CN111005033A - 一种西地那非中间体的电还原制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1‑甲基‑3‑丙基‑4‑氨基吡唑‑5‑甲酰胺的电还原制备方法，包括在隔膜电解槽中，以1‑甲基‑3‑丙基‑4‑硝基吡唑‑5‑甲酰胺有机溶液和无机铵盐水溶液的混合液作为阴极电解液；阳极电解液中的电解质为硫酸铵、磷酸或硫酸；相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.20V～2.50V；电解的电流密度在25.0mA/cm2～250.0mA/cm2之间，电解的温度在25℃～80℃之间；电解完全得到1‑甲基‑3‑丙基‑4‑氨基吡唑‑5‑甲酰胺；本发明电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分；通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性。

Description

一种西地那非中间体的电还原制备方法
技术领域
本发明涉及一种电还原反应，具体是电还原反应制备1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺的方法。
背景技术
西地那非又名“伟哥”，是一种环状嘌呤核苷单磷酸酯(cGMP)—特殊的磷酸二酯酶5型 (PDE5)的选择性抑制剂。第一个用于勃起功能障碍的有效口服治疗药物西地那非，1998年进入市场，2002年收入超过17亿美元。ED已成为影响男性健康的世界性问题，据估计到2025 年，ED患者可能增至3.22亿，而且在非洲、亚洲、南美等发展中国家有可能大幅度增长。因此，ED成为世界医学界关注的焦点。
Figure BDA0002319509850000011
西地那非的制备方法[WO2003053974]描述如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
美国专利[US20080194529]描述了西地那非的制备方法如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
该合成路线中，选择2,4-二氧代庚酸乙酯经环化，甲基化，硝化，催化氢化等6步反应得到关键中间体1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺；1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺的总收率46％。
2000年，申静等[中国医药工业杂志，2000,31(9)：419]描述了1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺的制备方法：选择2-戊酮经7步合成，总收率19％；其中最后一步氯化亚锡还原的收率71％：
Figure BDA0002319509850000022
三项世界专利[WO2003053974、WO 0122918A2和WO 0216364A1]描述了选择氯化亚锡还原，还原反应收率分别为73％、91％和94％。
2002年，徐宝峰等[化学研究与应用，2002，14(5)：605]选择2-戊酮经七步得到1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺；其中使用三氯化铁和水合肼还原，还原反应收率89.9％：
Figure BDA0002319509850000031
2013年，中国发明专利[CN103044330]公开了1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺经二步得到1- 甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺；其中在离子液体中选择锌还原，收率93％：
Figure BDA0002319509850000032
中国发明专利[CN103044330A]描述了以3-丙基吡唑-5-羧酸乙酯为原料，经甲基化，硝化，还原等5步反应得到4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺，总收率35％；其中甲酰胺还原收率 89％：
Figure BDA0002319509850000033
2002年，宫平等[沈阳药科大学学报，2002，19(3)：173]选择2-戊酮经七步得到1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺；其中使用雷尼镍催化氢化，收率98.2％：
Figure BDA0002319509850000034
2002年，张齐等[中国药物化学杂志，2002,12(5)：289]选择丁酰丁酮酸乙酯，经环化，甲基化，水解，硝化，酰胺化，催化氢化等四步得到1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺；其中使用钯炭催化氢化，收率93％：
Figure BDA0002319509850000041
专利[WO 0122918A2、US 20080194529和WO 2014131855A1]选择钯炭催化氢化，催化氢化的收率分别为94％、98％和98.8％。
上述西地那非的中间体1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺的化学还原和催化氢化制备方法中存在如下问题：
采用氯化亚锡还原剂的方法：氯化亚锡价格较贵，残留微量的氯化亚锡易与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺形成难以分离的络合物，影响了1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺的纯度。
采用铁粉还原方法：由于采用大量铁粉作还原剂，产生大量铁泥对环境污染严重：铁泥吸附1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺对环境破坏性强。
采用水合肼还原方法：水合肼的毒性强(有致癌毒性)；残留的水合肼对环境破坏性强，也难以分离，水合肼有基因毒性；微量的水合肼严重影响西地那非的质量。
采用催化氢化方法：催化剂镍和钯与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺形成难以分离的络合物，影响了1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺的纯度，西地那非中重金属易超标。
发明内容
为克服上述现有技术中的缺点，本发明提供了一种采用电还原制备西地那非中间体——1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺的制备方法，绿色环保、操作条件温和，工艺可控。
本发明提供了一种如结构式I所示1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺的电还原制备方法，制备反应如下：
Figure BDA0002319509850000042
为了实现上述目的，本发明的1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺电还原制备方法为：
在隔膜电解槽中，以1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺、无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液为阴极电解液；阳极电解液中的电解质为硫酸铵、磷酸或硫酸；经电还原反应得到1- 甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺。
相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.20V～2.50V；所述的阴极工作电极电流密度在25.0mA/cm2～250.0mA/cm2之间；电解温度在25℃～80℃之间。
优选的，所述隔膜电解槽的参比电极为饱和氯化钾甘汞电极。
所述隔膜电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。
所述隔膜电解槽的阳极为DSA电极或钛基铂电极；其中DSA电极，金属氧化物阳极，主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物，基体为钛。
所述隔膜电解槽的隔膜为HF-101强酸型阳离子交换膜。
所述阴极电解液中的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、C1～C5直链醇、C2～C5支链醇、乙腈中的任意一种或几种；所述的无机铵盐为：氯化铵、硫酸铵、碳酸铵、溴化铵或碘化铵。
优选的，所述阴极电解液中1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的浓度在0.005mol/L ～0.080mol/L之间，无机铵盐浓度在0.05mol/L～2.0mol/L之间。
无机铵盐作为电还原反应的电解质，在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。
进一步优选，所述阴极电解液的配制方法为：1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺溶解于有机溶剂中得到有机溶液，无机铵盐溶于水中得到水溶液，所述的有机溶液与所述的水溶液按体积比1：0.5～2混合，得到混合溶液。
优选的，所述阳极电解液中的电解质为硫酸铵、磷酸或硫酸；所述的阳极电解液中电解质浓度在0.05mol/L～1.0mol/L之间。
优选的，所述阴极电解液和所述阳极电解液的液面处于同一水平。
本发明的有益效果，具体在于：
(1)电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。
(2)在电还原过程中，通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性；从而获得高纯度和高收率的1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺。
(3)在工业生产中既简化了工艺流程，操作条件温和，有机溶剂可回收再利用，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。
附图说明
图1电还原装置隔膜电解槽的结构示意图。
具体实施方式
下面通过几个具体实例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。
实施例1
1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺电还原制备
Figure BDA0002319509850000061
0.20g 1-甲基4-硝基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺加入隔膜电解槽(图1)的阴极电解槽中，加入 30ml异丙醇，1.0mol/L硫酸铵水溶液30ml，向阳极电解槽中加入0.50mol/L硫酸铵水溶液 60ml；40℃中搅拌；通电还原：阴极电极为紫铜(1×1cm2)，阳极电极为铂网(钛基铂电极， 1×1cm2，)，电源电压26V，电流0.29A，参比电极相对于工作电极电压为2.0V，通电还原 5.0h；反应毕，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，脱溶，重结晶，干燥得0.16g 1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺(无色块状晶体)，熔点98～100℃，收率93％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:0.98(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.64～1.71(m，2H，CH2)，2.54(t， J＝7.6Hz，2H，CH2)，2.84(s，2H，NH2)，4.11(s，3H，NCH3)。
实施例2
1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺电还原制备
0.42g 1-甲基4-硝基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺加入隔膜电解槽(图1)的阴极电解槽中，加入 60ml乙醇，1.0mol/L硫酸铵水溶液60ml，向阳极电解槽中加入0.50mol/L硫酸溶液120ml； 40℃搅拌；通电还原：阴极电极为紫铜(1×1cm2)，阳极电极为DSA电极(1×1cm2)，电源电压26V，电流0.28A，参比电极相对于工作电极电压为2.0V，通电还原5.5h；反应毕，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，脱溶，重结晶，干燥得0.36g 1-甲基-3- 丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺(无色块状晶体)，熔点98～100℃，收率99％。
实施例3
1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺电还原制备
0.42g 1-甲基4-硝基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺加入隔膜电解槽(图1)的阴极电解槽中，加入 60ml乙醇，1.0mol/L硫酸铵水溶液60ml，向阳极电解槽中加入0.35mol/磷酸溶液120ml；40℃搅拌；通电还原：阴极电极为黄铜(1×1cm2)，阳极电极为DSA电极(1×1cm2)，电源电压26V，电流0.29A，参比电极相对于工作电极电压为2.0V，通电还原5.0h；反应毕，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，脱溶，重结晶，干燥得0.35g 1-甲基-3-丙基-4- 氨基吡唑-5-甲酰胺(无色块状晶体)，熔点98～100℃，收率97％。
实施例4(对照实验)
催化氢化制备1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺
按文献[中国药物化学杂志，2002，12(5):289]方法制备：高压釜中加入15g(0.07mol) 1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺，150mL乙酸乙酯，5g 10％Pd/C，密封，换气，室温下通入氢气，反应至吸氢完全，吸出反应液，滤除催化剂，减压回收溶剂得12.5g 1-甲基-3- 丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺(橙色液体)，收率93％。
在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (9)

1.一种1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺(I)电还原制备方法，其特征在于，在隔膜电解槽中，以1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺、无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液为阴极电解液；阳极电解液中的电解质为硫酸铵、磷酸或硫酸；经电还原反应得到1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺，电还原反应如下：
Figure FDA0002319509840000011
2.如权利要求1所述的1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺电还原制备方法，其特征在于，所述隔膜电解槽的参比电极为饱和氯化钾甘汞电极；阴极为黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极；阳极为DSA电极或钛基铂电极；隔膜为强酸型阳离子交换膜。
3.如权利要求1或2所述的1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺电还原制备方法，其特征在于，所述隔膜电解槽阴极的工作电压相对于参比电极为1.20V～2.50V；阴极的电极电流密度在25.0mA/cm2～250.0mA/cm2之间；所述隔膜电解槽的工作温度在25℃～80℃之间。
4.如权利要求1所述的1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、C1～C5直链醇、C2～C5支链醇、乙腈中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中的无机铵盐为：氯化铵、硫酸铵、碳酸铵、溴化铵或碘化铵。
6.如权利要求1所述的1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的浓度在0.005mol/L～0.080mol/L之间，无机铵盐浓度在0.05mol/L～2.0mol/L之间。
7.如权利要求1、4、5或6所述的1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液的配制方法为：1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺溶解于有机溶剂中得到有机溶液，无机铵盐溶于水中得到水溶液，所述的有机溶液与所述的水溶液按体积比1：0.5～2混合，得到阴极电解液。
8.如权利要求1所述的1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺电还原制备方法，其特征在于，所述阳极电解液中的电解质为硫酸铵、磷酸或硫酸；所述的阳极电解液中电解质浓度在0.05mol/L～1.0mol/L之间。
9.如权利要求1所述的1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液和所述阳极电解液的液面处于同一水平。
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