JP4726806B2 - 芳香族ヨウ素化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、芳香族ヨウ素化合物の製造方法に関し、より詳細には、高速混合器を備えた流通反応装置を使用して芳香族ヨウ素化合物を製造する方法に関する。

芳香族ヨウ素化合物はその反応性の高さから、種々の電子材料や医薬品の中間体として重要な化合物である。例えば、電荷発生層と電荷輸送層とが積層された構成を有する電子写真用有機感光体の開発が盛んに行われているが、このような電荷輸送層に用いる電荷輸送材料として、種々のトリアリールアミン化合物が提案され（日本特開平５−３１３３８６号公報を参照）、このようなトリアリールアミン化合物を合成する際の中間体として、芳香族ヨウ素化合物が使用されている。トリアリールアミン化合物は、アリールアミン化合物とハロゲン化アリールとを銅触媒を用いてカップリング反応させることにより合成されるが、ハロゲン化アリールとして芳香族ヨウ素化合物が使用されることが多い。これは、ハロゲン化剤として臭化物を用いると、最終段階のカップリング（アミンの三級化）反応における反応性が著しく低いことに起因している。

上記以外にも芳香族ヨウ素化合物は多用され、このため種々の芳香族化合物のヨウ素化物の合成方法が提案されている。例えば、ヨウ素酸およびヨウ素を用い、水と酢酸との混合溶剤中、硫酸触媒の存在下で芳香族化合物をヨウ素化する方法（Ａｎｎ． ６３４， ８４ （１９６０）を参照）、過ヨウ素酸およびヨウ素を用い、水と酢酸との混合溶剤中、硫酸触媒の存在下で芳香族化合物をヨウ素化する方法（日本化学雑誌，９２，１０２１（１９７１）を参照）、あるいは、下式に示すように、対応するアミノ化合物からのＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応で合成する方法などが知られている（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．７，６３４（１９４０）を参照）。

一方、ヨウ素化剤の活性が高い場合や、官能基によって求電子置換反応が起こりやすくなっている芳香族化合物をヨウ素化する場合には、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との混合物が得られ、選択的にモノヨウ素化体を得るのが困難な場合がある。これを解決するために、例えば、芳香族化合物に反応させるヨウ素のモル比を低減させることでモノヨウ素化の選択性を上げる方法も提案されている（日本特開平７−２３３１０６号公報を参照）。具体的には、当該公報では、ヨウ素化剤としてヨウ素酸、過ヨウ素酸、ヨウ素を使用し、水と酢酸との混合溶剤中で芳香族化合物をヨウ素化する際に、反応する芳香族化合物の分子数に対するヨウ素原子の原子数の比率を１未満、より好ましくは０．５未満とすることで、高純度のモノヨウ素化体が得られるとしている。

一方、化合物の製造工程では各種の反応装置が使用されている。例えば、一般に数〜数百μｍのマイクロ流路を有するマイクロミキサーなどのマイクロ構造ユニットを有する流通反応装置（総称して、一般に「マイクロリアクター」と称される）を使用してエマルジョン調合品が製造されている（日本特開２００３−３２１３２５号公報を参照）。エマルジョン調合品は、均質化の程度によって最終製品の品質等に影響を与えるため、乳化した粒子が不均一であるため充分な効果を発揮しなかった従来技術に鑑みて、マイクロミキサーを使用して均質化するというものである。

また、芳香族化合物へのフリーデルクラフツ型アルキル化反応を行う際に、マイクロミキサーを用いて混合効率を高め、モノアルキル化体を効率よく合成する方法も開示されている（日本特開２００４−９９４４３号公報を参照）。当該公報によれば、混ざり合う二つの液体を数ミリリットル以上の容積を有する反応容器内に供給して混合させると、比較的大きな流体の集合体が反応容器全体に粗く広がった後に、渦によって乱流拡散し、次第に細かくなって混合していくため、混合時間が反応時間よりも充分長ければ、局所的な濃度の粗密が反応に大きく影響を与えるが、マイクロ流路内では分子の拡散により混合が起きるため非常に速い混合が達成され、マイクロミキサーを用いることにより、高い選択性が得られるとしている。

なお、マイクロリアクターは、（１）加熱・冷却速度が速い、（２）流れが層流である、（３）単位体積あたりの表面積が大きい、（４）物質の拡散長が短いので反応が迅速に進行する、等の特徴を有している。

ここで、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．７，６３４（１９４０）に記載の技術によれば、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応を用いて芳香族化合物をヨウ素化する場合のジヨウ素化体の生成は抑制される。しかしながら、原料として使用するアミノ化合物は毒性が非常に高いため、当該文献に記載の方法では原料化合物の取扱いや安全性が問題となり、かつ反応後の処理も煩雑で収率も低いという問題があった。また、日本特開平７−２３３１０６号公報に記載の技術によれば、芳香族化合物の分子数反応するヨウ素原子の原子数との比率を低減し０．５とすることでジヨウ素化体の生成が抑制され、モノヨウ素化体が選択的に得られる。しかしながら、当該方法では反応終了後に多量の原料が反応系に残存してしまい、当該原料を除去するための精製工程がさらに必要となり、また生産性も低いという問題がある。

また、ヨウ素酸又は過ヨウ素酸を用いて芳香族化合物をヨウ素化する反応は非常に容易に進行しうる。しかしながら、例えば従来の手法を用いたモノヨウ素化反応では、生成物はモノヨウ素化体とジヨウ素化体との混合物となる。かような混合物をそのまま用いてアミノ化反応を行ってアミノ化合物を合成すると、アミノ化後の生成物も当然に混合物となるため、電荷輸送材料の電気的特性が低下するという問題があった。また、従来の手法を用いたヨウ素化反応には、生成物がヨウ素色を呈してしまい、さらなる精製工程が必要とされるというヨウ素化反応に特有の現象があった。芳香族化合物のハロゲン化物は分子量が大きく、蒸留などによる精製が困難である。このため、芳香族ヨウ素化合物の精製にはカラム精製などの非常に高コストの手法を用いざるを得ず、製造コストが高騰するという問題があった。

また、上述した日本特開２００４−９９４４３号公報に記載の技術によれば、マイクロミキサーを用いることでフリーデルクラフツ型のアルキル化反応において、モノアルキル体が効率よく合成されうるが、芳香族化合物のヨウ素化反応においてマイクロミキシングが有効であるという報告例はない。

そこで本発明は、芳香族ヨウ素化号物の製造方法において、取扱いが簡便で安全性が高い手法により、色調に優れる（着色のない、または着色の少ない）生成物を高収率で製造しうる手段を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った。その結果、芳香族化合物と活性ヨウ素化剤とを用いて前記芳香族化合物の芳香核の水素をヨウ素で置換する反応に、高速混合器を備えた流通反応装置を用いて連続的に合成を行うことが有効であることを見出した。また、この手法（マイクロフロー式）によれば、反応する芳香族化合物の分子数に対するヨウ素原子の原子数の比率を低減させなくとも、所望のモル数のヨウ素が導入されたヨウ素化体が選択的に得られることを見出した。そして上記知見に基づき、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、芳香族化合物と活性ヨウ素化剤とを、高速混合器を備えた流通反応装置に導入して連続的に前記芳香族化合物の芳香核の水素をヨウ素で置換することを特徴とする、芳香族ヨウ素化合物の製造方法である。

本発明のさらに他の目的、特徴および特質は、以後の説明および添付図面に例示される好ましい実施の形態を参酌することによって、明らかになるであろう。

図１は、実施例１−１〜１−５における、モノヨウ素化選択率と導入練速度の関係を示す図である。

図２は、実施例２−１〜２−４、および比較例２−１〜２−４における、モノヨウ素化体選択率に対する基質のモル比の影響を示す図である。

以下、本発明の実施の形態を詳細に説明する。

本発明は、芳香族化合物と活性ヨウ素化剤とを、高速混合器を備えた流通反応装置（以下、「マイクロリアクター」とも称する）に導入して連続的に前記芳香族化合物の芳香核の水素をヨウ素で置換することを特徴とする、芳香族ヨウ素化合物の製造方法である。

本発明によれば、高速混合器を備えた流通反応装置を用いて連続的に芳香族ヨウ素化合物をヨウ素化することにより、取扱いが簡便で安全性が高い手法により色調に優れる芳香族ヨウ素化合物が高収率で製造されうる。なお、本発明の製造方法により色調に優れる芳香族ヨウ素化合物が製造されうるメカニズムは完全には明らかとはなっていないが、所望のモル数のヨウ素により芳香族化合物の芳香核の水素が置換されることにより、所望の芳香族ヨウ素化合物（例えば、モノヨウ素化体）の選択率が向上することによるものと推定される。ただし、上記のメカニズムはあくまでも推測に基づくものであって、実際には上記のメカニズム以外のメカニズムにより本発明の作用効果が得られていたとしても、本発明の技術的範囲は上記のメカニズムによって何ら限定されることはない。

以下、本発明の製造方法について、工程順に詳細に説明する。

まず、原料化合物である芳香族化合物および活性ヨウ素化剤を準備する。

本発明の製造方法における原料化合物の１つである「芳香族化合物」は、芳香核に結合した２個以上の水素原子を有する芳香族化合物である。これは、芳香核に結合した水素原子がただ１個である芳香族化合物を原料化合物として用いた場合には、ヨウ素により置換されうる水素原子が１個である、すなわち、モノヨウ素化体のみしか製造されえないため、色調に優れる生成物を得るという本発明の目的が、本発明を用いなくとも達成可能なためである。

なお、本発明の製造方法において用いられうる芳香族化合物としては、後述するマイクロリアクターに導入されうるものであれば、芳香族ヨウ素化合物の原料化合物として従来用いられている芳香族化合物を広くその対象とすることができる。また、場合によっては、従来ヨウ素化反応に用いられたことのない化合物が本発明の芳香族化合物として用いられてもよい。このような芳香族化合物としては、例えば、炭素数６〜３０の芳香族化合物が好適に用いられ、一例として、ベンゼンなどの単環芳香族炭化水素化合物；ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、へブタレン、ビフェニレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、フルオランテン、アセフェナントリレン、トリフェニレン、ビレン、ナルタセンなどの縮合多環芳香族炭化水素化合物；ピリジン、ピリダジン、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プリン、カルバゾール、ベンゾオキサゾール、チアントレンなどの複素環芳香族化合物が挙げられ、これらの芳香族化合物は、例えば、炭素数１〜２０のアルキル基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）等の置換基を有していてもよいフェニル基などにより置換されていてもよい。

本発明では、芳香族化合物１モルに対して１モルの活性ヨウ素化剤を反応させた場合に、ジヨウ素化体やトリヨウ素化体などが副生しうる芳香族化合物を用いると、本発明の作用効果がより一層発揮されうるため好ましい。かような芳香族化合物として、具体的には、アニソール、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、１，２−ジメトキシベンゼン、１，３−ジメトキシベンゼン、１，４−ジメトキシベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、トルエン、フルオレン、ビフェニル、ナフタレン、９，１０−ジヒドロフェナントレン、アントラセン、p−ヒドロキシ安息香酸、ｍ−ターフェニル、ｐ−ターフェニル、１，３，５−トリフェニルベンゼン、トリフェニルアミン、フェニルエーテル、フルオロベンゼン、フェニルアセテート、アミノエチルベンゼン、フェノール、メシチレン、１，３，５−トリメトキシベンゼン、１，２，４−トリメトキシベンゼンなどがある。なかでも、アニソール、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、１，２−ジメトキシベンゼン、１，３−ジメトキシベンゼン、１，４−ジメトキシベンゼン、フルオレン、ビフェニル、１，１０−ジヒドロフェナントン、ｍ−ターフェニル、ｐ−ターフェニルが好ましく用いられうる。

本発明の製造方法における原料化合物のもう一方である「活性ヨウ素化剤」についても特に制限はないが、例えば、ヨウ素、一塩化ヨウ素、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、ヨウ素化水素酸、ヨウ素化カリウム、ヨウ素化ナトリウム、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン、ビスビリジンヨード（Ｉ）テトラフルオロボレートなどが挙げられる。また、ヨウ素の電解酸化またはヨウ素化合物の電解酸化により生成するヨウ素陽イオンを反応活性剤とする化合物や、酸化剤によるヨウ素またはヨウ素化合物の酸化により生成するヨウ素陽イオンを反応活性剤とする化合物もまた、本発明における活性ヨウ素化剤として用いられうる。この際、反応活性剤を生成させるための酸化剤としては、例えば、過硫酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸などが挙げられるが、これらに限定されることはない。なかでも、酸化剤によるヨウ素またはヨウ素化合物の酸化により生成するヨウ素陽イオンを反応活性剤とする化合物、一塩化ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン、ビスビリジンヨード（Ｉ）テトラフルオロボレートなどが好ましく用いられうる。これらの化合物を活性ヨウ素化剤として用いると、溶液の形態では溶液中に活性化されたヨウ素陽イオンが存在し、溶液の形態でマイクロリアクターへ導入でき、芳香族化合物の溶液と直接反応させられる点で好適である。なお、上述した「ヨウ素の電解酸化またはヨウ素化合物の電解酸化により生成するヨウ素陽イオンを反応活性剤とする化合物」は、従来公知の方法で調製されうる。例えば、白金電極を有し、グラスフィルターで隔離された電解槽を使用し、陽極には、テトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレートのアセトニトリル溶液とヨウ素の混合液を仕込み、陰極には、テトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレートのアセトニトリル溶液およびトリフルオロメチルスルホン酸を仕込み、冷却しながらヨウ素に対して２〜２．２Ｆ／ｍｏｌ程度の電気量で通電すると、上記の化合物を陽極室に得ることができる。

本発明の好ましい形態においては、芳香核に結合したｎ（ｎは２以上の整数）個以上の水素原子を有する前記芳香族化合物１モルに対し、前記活性ヨウ素化剤を（ｍ−０．４）モル以上（ｍ＋０．４）モル以下（ヨウ素原子換算）（ｍは１≦ｍ≦ｎ−１を満たす整数）の割合で前記流通反応装置に導入する。これにより、前記水素原子がｍモルのヨウ素により置換される。化学量論的には、ｍモルヨウ素化体を製造するには、芳香族化合物１モルに対してｍモルの活性ヨウ素化剤を用いればよいが、これに限らず上記の範囲の量の活性ヨウ素化剤を導入することで、芳香族化合物の芳香核に結合した水素原子がｍ個のヨウ素により置換された芳香族ヨウ素化合物が選択的に製造されうる。なお、活性ヨウ素化剤の導入量が（ｍ−０．４）モルを下回ると、（ｍ−１）モルのヨウ素により置換されたヨウ素化体の割合が増加し（すなわち、ｍモルヨウ素化体の選択性が低下し）、分離精製が必要となってしまい、製造コストが高騰する場合がある。一方、活性ヨウ素化剤の導入量が（ｍ＋０．４）モルを超えると、逆に（ｍ＋１）モルのヨウ素により置換されたヨウ素化体の割合が増加し（すなわち、同様にｍモルヨウ素化体の選択性が低下し）、やはり分離精製が必要となってしまい、製造コストが高騰する場合がある。

本発明で使用する高速混合器を備えた流通反応装置としては、流体が連続的に流入して反応し系外に流出するタイプの反応装置であって、少なくも２つの流体混合部と当該流体混合部と連通するチューブ状の反応部とを有すればその具体的な形態は特に限定されない。従って、撹拝槽型反応器、管型反応器などがいずれも好適に用いられうる。流通反応装置は、市販品であってもよいし、自ら作製したものであってもよい。

一般に、反応速度が拡散速度よりも速い場合は反応制御が困難となるため、撹拌等の手段により、拡散速度が反応速度よりも速くなるように反応液を混合する。流通反応装置の備える高速混合器は、この混合の手段のために用いられるものであり、拡散速度が反応速度よりも速くなるように反応液を混合できればその具体的な形態は特に制限されない。しかしながら、従来の機械的な撹拌や混合等の手段によって高められる拡散速度以上に反応速度が速い場合に、高速混合器として、マイクロ空間を利用することでより拡散速度を高めうる装置（マイクロミキサー）を備えた流通反応装置（マイクロリアクター）を用いて拡散速度を反応速度より速くすれば反応制御に有効であり、特に好適である。反応速度が拡散速度よりも速い反応系では、マクロ空間で反応を行なった場合、反応溶液が均一になる前に主反応が終了し、部分的に試薬が過剰に存在するため副反応が進行しやすいが、マイクロミキサーを使用すると、混合が迅速かつ均一に行なわれるため副反応が抑制されるためである。換言すれば、本発明の他の好ましい形態においては、流通反応装置の備える高速混合器において、芳香族化合物と活性ヨウ素化剤との混合時間が、芳香族化合物と活性ヨウ素化剤との反応時間よりも短い。かような形態によれば、副反応の進行前に芳香族化合物と活性ヨウ素化剤とが混合しうるため、選択性のより一層の向上が図られる。

本発明において用いられるマイクロリアクターの具体的な形態について特に制限はないが、各流体の流路の等価直径は、好ましくは１〜１０，０００μｍ、より好ましくは１０〜５００μ、特に好ましくは２０〜１００μｍである。等価直径が１μｍを下回ると、導入する際の圧力が大きくなり不利であり、１０，０００μｍを超えると混合後の均一性が劣る場合がある。また、高速混合器における混合方式も特に制限されず、スリット型でも分配再結合型でもよい。なお、「等価直径」とは、流路断面が円形であると仮定した場合に、流路断面積から算出される円の直径を意味する。ただし、本発明において、流路の断面形状が円形のみに制限されることはない。

本発明では、芳香族化合物と活性ヨウ素化剤とをマイクロリアクターへ導入する際の各溶液の導入線速度の合計が１０ｃｍ／秒以上、好ましくは１５ｃｍ／秒以上、特に好ましくは５０ｃｍ／秒以上であることが好ましい。１０ｃｍ／秒を下回ると、十分な混合が得られず選択性が低下するため、不利である。

マイクロリアクターについてのその他の具体的な形態については、特に制限されることなく、従来公知の知見（例えば、日本特表２００３−５０２１４４号公報、日本特開２００３−１０７７号公報など）が適宜参照されうる。

本発明の製造方法において、反応装置としてマイクロリアクターを使用すると、原料が直ちに接触して原料どうしの混合および反応が進行する。従って、反応が速やかに進行し、反応時間が短縮されうる。例えば、芳香族化合物１モルに対して活性ヨウ素化剤をｍモル導入すると、微細空間で両者が１：ｍの割合で混合されて反応が進行するため、副生物の発生が抑制され、その結果効率的にモノヨウ素化体が製造されうる。

本発明の好ましい形態において、特にモノヨウ素化体を高選択率で製造する場合には、芳香族化合物１モルに対し、活性ヨウ素化剤を０．６モル以上１．４モル以下（ヨウ素原子換算）、好ましくは０．９〜１．３モル、特に好ましくは０．９〜１．０モルの割合でマイクロリアクターに導入する。後述する実施例で示すように、電解酸化により得たヨウ素を活性ヨウ素化剤として使用し、芳香族化合物として１，３−ジメトキシベンゼンを使用し、アセトニトリル溶媒中で両者を１：１モルで反応させ、１，３−ジメトキシベンゼンのモノヨウ素化体を製造すると、モノヨウ素化体の選択率は９８．６％であり、ジヨウ素化体の選択率は１．４％であった。このように、本発明によれば、反応する芳香族化合物の分子数に対するヨウ素原子の原子数の比率を低減させることなく、モノヨウ素化体を高選択的に、かつ高収率で得ることができる。ここで、この反応式を以下に示す。

なお、上述した好ましい形態によりモノヨウ素化体を得ようとする場合には、ジヨウ素化体やトリヨウ素化体などの副生物の生成は抑制されてモノヨウ素化体の選択率が向上しうるが、ヨウ素の置換位置は制御されることはない。従って、ヨウ素により置換される際の配向性は従来の化学法則に基づき、モノヨウ素化体が高収率で製造される。上述の例に示す１，３−ジメトキシベンゼンにおいては、その配向性から、２位および５位はヨウ素により置換されにくい。以下に、アニソールと活性ヨウ素化剤との反応を示すが、モノヨウ素化体はオルト置換体とパラ置換体の混合物として得られる。なお、バッチ式および本発明のマイクロフロー式のそれぞれによる、モノヨウ素化体のオルト置換体とパラ置換体との生成比、並びにモノヨウ素化体およびジヨウ素化体の生成率の比（選択比）を下記の表１に示す。

本発明において芳香族化合物に活性ヨウ素化剤を作用させて従来技術（バッチ式）よりも選択的に製造しうる、モノヨウ素化体の場合の主要な構造式およびジヨウ素化体の場合の主要な構造式を以下に示す。

本発明の好ましい形態において、特にジヨウ素化体を高選択率で製造しようとする場合には、芳香族化合物１モルに対し、活性ヨウ素化剤を１．６モル以上２．４モル以下（ヨウ素原子換算）、好ましくは１．８〜２．３モル、特に好ましくは２．０〜２．２モルの割合でマイクロリアクターに導入する。かような形態によれば、ジヨウ素化体を高選択的に合成できるばかりでなく、マイクロリアクターにおける効率的な拡散混合により反応が効率的に進行し、ジヨウ素化体の収率もまた、向上しうる。

さらに、特にトリヨウ素化体を高選択率で製造しようとする場合には、芳香族化合物１モルに対し、活性ヨウ素化剤を２．６モル以上３．４モル以下（ヨウ素原子換算）、好ましくは２．８〜３．３モル、特に好ましくは２．９〜３．２モルの割合でマイクロリアクターに導入する。例えば、モノヨウ素化体、ジヨウ素化体、トリヨウ素化体がそれぞれ他の中間体などとして有用な場合には、上記の配合比で芳香族化合物および活性ヨウ素化剤をマイクロリアクターに導入することで、これらを作り分けることが可能となる。以下に、１，３，５−トリフェニルベンゼンおよびトリフェニルアミンの主要なモノヨウ素化体、ジヨウ素化体、およびトリヨウ素化体の構造を示す。

本発明において、芳香族化合物および活性ヨウ素化剤は、通常、それぞれ溶媒に溶解した溶液の形態で、または溶媒に分散した分散液の形態でマイクロリアクターに導入される。

芳香族化合物を溶解させる溶媒としては、それ自体が活性ヨウ素化剤と反応せず、反応後の分離が容易な溶媒であって、芳香族化合物および得られた芳香族ヨウ素化合物の双方を溶解するものが好ましい。このような溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。

一方、活性ヨウ素化剤を溶解させる溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。

本発明においては、マイクロリアクターに芳香族化合物および活性ヨウ素化剤を導入して反応させる点に特徴があり、反応温度は使用する化合物や反応系に対応して適宜選択すればよい。また、反応時間、すなわちマイクロリアクターの反応部における滞留時間も反応系に対応して適宜選択することができる。

本発明の製造方法により製造される芳香族ヨウ素化合物は、有機ＥＬ材料の製造や製薬などの技術分野に有用である。特に、本発明によれば、ヨウ素化反応における特有の問題であった生成物の着色の問題の発生が効果的に抑制されうるため、さらなる精製工程によって生じる製造コストの高騰が回避され、簡便かつ安全な手法により、安価に芳香族ヨウ素化合物が製造されうる。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は何ら本発明を制限するものではない。

（参考例）
白金電極と攪拌子を備えたグラスフィルターで隔離されたＨ型２重電解槽の陽極液室にヨウ素１２７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）および０．３Ｍテトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレートのアセトニトリル溶液８ｍｌを仕込み、陰極液室にトリフルオロメチルスルホン酸７９ｍｇ（０．５２６ｍｍｏｌ）および０．３Ｍテトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレートのアセトニトリル溶液８ｍｌを仕込んだ。次いで、氷水浴にて０〜５℃に冷却し、マグネチックスターラーで攪拌しながら１０ｍＡの電流を２Ｆ／ｍｏｌの電流量で通電した。その結果、陽極液室に１．０ｍｍｏｌ相当の電解酸化されたヨウ素が得られた。この陽極室液を、後述する実施例において活性ヨウ素化剤として使用した。

（実施例１−１）
等価直径が８０μｍの高速混合器（ＩＭＭ社製、商品名ＳＩＭＭ−Ｖ２）の出口に、反応部として外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍ、長さ２ｍのテフロンチューブを接続した流通反応装置を用意した。高速混合器の導入口においては、外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍのテフロンチューブを介してシリンジを接続した。

１００ｍｌ三角フラスコに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１ｍｌ、およびジエチルエーテル３０ｍｌを仕込み、マグネチックスターラーで攪拌しつつ氷水浴にて０℃まで冷却した。高速混合器および反応部も氷水浴に浸けて０℃に冷却した。反応部の出口は三角フラスコの水層に導入した。

上記の参考例で得た活性ヨウ素化剤の全量を高速混合器の導入管に接続した。また、１，３−ジメトキシベンゼン１３８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を、活性ヨウ素化剤と同量のアセトニトリルに溶解させた後、１０ｍｌのシリンジに仕込み高速混合器の導入管に接続した。各シリンジをシリンジポンプにセットし、各シリンジからの流速が３．０ｍｌ／ｍｉｎになるように調整し、高速混合器に液を導入して、ヨウ素化反応を行った。各溶液の導入線速度の合計は５０．９ｃｍ／秒であった。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

送液終了後に、水層とエーテル層とを分液した。エーテル層を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物２２３．９ｍｇを得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，３−ジメトキシベンゼン１９．６ｍｇ、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１９９．７ｍｇ（０．７５６ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン４．７ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９８．４：１．６であった。

（実施例１−２）
実施例１−１と同様の条件で高速混合器への導入速度を０．２ｍｌ／ｍｉｎで行い、同様の後処理を行って、反応物２５６．７ｍｇを得た。各溶液の導入線速度の合計は３．４ｃｍ／秒であった。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，３−ジメトキシベンゼン２４．５ｍｇ、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン２０５．２ｍｇ（０．７７７ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン２６．９ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９１．８：８．２であった。

（実施例１−３）
実施例１−１と同様の条件で高速混合器への導入速度を１．０ｍｌ／ｍｉｎで行い、同様の後処理を行って、反応物２１９．３ｍｇを得た。各溶液の導入線速度の合計は１７．０ｃｍ／秒であった。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，３−ジメトキシベンゼン１６．０ｍｇ、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１９３．１ｍｇ（０．７３１ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１０．２ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９６．６：３．４であった。

（実施例１−４）
実施例１−１と同様の条件で高速混合器への導入速度を２．０ｍｌ／ｍｉｎで行い、同様の後処理を行って、反応物２０９．３ｍｇを得た。各溶液の導入線速度の合計は３４．０ｃｍ／秒であった。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，３−ジメトキシベンゼン１８．４ｍｇ、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１８５．３ｍｇ（０．７０２ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン５．５ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９８．０：２．０であった。

（実施例１−５）
実施例１−１と同様の条件で高速混合器への導入速度を５．０ｍｌ／ｍｉｎで行い、同様の後処理を行って、反応物２２１．３ｍｇを得た。各溶液の導入線速度の合計は８４．９ｃｍ／秒であった。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，３−ジメトキシベンゼン１９．５ｍｇ、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１９３．４ｍｇ（０．７３２ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン３．５ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９８．８：１．２であった。

（実施例１−６）
等価直径が８０μｍの高速混合器（ＩＭＭ社製、商品名ＳＩＭＭ−Ｖ２）の出口に、反応部として外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍ、長さ２ｍのテフロンチューブを接続した流通反応装置を用意した。高速混合器の導入口においては、外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍのテフロンチューブを介してシリンジを接続した。

１００ｍｌ三角フラスコに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１ｍｌ、およびジエチルエーテル３０ｍｌを仕込み、マグネチックスターラーにて攪拌し、氷水浴にて０℃まで冷却した。高速混合器および反応部も氷水浴に浸け０℃に冷却した。反応部の出口は三角フラスコの水層に導入した。

上記の参考例で得た活性ヨウ素化剤の全量を高速混合器の導入管に接続した。また、１，２−ジメトキシベンゼン１３８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を、活性ヨウ素化剤と同量のアセトニトリルに溶解した後、１０ｍｌのシリンジに仕込み、高速混合器の導入管に接続した。各シリンジをシリンジポンプにセットし、各シリンジからの流速が３．０ｍｌ／ｍｉｎになるように調整し、高速混合器に液を導入して、ヨウ素化反応を行った。各溶液の導入線速度の合計は５０．９ｃｍ／秒であった。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

送液終了後に、水層とエーテル層とを分液した。エーテル層を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物１７８．８ｍｇを得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，２−ジメトキシベンゼン１５．３ｍｇ、４−ヨード−１，２−ジメトキシベンゼン１６１．８ｍｇ（０．６１３ｍｍｏｌ）、４，５−ジヨード−１，２−ジメトキシベンゼン２．９ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９８．９：１．１であった。

（実施例１−７）
等価直径が８０μｍの高速混合器（ＩＭＭ社製、商品名ＳＩＭＭ−Ｖ２）の出口に、反応部として外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍ、長さ２ｍのテフロンチューブを接続した流通反応装置を用意した。高速混合器の導入口においては、外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍのテフロンチューブを介してシリンジを接続した。

１００ｍｌ三角フラスコに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１ｍｌ、およびジエチルエーテル３０ｍｌを仕込み、マグネチックスターラーにて攪拌し氷水浴にて０℃まで冷却した。高速混合器および反応部も氷水浴に浸け０℃に冷却した。反応部の出口は三角フラスコの水層に導入した。

上記の参考例で得た活性ヨウ素化剤の全量を高速混合器の導入管に接続した。また、１，４−ジメトキシベンゼン１３８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を、活性ヨウ素化剤と同量のアセトニトリルに溶解した後、１０ｍｌのシリンジに仕込み、高速混合器の導入管に接続した。各シリンジをシリンジポンプにセットし、各シリンジからの流速が３．０ｍｌ／ｍｉｎになるように調整し、高速混合器に液を導入して、ヨウ素化反応を行った。各溶液の導入線速度の合計は５０．９ｃｍ／秒であった。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

送液終了後に、水層とエーテル層とを分液した。エーテル層を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物２２２．３ｍｇを得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，４−ジメトキシベンゼン１９．９ｍｇ、３−ヨード−１，４−ジメトキシベンゼン１８５．２ｍｇ（０．７０１ｍｍｏｌ）、３，６−ジヨード−１，４−ジメトキシベンゼン１７．２ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９４．１：５．９であった。

（実施例１−８）
等価直径が８０μｍの高速混合器（ＩＭＭ社製、商品名ＳＩＭＭ−Ｖ２）の出口に、反応部として外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍ、長さ２ｍのテフロンチューブを接続した流通反応装置を用意した。高速混合器の導入口においては、外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍのテフロンチューブを介してシリンジを接続した。

１００ｍｌ三角フラスコに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１ｍｌ、およびジエチルエーテル３０ｍｌを仕込み、マグネチックスターラーにて撹拝し氷水浴にて０℃まで冷却した。高速混合器および反応部も氷水浴に浸け０℃に冷却した。反応部の出口は三角フラスコの水層に導入した。

上記の参考例で得た活性ヨウ素化剤の全量を高速混合器の導入管に接続した。また、フルオレン１６６．７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を、活性ヨウ素化剤と同量のアセトニトリルに溶解した後、１０ｍｌのシリンジに仕込み、高速混合器の導入管に接続した。各シリンジをシリンジポンプにセットし、各シリンジからの流速が３．０ｍｌ／ｍｉｎになるように調整し、高速混合器に液を導入して、ヨウ素化反応を行った。各溶液の導入線速度の合計は５０．９ｃｍ／秒であった。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

送液終了後に、水層とエーテル層を分液した。エーテル層を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物２０９．６ｍｇを得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、フルオレン７２．５ｍｇ、２−ヨード−９Ｈ−フルオレン１２４．９ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）、２，７−ジヨード−９Ｈ−フルオレン１２．２ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９３．６：６．４であった。

（実施例１−９）
実施例１−８と同様の装置で反応温度を２５℃に設定してヨウ素化反応を行って、反応物２２３．３ｍｇを得た。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、フルオレン６３．３ｍｇ、２−ヨード−９Ｈ−フルオレン１４８．１ｍｇ（０．５０７ｍｍｏｌ）、２，７−ジヨード−９Ｈ−フルオレン１１．８ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９４．７：５．３であった。

（実施例１０）
等価直径が８０μｍの高速混合器（ＩＭＭ社製、商品名ＳＩＭＭ−Ｖ２）の出口に、反応部として外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍ、長さ２ｍのテフロンチューブを接続した流通反応装置を用意した。高速混合器の導入口においては、外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍのテフロンチューブを介してシリンジを接続した。

１００ｍｌ三角フラスコに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１ｍｌ、ジエチルエーテル３０ｍｌを仕込み、マグネチックスターラーにて撹拝し氷水浴にて０℃まで冷却した。高速混合器および反応部も氷水浴に浸け０℃に冷却した。反応部の出口は三角フラスコの水層に導入した。

上記の参考例で得た活性ヨウ素化剤の全量を高速混合器の導入管に接続した。また、ビフェニル１５４．２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を、活性ヨウ素化剤と同量のアセトニトリルに溶解した後、１０ｍｌのシリンジに仕込み、高速混合器の導入管に接続した。各シリンジをシリンジポンプにセットし、各シリンジからの流速が３．０ｍｌ／ｍｉｎになるように調整し、高速混合器に液を導入して、ヨウ素化反応を行った。各溶液の導入線連度の合計は５０．９ｃｍ／秒であった。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

送液終了後、水層とエーテル層とを分液した。エーテル層を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物２２３．２ｍｇを得た。反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、ビフェニル５０．８ｍｇ、４−ヨードビフェニル１５１．８ｍｇ（０．５４２ｍｍｏｌ）、４，４’−ジヨードビフェニル２０．６ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９１．４：８．６であった。

（実施例１−１１）
実施例１−１と同様の条件で１，３−ジメトキシベンゼンの量を１１２ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）に減らして反応を行い、同様の後処理を行って、反応物２０４ｍｇを得た。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，３−ジメトキシベンゼン４．１ｍｇ、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１８４．３ｍｇ（０．６９８ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１５．５ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９４．６：５．４であった。

（実施例１−１２）
実施例１−６と同様の条件で１，２−ジメトキシベンゼンの量を１１０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）に減らして反応を行い、同様の後処理を行って、反応物２０４ｍｇを得た。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，２−ジメトキシベンゼン４．１ｍｇ、４−ヨード−１，２−ジメトキシベンゼン１８４．３ｍｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）、４，５−ジヨード−１，２−ジメトキシベンゼン７．７ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９７．１：２．９であった。

（実施例１−１３）
等価直径が８０μｍの高速混合器（ＩＭＭ社製、商品名ＳＩＭＭ−Ｖ２）の出口に、反応部として外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍ、長さ２ｍのテフロンチューブを接続した流通反応装置を用意した。高速混合器の導入口においては、外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍのテフロンチューブを介してシリンジを接続した。

１００ｍｌ三角フラスコに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１ｍｌ、およびジエチルエーテル３０ｍｌを仕込み、マグネチックスターラーで攪拌しつつ温浴にて４０℃まで加温した。高速混合器および反応部も温浴に浸けて４０℃に加温した。反応部の出口は三角フラスコの水層に導入した。

上記の参考例で得た活性ヨウ素化剤の全量を高速混合器の導入管に接続した。また、１，３−ジメトキシベンゼン６２．８ｍｇ（０．４５４ｍｍｏｌ）を、活性ヨウ素化剤と同量のアセトニトリルに溶解させた後、１０ｍｌのシリンジに仕込み高速混合器の導入管に接続した。各シリンジをシリンジポンプにセットし、各シリンジからの流速が３．０ｍｌ／ｍｉｎになるように調整し、高速混合器に液を導入して、ヨウ素化反応を行った。各溶液の導入線速度の合計は５０．９ｃｍ／秒であった。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

送液終了後に、水層とエーテル層とを分液した。エーテル層を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物１４８．２ｍｇを得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，３−ジメトキシベンゼン９．１ｍｇ、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１３４．８ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン４．３ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、ジヨウ素化体とモノヨウ素化体との生成率の比は９５．６：４．４であった。

（実施例１−１４）
１００ｍｌの三角フラスコに一塩化ヨウ素１４３１．０ｍｇ（８．８１ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル７０．４７ｍｌ（５５．１１ｇ）を仕込み、活性ヨウ素化剤として使用した（８ｍｌに一塩化ヨウ素１６２．４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）が含まれるように調製した）。同様に１００ｍｌの三角フラスコに１，３−ジメトキシベンゼン１２４６．０ｍｇ（９．０２ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル７１．４６ｍｌ（５５．８８ｇ）を仕込み、基質として使用した（８ｍｌに１，３−ジメトキシベンゼン１３９．５ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）が含まれるように調製した）。

等価直径が８０μｍの高速混合器（ＩＭＭ社製、商品名ＳＩＭＭ−Ｖ２）の出口に、反応部として外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍ、長さ２ｍのテフロンチューブを接続した流通反応装置を用意した。高速混合器の導入口においては、外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍのテフロンチューブを介してシリンジを接続した。

１００ｍｌ三角フラスコに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液３ｍｌ、ジエチルエーテル３０ｍｌを仕込み、マグネチックスターラーで撹拝した。反応部を５０℃の温水浴に浸け、反応部の出口は三角フラスコの水層に導入した。

上記で調製した一塩化ヨウ素／アセトニトリル溶液８ｍｌを１０ｍｌのシリンジに仕込み、高速混合器の導入管に接続した。また、１，３−ジメトキシベンゼン／アセトニトリル溶液８ｍｌを１０ｍｌのシリンジに仕込み、高速混合器の導入管に接続した。各シリンジをシリンジポンプにセットし、各シリンジからの流速が３．０ｍｌ／ｍｉｎになるように調整し、高速混合器に液を導入して、ヨウ素化反応を行った。各溶液の導入線速度の合計は５０．９ｃｍ／秒であった。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

送液終了後、水層とエーテル層とを分液した。エーテル層を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物２１１．６ｍｇを得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，３−ジメトキシベンゼン４５．５ｍｇ、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１６４．２ｍｇ（０．６２２ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１．９ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９９．２：０．８であった。

（比較例１−１）
１，３−ジメトキシベンゼン１３８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル８ｍｌ、撹拌子を５０ｍｌナスフラスコに仕込み、マグネチックスターラーにて攪拌し氷水浴にて０℃まで冷却した。上記の参考例で調製した活性ヨウ素化剤の全量を加え、０℃で１時間反応を行った。

反応液を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。なお、反応により得られた反応液はヨウ素の遊離等により褐色を呈していた。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物２５５．５ｍｇを得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，３−ジメトキシベンゼン３１．８ｍｇ、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１６５．８ｍｇ（０．６２８ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン３８．０ｍｇ（０．０９７ｍｍoｌ）が得られた。モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は８６．６：１３．４であった。

（比較例１−２）
１，２−ジメトキシベンゼン１３８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル８ｍｌ、撹拌子を５０ｍｌナスフラスコに仕込み、マグネチックスターラーにて攪拌し氷水浴にて０℃まで冷却した。上記の参考例で調製した活性ヨウ素化剤の全量を加え、０℃で１時間反応を行った。

反応液を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。なお、反応により得られた反応液はヨウ素の遊離等により褐色を呈していた。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物２０５．６ｍｇを得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，２−ジメトキシベンゼン２９．３ｍｇ、４−ヨード−１，２−ジメトキシベンゼン１６８．６ｍｇ（０．６３８ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１２．２ｍｇ（０．０３１ｍｍoｌ）が得られた。モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９５．４：４．６であった。

（比較例１−３）
１，４−ジメトキシベンゼン１３８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル８ｍｌ、撹拌子を５０ｍｌナスフラスコに仕込み、マグネチックスターラーにて攪拌し氷水浴にて０℃まで冷却した。上記の参考例で調製した活性ヨウ素化剤の全量を加え０℃で１時間反応を行った。反応液を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。なお、反応により得られた反応液はヨウ素の遊離等により褐色を呈していた。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物２２３．２ｍｇを得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，４−ジメトキシベンゼン１５．９ｍｇ、３−ヨード−１，４−ジメトキシベンゼン１６８．６ｍｇ（０．６４６ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン３６．８ｍｇ（０．０９４ｍｍoｌ）が得られた。モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は８７．３：１２．７であった。

（比較例１−４）
フルオレン１６６．２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル８ｍｌ、撹拌子を５０ｍｌナスフラスコに仕込み、マグネチックスターラーにて攪拌し氷水浴にて０℃まで冷却した。上記の参考例で調製した活性ヨウ素化剤の全量を加え０℃で１時間反応を行った。反応液を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。なお、反応により得られた反応液はヨウ素の遊離等により褐色を呈していた。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物２８０．８ｍｇを得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、フルオレン６２．３ｍｇ、２−ヨード−９Ｈ−フルオレン１７８．３ｍｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）、２，７−ジヨード−９Ｈ−フルオレン４０．２ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）が得られた。モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は８６．４：１３．６であった。

（比較例１−５）
ビフェニル１５４．２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル８ｍｌ、撹拌子を５０ｍｌナスフラスコに仕込み、マグネチックスターラーにて攪拌し氷水浴にて０℃まで冷却した。上記の参考例で調製した活性ヨウ素化剤の全量を加え０℃で１時間反応を行った。反応液を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。なお、反応により得られた反応液はヨウ素の遊離等により褐色を呈していた。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物１７２．２ｍｇを得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、ビフェニル１８．９ｍｇ、４−ヨードビフェニル１２３．１ｍｇ（０．４４０ｍｍｏｌ）、４，４’−ジヨードビフェニル３０．２ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は８５．５：１４．５であった。

（比較例１−６）
１，３−ジメトキシベンゼン６１．６ｍｇ（０．４４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル８ｍｌ、撹拌子を５０ｍｌナスフラスコに仕込み、マグネチックスターラーにて攪拌し氷水浴にて０℃まで冷却した。上記の参考例で調製した活性ヨウ素化剤の全量を加え、４０℃で１時間反応を行った。

反応液を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。なお、反応により得られた反応液はヨウ素の遊離等により褐色を呈していた。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物１０７．３ｍｇを得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，３−ジメトキシベンゼン６．３ｍｇ、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン８３．５ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１７．５ｍｇ（０．０６６ｍｍoｌ）が得られた。ジヨウ素化体とモノヨウ素化体との生成率の比は７６．４：２３．６であった。

（比較例１−７）
３０ｍｌ三角フラスコに一塩化ヨウ素１６２．４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル８ｍｌを仕込み、活性ヨウ素化剤として使用した。同様に３０ｍｌ三角フラスコに１，３−ジメトキシベンゼン１３８．０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）とアセトニトリル８ｍｌを仕込み、基質として使用した。

調製した各々の溶液を５０℃の温水浴に浸けた１００ｍｌナスフラスコに仕込み、窒素気流下で１時間撹拝し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液２ｍｌ、ジエチルエーテル３０ｍｌを加え反応終了とした。

反応終了後、水層とエーテル層とを分液した。エーテル層を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。なお、反応により得られた反応液はヨウ素の遊離等により褐色を呈していた。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物２４３．４ｍｇを得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、１，３−ジメトキシベンゼン１７．０ｍｇ、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン２０９．４ｍｇ（０．７９３ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１７．０ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９４．７：５．３であった。

（結果）
（１）実施例１−１〜１−５の実験結果に基づいて、導入線速度とモノヨウ素化体選択率との関係を図１に示す。図１からは、１，３−ジメトキシベンゼンを基質として用いた場合には、芳香族化合物溶液と活性ヨウ素化剤溶液との合計の流速が５０．９ｃｍ／秒である場合に最もモノ体選択率が高く、両者の合計した導入速度が１７ｃｍ／秒を下回ると、急激にモノヨウ素化体選択率が低下することが示される。

（２）芳香族化合物として、１，３−ジメトキシベンゼンをヨウ素化した場合について、実施例１−１および比較例１−１の比較結果を表３に示す。表３から明らかなように、比較例１−１（バッチ式）の反応ではモノヨウ素化体の選択率が８０％台であるのに対し、マイクロリアクターを用いて行うことにより、極めて短時間で選択率を９８％以上にまで向上させうることが示される。また、収率も同様に向上することが判明した。

実施例１−１の反応時間はわずか３．９秒であるが、比較例１−１では３６００秒を必要とした。このことから、マイクロリアクターを使用する本発明は、極めて生産効率に優れる方法であることが示される。

（３）実施例１−１３と比較例１−６との比較から、本発明によれば、マイクロリアクターを用いて芳香族化合物のジヨウ素化体を合成すると、ジヨウ素化体が高選択的に合成されうるが、ジヨウ素化体の収率もまた、向上しうることが示される。

（４）各実施例と各比較例との比較から、マイクロリアクターを用いて芳香族化合物をヨウ素化すると、反応により得られる反応液のヨウ素色の呈色も抑制されることが示される。従って、さらなる精製工程の簡略化が図られ、合成コストの削減に寄与しうる。

＜モノヨウ素化体選択率に対する基質のモル比の影響＞
下記の実験により、モノヨウ素化体選択率に対する基質のモル比の影響を調べた。

（実施例２−１）
等価直径が８０μｍの高速混合器（ＩＭＭ社製、商品名ＳＩＭＭ−Ｖ２）の出口に、反応部として外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍ、長さ２ｍのテフロンチューブを接続した流通反応装置を用意した。高速混合器の導入口においては、外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍのテフロンチューブを介してシリンジを接続した。

１００ｍｌ三角フラスコに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１ｍｌ、およびジエチルエーテル３０ｍｌを仕込み、マグネチックスターラーで攪拌しつつ氷水浴にて０℃まで冷却した。高速混合器および反応部も氷水浴に浸けて０℃に冷却した。反応部の出口は三角フラスコの水層に導入した。

上記の参考例で得た活性ヨウ素化剤の全量を高速混合器の導入管に接続した。また、１，３−ジメトキシベンゼン１３６．８ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ；ヨウ素（原子換算）／基質モル比＝１．０１）を、活性ヨウ素化剤と同量のアセトニトリルに溶解させた後、１０ｍｌのシリンジに仕込み高速混合器の導入管に接続した。各シリンジをシリンジポンプにセットし、各シリンジからの流速が３．０ｍｌ／ｍｉｎになるように調整し、高速混合器に液を導入して、ヨウ素化反応を行った。各溶液の導入線速度の合計は５０．９ｃｍ／秒であった。なお、反応により得られた反応液は淡黄色を呈していた。

送液終了後に、水層とエーテル層とを分液した。エーテル層を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物を得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１８０．４ｍｇ（０．６８３ｍｍｏｌ＝収率６９．０％）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン６．７ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ＝収率１．７％）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９７．６：２．４であった。

（実施例２−２）
原料である１，３−ジメトキシベンゼンの量を１３１．６ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ；ヨウ素／基質モル比＝１．０５）としたこと以外は、上記の実施例２−１と同様の装置および手法により、ヨウ素化反応を行った。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１７１．９ｍｇ（０．６５１ｍｍｏｌ＝収率６８．５％）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン４．８ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ＝収率１．３％）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９８．２：１．８であった。

（実施例２−３）
原料である１，３−ジメトキシベンゼンの量を１２４．５ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ；ヨウ素／基質モル比＝１．１１）としたこと以外は、上記の実施例２−１と同様の装置および手法により、ヨウ素化反応を行った。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１７７．９ｍｇ（０．６７４ｍｍｏｌ＝収率７４．８％）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン８．０ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ＝収率２．３％）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９７．１：２．９であった。

（実施例２−４）
原料である１，３−ジメトキシベンゼンの量を１１２．３ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ；ヨウ素／基質モル比＝１．２３）としたこと以外は、上記の実施例２−１と同様の装置および手法により、ヨウ素化反応を行った。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１６６．８ｍｇ（０．６３２ｍｍｏｌ＝収率７７．７％）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１３．０ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ＝収率４．１％）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は９５．０：５．０であった。

（比較例２−１）
１，３−ジメトキシベンゼン１３８．２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ；ヨウ素／基質モル比＝１．００）、アセトニトリル８ｍｌ、撹拌子を５０ｍｌナスフラスコに仕込み、マグネチックスターラーにて攪拌し氷水浴にて０℃まで冷却した。上記の参考例で調製した活性ヨウ素化剤の全量を加え、０℃で１時間反応を行った。

反応液を減圧濃縮し、１０ｃｍシリカゲルカラムにかけて、１００ｍｌのエーテルでカラム内から反応物を溶出させた。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えて抽出を行った。なお、反応により得られた反応液はヨウ素の遊離等により褐色を呈していた。分液を行い、ヘキサン層を減圧濃縮乾固させて、反応物を得た。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１６３．１ｍｇ（０．６１８ｍｍｏｌ＝収率６１．８％）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン２８．５ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ＝収率７．３％）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は８９．４：１０．６であった。

（比較例２−２）
原料である１，３−ジメトキシベンゼンの量を１３２．８ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ；ヨウ素／基質モル比＝１．０４）としたこと以外は、上記の実施例２−１と同様の装置および手法により、ヨウ素化反応を行った。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１５６．９ｍｇ（０．５９４ｍｍｏｌ＝収率６２．０％）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン２９．９ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ＝収率１１．８％）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は８４．０：１６．０であった。

（比較例２−３）
原料である１，３−ジメトキシベンゼンの量を１２５．６ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ；ヨウ素／基質モル比＝１．１０）としたこと以外は、上記の実施例２−１と同様の装置および手法により、ヨウ素化反応を行った。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン１５０．９ｍｇ（０．５７２ｍｍｏｌ＝収率６２．９％）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン５９．３ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ＝収率１６．７％）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は７９．０：２１．０であった。

（比較例２−４）
原料である１，３−ジメトキシベンゼンの量を１１１．４ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ；ヨウ素／基質モル比＝１．２４）としたこと以外は、上記の実施例２−１と同様の装置および手法により、ヨウ素化反応を行った。

反応物をＮＭＲ分析およびＧＣ分析した結果、４−ヨード−１，３−ジメトキシベンゼン９５．５ｍｇ（０．３６２ｍｍｏｌ＝収率４４．９％）、４，６−ジヨード−１，３−ジメトキシベンゼン５７．３ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ＝収率１８．２％）が得られた。すなわち、モノヨウ素化体とジヨウ素化体との生成率の比は７１．１：２８．９であった。

上記の結果を下記の表４に示す。また、各実施例および各比較例における、モノヨウ素化体選択率に対する基質（１，３−ジメトキシベンゼン）のモル比の影響を、図２にグラフとして示す。

従来、例えばモノヨウ素化体を製造しようとする場合には、副生物であるジヨウ素化体やトリヨウ素化体の副生を抑制するという観点から、反応物中へのヨウ素の添加量を少なめに設定する（すなわち、ヨウ素／基質のモル比を１．０未満に設定する）ことが一般的であり、これにより十分な収率を達成するのが困難であるという問題があった。これに対し、本発明によれば、表４および図２に示すように、マイクロリアクターを用いて反応を行うことで、基質に対するヨウ素のモル比を１．０よりも大きく設定した場合であっても、所望の生成物であるモノヨウ素化体を高選択的に高収率で製造しうることが示される。

なお、本出願は、２００５年１月６日に出願された日本特許出願番号２００５−００１６９３号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。

Claims (8)

1. マイクロミキサーを備えたマイクロリアクターに、芳香核に結合したｎ（ｎは２以上の整数）個以上の水素原子を置換基として有する芳香族化合物１モルに対し、活性ヨウ素化剤を（ｍ−０．４）モル以上（ｍ＋０．４）モル以下（ヨウ素原子換算）（ｍは、１≦ｍ≦ｎ−１を満たす整数）の割合で、前記芳香族化合物と前記活性ヨウ素化剤とを共に溶液で導入し、連続的に該芳香族化合物にヨウ素をｍモル置換させることを特徴とする、芳香族ヨウ素化合物の製造方法。
2. 前記マイクロリアクターに導入する前記芳香族化合物と前記ヨウ素化剤との配合量が、前記芳香族化合物１モルに対して前記ヨウ素化剤０．９モル以上１．３モル以下（ヨウ素原子換算）であり、前記芳香族化合物のモノヨウ素化体を得ることを特徴とする、請求項１記載の芳香族ヨウ素化合物の製造方法。
3. 前記マイクロリアクターに導入する前記芳香族化合物と前記ヨウ素化剤との配合量が、前記芳香族化合物１モルに対して前記ヨウ素化剤１．８モル以上２．３モル以下（ヨウ素原子換算）であり、前記芳香族化合物のジヨウ素化体を得ることを特徴とする、請求項１記載の芳香族ヨウ素化合物の製造方法。
4. 前記マイクロリアクターに導入する前記芳香族化合物と前記ヨウ素化剤との配合量が、前記芳香族化合物１モルに対して前記ヨウ素化剤２．８モル以上３．３モル以下（ヨウ素原子換算）であり、前記芳香族化合物のトリヨウ素化体を得ることを特徴とする、請求項１記載の芳香族ヨウ素化合物の製造方法。
5. 前記マイクロリアクターの流路の等価直径が、１〜１０，０００μｍであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の芳香族ヨウ素化合物の製造方法。
6. 前記活性ヨウ素化剤が、ヨウ素の電解酸化またはヨウ素化合物の電解酸化により生成するヨウ素陽イオンを反応活性剤とする化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の芳香族ヨウ素化合物の製造方法。
7. 前記活性ヨウ素化剤が、酸化剤によるヨウ素またはヨウ素化合物の酸化により生成するヨウ素陽イオンを反応活性剤とする化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の芳香族ヨウ素化合物の製造方法。
8. 前記マイクロリアクターに導入する前記芳香族化合物と前記ヨウ素化剤とを導入する際の各溶液の導入線速度の合計が１０ｃｍ／秒以上である、請求項１〜７のいずれかに記載の芳香族ヨウ素化合物の製造方法。

Images