2)。
实施例6
3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺的电还原制备
图1所示隔膜式电解槽，阴极(紫铜)电解槽中加入磁力搅拌子。0.73mmoL(0.30g)1-(苯并噻吩基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪加入隔膜式电解槽的阴极(紫铜)电解室中，加入30mL乙腈和0.5mol/L的盐酸溶液30mL，阳极(铂网)电解室加入0.25mol/L硫酸溶液60mL；阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比电极间恒电压2.0V，阴极(紫铜)和阳极(铂网)的有效电极面积各为2.0cm2，电流密度152.0～253.0mA/cm2；40℃恒温水浴锅中搅拌4h；加NaOH溶液至反应液呈弱碱性，用二氯甲烷20mL萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机层，得到0.26g3-[4-[4-(苯并噻吩基)哌嗪基]丁氧基]苯胺；产率93.5％。
实施例7
3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺的电还原制备
图1所示隔膜式电解槽，阴极(紫铜)电解槽中加入磁力搅拌子。0.73mmoL(0.30g)1-(苯并噻吩基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪加入隔膜式电解槽的阴极(紫铜)电解室中，加入30mL乙腈和1.0mol/L氯化铵溶液30mL，阳极(铂网)电解室加入0.25mol/L硫酸溶液60mL，阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比电极间恒电压2.0V，阴极(紫铜)和阳极(铂网)的有效电极面积各为2.0cm2，电流密度48.0～143.0mA/cm2；在40℃恒温水浴锅中搅拌5h；反应完全后，用二氯甲烷20mL萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机层，得到0.25g3-[4-[4-(苯并噻吩基)哌嗪基]丁氧基]苯胺；产率89.9％。
实施例8(对照实验)
3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺的制备
按文献[WO2018172463A1]中实施例10方法制备：10.0g[3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯在乙酸乙酯中，35％HCl催化于50～60℃水解1～2h，在薄层色谱法(TLC)上监测反应进程，反应完成，加入水，用氢氧化钠溶液中和，分离出有机相，回收溶剂，残余物溶入环己烷，于25～35℃下搅拌3h，过滤，环己烷洗涤，干燥得到6.5g3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺，收率82.27％。
实施例9
N-[3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]肉桂酰胺的制备
按文献[WO2018172463A1]中实施例11方法制备：10.0g3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺、5.0g肉桂酰氯和5.0g碳酸钾在80mL丙酮和20ml水中，于0～10℃反应1～2.0h；薄层色谱法(TLC)监测反应；反应完成，加水至反应液中，于0～10℃下搅拌1.0h；过滤，水洗涤，干燥得到12.1gN-[3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]肉桂酰胺(灰白色固体)，收率90.4％。
实施例10
依匹哌唑的制备
按文献[WO2018172463A1]中实施例12方法制备：在0～10℃预冷的10.0gN-[3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]肉桂酰胺和100mL氯苯中，加入10.0gAlCl3，于125～135℃反应4～6.0h，薄层色谱法(TLC)监测反应，反应毕，反应混合物冷却至0～5℃，向反应混合物中缓慢加入盐酸，过滤得到固体，用水洗涤，干燥，通过柱色谱法纯化得到6.0g依匹哌唑(Ⅰ，灰白色固体)，收率70.8％。
在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (7)
1.一种如结构式I所示的依匹哌唑的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
其中，X选自Cl、Br、I、4-CH3C6H4SO3、C6H5SO3、CH3SO3或CF3SO3；R＝H；
碱选自：无机碱或有机碱；所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨基钠、氢化钠或氢化钾中的一种或多种；所述有机碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；
溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、N,N-二甲基丙烯基脲、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚或乙二醇二甲醚中的一种或几种；
电还原是在隔膜式电解槽中进行：以1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪(A)或其盐、有机溶剂和酸性溶液为阴极电解液；经电还原反应得到3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺(Ⅱ)或其盐；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或三氟乙酸盐；
阴极电解液中的酸性溶液为：氯化铵、盐酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、氢溴酸溶液、对甲苯磺酸溶液、甲磺酸溶液或三氟甲磺酸溶液；酸性溶液浓度选自：0.05mol/L～1.0mol/L；阳极电解液为磷酸溶液或硫酸溶液；
相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.20V～2.50V；所述的阴极工作电极电流密度选自：25.0mA/cm2～650.0mA/cm2；电解温度选自：25℃～80℃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中电还原的特征在于，所述隔膜式电解槽的参比电极选自：饱和氯化钾甘汞电极。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中电还原的特征在于，所述隔膜式电解槽的阴极选自：黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、锡、铂或石墨电极。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中电还原的特征在于，所述隔膜式电解槽的阳极选自：DSA电极、铂网或钛基铂电极；所述隔膜式电解槽的隔膜为HF-101强酸型阳离子交换膜。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中电还原的特征在于，所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、C1～C5直链醇、C3～C5支链醇、乙腈、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇二乙醚中的任意一种或几种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中电还原的特征在于，所述阴极电解液中1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐的浓度选自：4.0g/L～16.0g/L。
7.如权利要求1所述的制备方法，其中电还原的特征在于，所述阴极电解液的配制方法为：1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐溶解于有机溶剂中得到有机溶液，所述的有机溶液与所述的酸性溶液按体积比1∶0.5～2混合，得到混合溶液；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或三氟乙酸盐。
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Denomination of invention: Electrochemical preparation method of antipsychotic drug Epipiprazole Effective date of registration: 20230828 Granted publication date: 20211029 Pledgee: Bank of China Limited Shaoyang Branch Pledgor: Hunan Province Xiangzhong Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980054088 |