KR20070000387A - 방향족 불포화 화합물의 제조 방법 - Google Patents

방향족 불포화 화합물의 제조 방법 Download PDF

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스미또모 가가꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 (a) 하기 식 (1)로 표시되는 화합물을
<화학식 1>
Ar-H
(식 중, Ar은 치환될 수 있는 방향족기 또는 치환될 수 있는 헤테로방향족기를 나타냄)
(b) 하기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 하기 식 (3)으로 표시되는 화합물과
<화학식 2>
(식 중, Y는 전자 흡인성 기를 나타내고, Z는 저급 알콕시를 나타냄)
<화학식 3>
(식 중, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
(c) 산 또는 가수분해에 의해 광산을 발생시키는 화합물의 존재하에서 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식 (4)로 표시되는 방향족 불포화 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 4>
(식 중, Ar 및 Y는 상기와 동일한 의미를 나타냄)

Description

방향족 불포화 화합물의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING AROMATIC UNSATURATED COMPOUND}
본 발명은 방향족 불포화 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 식 (4)로 표시되는 방향족 불포화 화합물(이하, 방향족 불포화 화합물 (4)로 약칭함)은, 예를 들면 의농약의 합성 중간체 등으로서 유용하다:
(식 중, Ar은 치환될 수 있는 방향족기 또는 치환될 수 있는 헤테로방향족기를 나타내고, Y는 전자 흡인성 기를 나타냄). 예를 들면, 하기 식 (7)로 표시되는 화합물은, 예를 들면 WO01/92223에도 기재된 바와 같이 고지혈증약으로서 유용한 플루바스타틴의 합성 중간체로서 알려져 있다:
또한, 하기 식 (8) 및 (9)로 표시되는 화합물은 각각 일본 특허공개 평9-202775호 공보, 일본 특허공개 평7-206842호 공보에도 기재된 바와 같이 동맥경화증 치료약으로서 개발중인 화합물이다:
이러한 방향족 불포화 화합물 (4)의 제조 방법으로서는, 예를 들면 대응하는 방향족 할로겐화물과 아크릴산 등의 아크릴산 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 반응시키는 방법이 알려져 있지만(예를 들면 WO01/92223), 환경에 대한 부하가 높은 방향족 할로겐화물을 원료로 사용할 필요가 있기 때문에, 할로겐화수소가 반응의 진행과 함께 부생한다. 또한, 그 할로겐화수소를 염기에 의해 중화할 필요가 있다고 하는 점에서, 원료면에서 보면 반드시 원자 경제성이 높은 반응이라고는 할 수 없었다.
한편, 원자 경제성이 더 높은 방법으로서, 하기 식 (1)로 표시되는 화합물을 원료로 하여, 아크릴산 화합물과 반응시키는 방법이 있다:
Ar-H
(식 중, Ar은 상기와 동일한 의미를 나타냄). 예를 들면, (a) 루테늄 촉매나 팔라듐 촉매를 사용하여, 산소의 존재하에 반응을 실시하는 방법(예를 들면 J. Am. Chem. Soc., 125, 1476(2003), J. Am. Chem. Soc., 123, 337(2001)), (b) 이론량 이상의 팔라듐 착물을 사용하는 방법(예를 들면 J. Org. Chem., 46, 851(1981), Heterocycles, 22, 1493(1984)) 등이 제안되어 있다.
그러나, (a)의 방법은 산소를 사용하기 때문에, 폭발 한계 이하의 반응 조건하에서 실시할 필요가 있어, 조작 및 설비 면에서 반드시 유리하다고는 할 수 없다. 또한, (b)의 방법은 원료 면에서는 원자 경제성이 높은 방법이기는 하지만, 이론량 이상의 팔라듐 착물을 사용하고 있기 때문에 비용면에서 불리하고, 또한 반응 후의 팔라듐 착물의 후처리도 번잡하고 수율도 낮아, 공업적 제조라는 관점에서 반드시 유리한 방법이라고는 할 수 없었다.
또한, 인돌환을 갖는 화합물의 제조 방법으로서, 인돌환을 구성하는 질소원자를 벤젠술포닐기로 보호한 후, 팔라듐 촉매의 존재하에 아크릴산 화합물과 반응시키는 방법이 알려져 있다(예를 들면 Synthesis, 236(1984)). 그러나, 이 방법은 인돌환을 구성하는 질소원자를 벤젠술포닐기로 보호한 화합물에 한정된 반응이고, 수율 좋게 목적물을 얻기 위해서는, 예를 들면 아세트산은 등의 비교적 고가의 재산화제를 과잉량 사용할 필요가 있었다.
이러한 상황하에서, 본 발명자들은 상기 식 (1)로 표시되는 화합물을 원료로 하여 상기 방향족 불포화 화합물 (4)를 원자 경제성이 더 높고 공업적으로도 더 유리하게 제조하는 방법을 개발하기 위해 예의 검토한 결과, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물과 하기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 하기 식 (3)으로 표시되는 화합물을 염산 등의 산이나 옥시염화인 등의 가수분해에 의해 광산을 발생시키는 화합물의 존재하에서 반응시킴으로써 본원의 목적을 달성할 수 있음을 발견하고, 본 발명에 이르렀다:
(식 중, Y는 전자 흡인성 기를 나타내고, Z는 저급 알콕시를 나타냄)
(식 중, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
즉, 본 발명은 하기의 발명을 포함한다.
<1> (a) 상기 식 (1)로 표시되는 화합물을
(b) 상기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 상기 식 (3)으로 표시되는 화합물과
(c) 산 또는 가수분해에 의해 광산을 발생시키는 화합물의 존재하에서 반응시키는 것을 포함하는, 상기 식 (4)로 표시되는 방향족 불포화 화합물의 제조 방법.
<2> 물의 공존하에 반응을 실시하는 <1>에 기재된 방법.
<3> (c) 산 또는 가수분해에 의해 광산을 발생하는 화합물이 할로겐화수소인 <1> 또는 <2>에 기재된 방법.
<4> (c) 산 또는 가수분해에 의해 광산을 발생시키는 화합물이 옥시할로겐화인, 할로겐화인, 할로겐화티오닐 또는 할로겐화술푸릴인 <1> 또는 <2>에 기재된 방법.
<5> 아세트산 중에서 반응을 실시하는 <1>∼<4> 중의 어느 하나에 기재된 방법.
<6> 식 (1) 및 식 (4)에서의 Ar이 저급 알킬, 저급 알콕실, 수산기, -ORx, 아미노, -NHRy, -NRy 2, 할로겐 및 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기(여기서, Rx는 수산기의 보호기를 나타내고, Ry는 아미노의 보호기를 나타냄)로 치환될 수 있는 방향족기 또는 헤테로방향족기인 <1>∼<5> 중의 어느 하나에 기재된 방법.
<7> 식 (1) 및 식 (4)에서의 Ar이 치환될 수 있는 페닐인 <1>∼<6> 중의 어느 하나에 기재된 방법.
<8> 식 (1) 및 식 (4)에서의 Ar이 치환될 수 있는 인돌릴인 <1>∼<6> 중의 어느 하나에 기재된 방법.
<9> 식 (1)로 표시되는 화합물이 하기 식 (5)로 표시되는 화합물이고, 식 (4)로 표시되는 방향족 불포화 화합물이 하기 식 (6)으로 표시되는 방향족 불포화 화합물인 <1> 내지 <6> 중의 어느 하나, 또는 <8>에 기재된 방법.
(식 중, R1은 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐, 수소 또는 알킬을 나타내고, R2는 알킬을 나타내거나, 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐을 나타냄)
(식 중, R1 및 R2는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
하기 식 (1)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (1)로 약칭함)의 식 중, Ar은 치환될 수 있는 방향족기 또는 치환될 수 있는 헤테로방향족기를 나타낸다:
<화학식 1>
Ar-H
방향족기로서는, 예를 들면 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 테트라히드로나프틸, 9,10-디히드로안트릴, 아세나프테닐 등을 들 수 있다. 헤테로방향족기로서는, 방향환의 구성원자로서 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등의 헤테로원자를 포함한 방향족기를 들 수 있고, 구체적으로, 예를 들면 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐디벤조푸릴, 디벤조티에닐, 2,3-디히드로인돌릴, 2,3-디히드로벤조푸릴 등을 들 수 있다. 헤테로방향족기로서는 인돌릴기가 바람직하다.
이러한 방향족기 또는 헤테로방향족기는 치환기로 치환될 수 있고, 치환기로서는, 예를 들면 알킬, 통상은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 등의 탄소수 1∼6의 알킬, 바람직하게는 탄소수 1∼4의 저급 알킬; 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등의 통상은 탄소수 1∼4의 저급 알콕시; 수산기; -ORx로 표시되는 보호기로 보호된 수산기; 아미노; -NHRy 또는 -NRy 2로 표시되는 보호기로 보호된 아미노; 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐; 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 등의 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐 등을 들 수 있다. Rx로 표시되는 수산기의 보호기로서는, 예를 들면 아세틸 등의 알카노일; 메톡시메틸 등의 알콕시알킬; 벤질 등의 아르알킬; 메틸렌, 디메틸메틸렌 등의 알킬렌 등을 들 수 있고, 이러한 -ORx로 표시되는 보호기로 보호된 수산기로서는, 예를 들면 아세틸옥시, 메톡시메톡시, 벤질옥시, 메틸렌디옥시, 디메틸메틸렌디옥시 등을 들 수 있다. 또한, Ry로 표시되는 아미노의 보호기로서는, 예를 들면 상기 알카노일; 벤질 등의 아르알킬; 벤질옥시메틸 등의 아르알킬옥시알킬; 디메톡시메틸 등의 디알콕시알킬; 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐 등의 술포닐 등을 들 수 있고, 이러한 -NHRy 또는 -NRy 2로 표시되는 보호기로 보호된 아미노로서는, 예를 들면 아세틸아미노, 디벤질아미노, 디벤질옥시메틸아미노, 디메톡시메틸아미노, 벤젠술포닐아미노, p-톨루엔술포닐아미노, 메탄술포닐아미노 등을 들 수 있다.
이러한 치환기로 치환된 방향족기의 경우, 그 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 반응 속도의 관점에서, 2개 이상의 전자 공여성 치환기로 치환된 방향족기가 바람직하고, 3개 이상의 전자 공여성 치환기로 치환된 방향족기가 더 바람직하다. 또한, 치환기로 치환된 헤테로방향족기의 경우도 그 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 반응 속도의 관점에서, 1개 이상의 전자 공여성 치환기로 치환된 헤테로방향족기가 바람직하다. 여기서 말하는 전자 공여성 치환기란, 상기한 치환기 중, 알킬, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시, 수산기, -ORx로 표시되는 보호기로 보호된 수산기, 아미노, 또는 -NHRy 또는 -NRy 2로 표시되는 보호기로 보호된 아미노를 가리킨다.
이러한 화합물 (1) 중, 헤테로방향족기가 인돌릴기인 화합물은, 예를 들면 고지혈증약으로서 유용한 플루바스타틴 등의 인돌 화합물(예를 들면 일본 특허공고 평2-46031호 공보, 국제 공개 제01/92223호 팜플렛 등)의 합성 원료라는 점에서 중요하고, 이러한 헤테로방향족기가 인돌릴기인 화합물로서는, 예를 들면 하기 식 (5)로 표시되는 화합물을 들 수 있다:
<화학식 5>
(식 중, R1은 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐, 수소 또는 알킬을 나타내고, R2는 알킬을 나타내거나, 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐을 나타냄)
상기 식 (5)의 식 중, 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐은 상기한 것과 마찬가지의 것을 들 수 있고, 알킬로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-헥실 등의 탄소수 1∼6의 알킬을 들 수 있다.
이러한 화합물 (1)로서는, 예를 들면 벤젠, 나프탈렌, 디메톡시벤젠, 1,3,5-트리메톡시벤젠, 1,2,3-트리메톡시벤젠, 2,6-디메톡시페놀, 2-메톡시아닐린, 4-메톡시아닐린, 2-메톡시아세트아닐리드, 4-메톡시아세트아닐리드, 2-아세틸아미노페놀, 4-아세틸아미노페놀, 카테콜, 레조르시놀, 히드로퀴논, 4-tert-부틸카테콜, 캡사이신, 2-메틸-1H-인돌, 2-메틸-1-메틸-1H-인돌, 2-메틸-1-이소프로필-1H-인돌, 2-메틸-1-페닐-1H-인돌, 2-에틸-1H-인돌, 2-에틸-1-메틸-1H-인돌, 2-에틸-1-페닐-1H-인돌, 2-페닐-1H-인돌, 2-페닐-1-메틸-1H-인돌, 2-페닐-1-페닐-1H-인돌, 3-메틸-1H-인돌, 3-메틸-1-메틸-1H-인돌, 3-메틸-1-이소프로필-1H-인돌, 3-메틸-1-페닐-1H-인돌, 3-에틸-1H-인돌, 3-에틸-1-메틸-1H-인돌, 3-에틸-1-페닐-1H-인돌, 3-페닐-1H-인돌, 3-페닐-1-메틸-1H-인돌, 3-페닐-1-페닐-1H-인돌, 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌 등을 들 수 있다.
이러한 화합물 (1)은 시판되고 있는 것을 사용하여도 되고, 공지의 방법에 준하여 제조한 것을 사용하여도 된다. 예를 들면 방향족기가 인돌릴기인 화합물은, 예를 들면 Tetrahedron Letters, 26, 2155(1985) 등의 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
하기 식 (2)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (2)로 약칭함) 및 하기 식 (3)으로 표시되는 화합물(이하, 화합물(3)로 약칭함)의 식 중, Y는 전자 흡인성 기를 나타내고, Z는 저급 알콕시를 나타낸다.
<화학식 2>
<화학식 3>
전자 흡인성 기로서는, 예를 들면 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 아실, 시아노 등을 들 수 있다. 알콕시카르보닐로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, n-옥틸옥시카르보닐옥시 등의 탄소수 2∼9의 알콕시카르보닐을 들 수 있다. 아릴옥시카르보닐로서는, 예를 들면 페녹시카르보닐 등의 탄소수 7∼13의 아릴옥시카르보닐을 들 수 있고, 아르알킬옥시카르보닐로서는, 예를 들면 벤질옥시카르보닐 등의 탄소수 8∼14의 아르알킬옥시카르보닐을 들 수 있다. 아실로서는, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐 등의 탄소수 2∼9의 지방족아실; 벤조일 등의 탄소수 7∼13의 방향족아실 등을 들 수 있다. 또한, 저급 알콕시로서는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등의 탄소수 1∼6의 알콕시를 들 수 있고, 탄소수 1∼4의 알콕시가 바람직하다.
이러한 화합물 (2)로서는, 예를 들면 3-메톡시아크릴산 메틸, 3-메톡시아크릴산 에틸, 3-메톡시아크릴산 n-프로필, 3-메톡시아크릴산 이소프로필, 3-메톡시아크릴산 n-부틸, 3-메톡시아크릴산 이소부틸, 3-메톡시아크릴산 sec-부틸, 3-메톡시아크릴산 tert-부틸, 3-메톡시아크릴산 페닐, 3-메톡시아크릴산 벤질, 3-에톡시아크릴산 메틸, 3-에톡시아크릴산 에틸, 3-에톡시아크릴산 n-프로필, 3-에톡시아크릴산 이소프로필, 3-에톡시아크릴산 n-부틸, 3-에톡시아크릴산 이소부틸, 3-에톡시아크릴산 sec-부틸, 3-에톡시아크릴산 tert-부틸, 3-에톡시아크릴산 페닐, 3-에톡시아크릴산 벤질, 3-이소프로폭시아크릴산 메틸, 3-이소프로폭시아크릴산 에틸, 3-이소프로폭시아크릴산 n-프로필, 3-이소프로폭시아크릴산 이소프로필, 3-이소프로폭시아크릴산 n-부틸, 3-이소프로폭시아크릴산 이소부틸, 3-이소프로폭시아크릴산 sec-부틸, 3-이소프로폭시아크릴산 tert-부틸, 3-이소프로폭시아크릴산 페닐, 3-이소프로폭시아크릴산 벤질, 3-n-부톡시아크릴산 메틸, 3-n-부톡시아크릴산 에틸, 3-n-부톡시아크릴산 n-프로필, 3-n-부톡시아크릴산 이소프로필, 3-n-부톡시아크릴산 n-부틸, 3-n-부톡시아크릴산 이소부틸, 3-n-부톡시아크릴산 sec-부틸, 3-n-부톡시아크릴산 tert-부틸, 3-n-부톡시아크릴산 페닐, 3-n-부톡시아크릴산 벤질, 3-tert-부톡시아크릴산 메틸, 3-tert-부톡시아크릴산 에틸, 3-tert-부톡시아크릴산 n-프로필, 3-tert-부톡시아크릴산 이소프로필, 3-tert-부톡시아크릴산 n-부틸, 3-tert-부톡시아크릴산 이소부틸, 3-tert-부톡시아크릴산 sec-부틸, 3-tert-부톡시아크릴산 tert-부틸, 3-tert-부톡시아크릴산 페닐, 3-tert-부톡시아크릴산 벤질, 3-메톡시아크릴로니트릴, 3-에톡시아크릴로니트릴, 3-이소프로폭시아크릴로니트릴, 3-n-부톡시아크릴로니트릴, 3-tert-부톡시아크릴로니트릴, 4-메톡시-3-부텐-2-온, 4-에톡시-3-부텐-2-온, 3-메톡시-1-페닐프로페논 등을 들 수 있다.
또한, 이러한 화합물 (2)에는 트랜스 이성체와 시스 이성체가 존재하는데, 본 발명에는 그 중의 어느 한쪽을 사용하여도 되고, 양자의 임의의 혼합물을 사용하여도 된다.
화합물 (3)으로서는, 예를 들면 3,3-디메톡시프로피온산 메틸, 3,3-디메톡시프로피온산 에틸, 3,3-디메톡시프로피온산 n-프로필, 3,3-디메톡시프로피온산 이소프로필, 3,3-디메톡시프로피온산 n-부틸, 3,3-디메톡시프로피온산 이소부틸, 3,3-디메톡시프로피온산 sec-부틸, 3,3-디메톡시프로피온산 tert-부틸, 3,3-디메톡시프로피온산 페닐, 3,3-디메톡시프로피온산 벤질, 3,3-디에톡시프로피온산 메틸, 3,3-디에톡시프로피온산 에틸, 3,3-디에톡시프로피온산 n-프로필, 3,3-디에톡시프로피온산 이소프로필, 3,3-디에톡시프로피온산 n-부틸, 3,3-디에톡시프로피온산 이소부틸, 3,3-디에톡시프로피온산 sec-부틸, 3,3-디에톡시프로피온산 tert-부틸, 3,3-디에톡시프로피온산 페닐, 3,3-디에톡시프로피온산 벤질, 3,3-디이소프로폭시프로피온산 메틸, 3,3-디이소프폭시프로피온산 에틸, 3,3-디이소프로폭시프로피온산 n-프로필, 3,3-디이소프로폭시프로피온산 이소프로필, 3,3-디이소프로폭시프로피온산 n-부틸, 3,3-디이소프로폭시프로피온산 이소부틸, 3,3-디이소프로폭시프로피온산 sec-부틸, 3,3-디이소프로폭시프로피온산 tert-부틸, 3,3-디이소프로폭시프로피온산 페닐, 3,3-디이소프로폭시프로피온산 벤질, 3,3-디(n-부톡시)프로피온산 메틸, 3,3-디(n-부톡시)프로피온산 에틸, 3,3-디(n-부톡시)프로피온산 n-프로필, 3,3-디(n-부톡시)프로피온산 이소프로필, 3,3-디(n-부톡시)프로피온산 n-부틸, 3,3-디(n-부톡시)프로피온산 이소부틸, 3,3-디(n-부톡시)프로피온산 sec-부틸, 3,3-디(n-디부톡시)프로피온산 tert-부틸, 3,3-디(n-부톡시)프로피온산 페닐, 3,3-디(n-부톡시)프로피온산 벤질, 3,3-디(tert-부톡시)프로피온산 메틸, 3,3-디(tert-부톡시)프로피온산 에틸, 3,3-디(tert-부톡시)프로피온산 n-프로필, 3,3-디(tert-부톡시)프로피온산 이소프로필, 3,3-디(tert-부톡시)프로피온산 n-부틸, 3,3-디(tert-부톡시)프로피온산 이소부틸, 3,3-디(tert-부톡시)프로피온산 sec-부틸, 3,3-디(tert-부톡시)프로피온산 tert-부틸, 3,3-디(tert-부톡시)프로피온산 페닐, 3,3-디(tert-부톡시)프로피온산 벤질, 3,3-디메톡시프로피오니트릴, 3,3-디에톡시프로피오니트릴, 3,3-디이소프로폭시프로피오니트릴, 3,3-디(n-부톡시)프로피오니트릴, 3,3-디(tert-부톡시)프로피오니트릴, 1,1-디메톡시-3-부타논, 1,1-디에톡시-3-부타논, 3,3-디메톡시-1-페닐프로판-1-온 등을 들 수 있다.
이러한 화합물 (2)나 화합물 (3)은 시판되고 있는 것을 사용하여도 되고, 예를 들면 일본 특허공보 소61-45974호 공보, 일본 특허공개 소58-26855호 공보 등 공지의 방법에 준하여 제조한 것을 사용하여도 된다.
화합물 (2) 또는 화합물 (3)의 사용량은 합계로, 화합물 (1)에 대하여 통상 1∼5몰 배, 바람직하게는 1∼3몰 배이다.
산으로서는, 예를 들면 황산, 예를 들면 염산, 브롬화수소 등의 할로겐화수소; 과염소산 등의 과할로겐산; 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 술폰산; 트리플루오로아세트산 등의 퍼플루오로카르복실산; 삼불화붕소, 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 염화아연, 브롬화아연, 염화주석, 사염화티탄 등의 비프로톤산; 산성 이온교환수지 등을 들 수 있고, 할로겐화수소가 바람직하다. 또한, 비프로톤산으로서, 예를 들면 삼불화붕소·테트라히드로푸란착물 등의 비프로톤산의 착물을 사용하여도 된다. 본 발명의 방법에서, 사용되는 산이 프로톤산인 경우, pKa가 2.5 이하인 산이 바람직하고, pKa가 1.5 이하인 산이 더욱 바람직하다.
가수분해에 의해 광산을 발생시키는 화합물(이하, MAGH 화합물로 표기하는 경우도 있음)로서는, 예를 들면 옥시염화인, 옥시브롬화인 등의 옥시할로겐화인; 삼염화인, 삼브롬화인, 오염화인 등의 할로겐화인; 염화티오닐 등의 할로겐화티오닐; 염화술푸릴 등의 할로겐화술푸릴 등을 들 수 있고, 옥시할로겐화인이 바람직하다.
산의 존재하에, 화합물 (1)을 화합물 (2) 또는 화합물 (3)과 반응시켜도 되고, MAGH 화합물의 존재하에, 화합물 (1)을 화합물 (2) 또는 화합물 (3)과 반응시켜도 된다. 또한, 산 및 MAGH 화합물의 존재하에, 화합물 (1)을 화합물 (2) 또는 화합물 (3)과 반응시켜도 된다.
이들의 혼합 순서는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 화합물 (1)과 화합물 (2) 또는 화합물 (3)의 혼합물에 산 또는 MAGH 화합물을 첨가하여도 되고, 화합물 (1)과 산 또는 MAGH 화합물의 혼합물에 화합물 (2) 또는 화합물 (3)을 첨가하여도 된다.
산 또는 MAGH 화합물의 사용량은 합계로, 화합물 (1)에 대하여 통상 0.001몰 배 이상, 바람직하게는 0.01몰 배 이상이고, 그 상한은 특별히 없으며, 반응 조건하에서 액체인 경우에는 용매를 겸하여 과잉량 사용하여도 되지만, 후처리나 경제성의 면에서 실용적으로는 5몰 배 이하, 바람직하게는 3몰 배 이하이다.
반응은 통상 용매의 존재하에 실시되고, 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, 예를 들면 포름산, 아세트산 등의 카르복실산계 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소계 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 예를 들면 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매, 물등의 단독 또는 혼합 용매를 들 수 있고, 카르복실산계 용매, 니트릴계 용매가 바람직하고, 카르복실산계 용매가 더 바람직하고, 그 중에서도 아세트산이 특히 바람직하다. 이러한 용매의 사용량은 특별히 제한되지 않는다. 또한, 전술한 바와 같이, 반응 조건하에서 상기 산 또는 MAGH 화합물이 액체인 경우에는, 이러한 산 또는 MAGH 화합물을 용매로서 사용하여도 된다.
화합물 (1)을 화합물 (2) 또는 화합물 (3)과 산 또는 MAGH 화합물의 존재하에 반응시킴으로써, 목적으로 하는 방향족 불포화 화합물 (4)가 얻어진다. 이러한 반응을 물의 공존하에 실시함으로써, 더 수율 좋게 방향족 불포화 화합물 (4)를 얻을 수 있다.
물의 공존하에서 반응을 실시하는 경우의 물의 사용량은, 화합물 (1)에 대하여 통상 0.1몰 배 이상이고, 그 상한은 특별히 없지만, 실용적으로는 50몰 배 이하, 바람직하게는 10몰 배 이하이다.
반응 온도는 통상 -20∼80℃이다.
반응 종료 후, 예를 들면 반응액과 물을 혼합한 후 여과 처리함으로써, 목적으로 하는 방향족 불포화 화합물 (4)를 취출할 수 있다. 경우에 따라서는, 반응액 중에 방향족 불포화 화합물 (4)가 결정으로서 석출하는 경우가 있는데, 그 경우에는, 반응액을 그대로 여과 처리하여 방향족 불포화 화합물 (4)를 취출하여도 되고, 반응액과 물을 혼합한 후 여과 처리하여 취출하여도 된다. 또한, 예를 들면 반응액에 물 및 물에 불용인 유기 용매, 예를 들면 톨루엔, 아세트산에틸, 메틸t-부틸에테르, 메틸이소부틸케톤 등을 첨가하고, 추출 처리하고, 얻어지는 유기층을 농축 처리함으로써 방향족 불포화 화합물 (4)를 취출할 수도 있다. 취출한 방향족 불포화 화합물 (4)는, 예를 들면 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 정제 수단에 의해 더욱 정제하여도 된다.
이와 같이 하여 얻어지는 방향족 불포화 화합물 (4)로서는, 예를 들면 3-(2,4,6-트리메톡시페닐)아크릴산 메틸, 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)아크릴산 메틸, 3-(3-히드록시-2,4-디메톡시페닐)아크릴산 메틸, 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴산 메틸, 3-(2,4,6-트리메톡시페닐)아크릴산 에틸, 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)아크릴산 에틸, 3-(3-히드록시-2,4-디메톡시페닐)아크릴산 에틸, 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴산 에틸, 3-(2,4,6-트리메톡시페닐)아크릴산 n-프로필, 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)아크릴산 n-프로필, 3-(3-히드록시-2,4-디메톡시페닐)아크릴산 n-프로필, 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴산 n-프로필, 3-(2,4,6-트리메톡시페닐)아크릴산 이소프로필, 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)아크릴산 이소프로필, 3-(3-히드록시-2,4-디메톡시페닐)아크릴산 이소프로필, 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴산 이소프로필, 3-(2,4,6-트리메톡시페닐)아크릴산 n-부틸, 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)아크릴산 n-부틸, 3-(3-히드록시-2,4-디메톡시페닐)아크릴산 n-부틸, 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴산 n-부틸, 3-(2,4,6-트리메톡시페닐)아크릴산 이소부틸, 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)아크릴산 이소부틸, 3-(3-히드록시-2,4-디메톡시페닐)아크릴산 이소부틸, 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴산 이소부틸, 3-(2,4,6-트리메톡시페닐)아크릴산 페닐, 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)아크릴산 페닐, 3-(3-히드록시-2,4-디메톡시페닐)아크릴산 페닐, 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴산 페닐, 3-(2,4,6-트리메톡시페닐)아크릴산 벤질, 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)아크릴산 벤질, 3-(3-히드록시-2,4-디메톡시페닐)아크릴산 벤질, 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴산 벤질, 3-(2,4,6-트리메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3-(3-히드록시-2,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴로니트릴, 4-(2,4,6-트리메톡시페닐)-3-부텐-2-온, 4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-3-부텐-2-온, 4-(3-히드록시-2,4-디메톡시페닐)-3-부텐-2-온, 4-(3,4-디히드록시페닐)-3-부텐-2-온, 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1-페닐프로페논, 3-(3-히드록시-2,4-디메톡시페닐)-1-페닐프로페논, 3-(3,4-디히드록시페닐)-1-페닐프로페논, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 메틸, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 에틸, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 n-프로필, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 이소프로필, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 n-부틸, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 이소부틸, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 tert-부틸, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 페닐, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 벤질, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴로니트릴, 3-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)아크릴산 메틸, 3-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)아크릴산 에틸, 3-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)아크릴산 n-프로필, 3-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)아크릴산 이소프로필, 3-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)아크릴산 n-부틸, 3-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)아크릴산 이소부틸, 3-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)아크릴산 tert-부틸, 3-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)아크릴산 페닐, 3-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)아크릴산 벤질, 3-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)아크릴로니트릴, 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3-부텐-2-온, 4-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-3-부텐-2-온, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-1-페닐프로페논, 3-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-1-페닐프로페논 등을 들 수 있다.
본 반응에서는, 화합물 (2)로서 트랜스 이성체, 시스 이성체 중의 어느 한쪽을 사용하여도, 통상은 방향족 불포화 화합물 (4)의 트랜스 이성체나, 트랜스 이성체를 주로 하는 방향족 불포화 화합물 (4)의 트랜스·시스 이성체 혼합물이 얻어진다.
또한, 이러한 방향족 불포화 화합물 (4) 중, 예를 들면 하기 식 (7)등의 그 분자 내에 3-(4-플루오로페닐)인돌릴기를 갖는 화합물은, 예를 들면 WO01/92223의 방법에 따라서, 고지혈증약으로서 유용한 플루바스타틴으로 변환할 수 있다:
<화학식 7>
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1
3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌 1.01g, 3, 3-디메톡시프로피온산메틸 0.92g, 90중량% 수성 아세트산 0.72mL (물 4mmol 함유) 및 빙초산 6mL를 혼합한 후, 내온 25℃에서 그 혼합물에 옥시염화인 0.33g을 적하하고, 동 온도에서 9시간 교반하여 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 물 16mL를 적하하고, 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 그 결정을 20부피% 수성 메탄올로 세정한 후, 건조 처리하여, 트랜스-3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 메틸(황색 고체) 1.25g을 얻었다. 수율: 93%.
1H-NMR(δ/ppm, CDCl3, 400MHz)
1.70 (6H, d, J = 7Hz), 3.76 (3H, s), 4.95 (1H, m), 5.96 (1H, d, J = 16Hz), 7.50 (1H, d, J = 8Hz), 7.57 (1H, d, J = 8Hz), 7.08 ~ 7.40 (6H, m), 7.82 (1H, d, J = 16Hz)
실시예 2
1-메틸-2-페닐-1H-인돌 1.04g, 트랜스-3-메톡시아크릴산 메틸 0.64g, 물 94.5㎎ 및 빙초산 6mL를 혼합하고, 내온 25℃에서 옥시염화인 124㎎을 그 혼합물에 첨가하고, 동 온도에서 17시간 교반하여 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 물 30mL를 적하한 후, 아세트산 에틸 50mL를 첨가하여 추출 처리하고, 얻어진 유기층을 농축 처리하였다. 얻어진 농축 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제 처리하여, 트랜스-3-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)아크릴산 메틸(황색 고체) 1.11g을 얻었다. 수율: 76%.
1H-NMR(δ/ppm, CDCl3, 400MHz)
3.64 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 16Hz), 7.29 ~ 7.55 (9H, m), 7.72 (1H, d, J = 16Hz)
실시예 3
1,3,5-트리메톡시벤젠 1.68g, 트랜스-3-메톡시아크릴산 메틸 2.32g, 물 0.18g 및 빙초산 6mL를 혼합하고, 내온 25℃에서 그 혼합물에 옥시염화인 164㎎을 첨가하고, 동 온도에서 3시간 교반하여 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 물 36mL를 적하하고, 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 그 결정을 20부피% 수성 메탄올로 세정한 후, 건조 처리하여, 트랜스-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)아크릴산 메틸(백색 고체) 2.28g을 얻었다. 수율: 91%.
1H-NMR(δ/ppm, CDCl3, 400MHz)
3.79 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.87 (6H, s), 6.12 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 16Hz), 8.08 (1H, d, J = 16Hz)
실시예 4
1,3,5-트리메톡시벤젠 1.7g, 3,3-디메톡시프로피온산 메틸 1.68g 및 빙초산 12mL를 혼합하고, 내온 25℃에서 그 혼합물에 35중량% 염산 313㎎을 첨가하고, 동 온도에서 1시간 교반하여 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 물 36mL를 적하하고, 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 그 결정을 20부피% 수성 메탄올로 세정 처리한 후, 건조 처리하여, 트랜스-3-(2, 4, 6-트리메톡시페닐)아크릴산 메틸(백색 고체) 2.46g을 얻었다. 수율: 98%.
실시예 5
1,2,3-트리메톡시벤젠 1.68g, 트랜스-3-메톡시아크릴산 메틸 1.34g 및 빙초산 6mL를 혼합하고, 내온 25℃에서 그 혼합물에 35중량% 염산 313㎎을 첨가하고, 동 온도에서 16시간 교반하여 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 물 30mL 및 아세트산 에틸 50mL를 첨가하여 추출 처리하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 농축 처리하고, 얻어진 농축 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개액: n-헵탄/아세트산 에틸 = 6/1 내지 5/1)에 의해 정제 처리하여, 트랜스-3-(2,3,4-트리메톡시페닐)아크릴산 메틸(백색 고체) 0.63g을 얻었다. 또한, 원료 1,2,3-트리메톡시벤젠 0.92g을 회수하였다. 전화한 1,2,3-트리메톡시벤젠에 대한 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)아크릴산 메틸의 수율은 55%였다.
1H-NMR(δ/ppm, CDCl3, 400MHz)
3.80 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 16Hz), 6.69 (1H, d, J = 9Hz), 7.26 (1H, d, J = 9Hz), 7.88 (1H, d, J = 16Hz)
실시예 6
1,2,3-트리메톡시벤젠 1.68g 대신에 2, 6-디메톡시페놀 1.54g을 사용한 것 이외는 실시예 5와 마찬가지로 반응 및 후처리를 행하여, 트랜스-3-(3-히드록시-2,4-디메톡시페닐)아크릴산 메틸(백색 고체) 0.76g을 얻었다. 수율: 32%.
1H-NMR(δ/ppm, CDCl3, 400MHz)
3.80 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.5 (1H, s), 6.45 (1H, d, J = 16Hz), 6.67 (1H, d, J = 9Hz), 7.07 (1H, d, J = 9Hz), 7.87 (1H, d, J = 16Hz)
실시예 7
3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌 0.63g을 디클로로메탄 3mL에 용해시킨 용액에, 내온 0∼10℃에서 옥시염화인 0.77g을 적하하고, 이어서 트랜스-3-메톡시아크릴로니트릴 0.92g을 적하하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하여 반응시키고, 추가로 환류 온도에서 6시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 5중량% 수성 탄산수소나트륨 100mL에 첨가하고, 아세트산 에틸로 3회 추출 처리하였다. 얻어진 유기층을 합하여, 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 처리하였다. 황산마그네슘을 여과하여 분리하고, 얻어진 여과액을 농축 처리하여, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴로니트릴(트랜스 이성체를 주로 하는 트랜스·시스 이성체 혼합물)을 포함하는 농축 잔류물을 얻었다. 얻어진 농축 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개액: n-헵탄/아세트산 에틸: 10/1 내지 5/1)로 정제 처리하여, 트랜스-3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴로니트릴(황색 고체) 0.34g을 얻었다. 수율: 45%.
1H-NMR(δ/ppm, CDCl3, 400MHz)
1.70 (6H, d, J = 7Hz), 4.85 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 16Hz), 7.09 ~ 7.46 (7H, m), 7.55 (1H, d, J = 8Hz), 7.48 (1H, d, J = 16Hz)
실시예 8
3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌 0.62g, 트랜스-3-메톡시아크릴산 메틸 0.57g, 물 46㎎ 및 빙초산 6.4mL를 혼합한 후, 내온 25℃에서 그 혼합물에 옥시염화인 66㎎을 적하하고, 동 온도에서 21시간 교반하여 반응시켰다. 반응 종료 후, 실시예 1과 마찬가지로 후처리하여, 트랜스-3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 메틸(황색 고체) 0.65g을 얻었다. 수율: 79%.
실시예 9
옥시염화인의 사용량을 164㎎으로 하고, 반응 시간을 9시간으로 한 것 이외는 실시예 8과 마찬가지로 반응 및 후처리를 행하여, 트랜스-3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 메틸(황색 고체) 0.79g을 얻었다. 수율: 96%.
실시예 10∼13
옥시염화인 대신에 표 1에 나타낸 산을 사용하고, 빙초산의 사용량을 6mL로 하고, 표 1에 나타낸 조건으로 한 것 이외는 실시예 8과 마찬가지로 반응 및 후처리를 행하여, 트랜스-3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 메틸(황색 고체)을 얻었다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 산(㎎) 물 반응시간 수율
10 99중량% 황산 (156) 46㎎ 15Hr 59%
11 35중량% 염산 (166) 108㎎ (염산 중의 물) 15Hr 94%
12 p-톨루엔술폰산·일수화물 (302) 56㎎ (결정수 10㎎ 함유) 15Hr 74%
13 47중량% 수성 브롬화수소산 (274) 145㎎ (수성 브롬화수소산 중의 물) 5Hr 90%
실시예 14
3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌 0.31g, 트랜스-3-메톡시아크릴산 메틸 0.28g, 물 36㎎ 및 아세토니트릴 6mL를 혼합한 후, 내온 25℃에서 그 혼합물에 옥시염화인 164㎎을 적하하고, 동 온도에서 22시간 교반하여 반응시켰다. 반응 종료 후, 실시예 1과 마찬가지로 후처리하여, 트랜스-3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 메틸(황색고체) 0.21g를 얻었다. 수율: 51%.
실시예 15
3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌 2.53g, 트랜스-3-메톡시아크릴산 메틸 2.32g, 물 0.3g 및 아세토니트릴 15mL를 혼합한 후, 내온 25℃에서 그 혼합물에 옥시염화인 2.51g을 적하하고, 동 온도에서 19시간 교반하여 반응시켰다. 반응 종료 후, 실시예 1과 마찬가지로 후처리하여, 트랜스-3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 메틸(황색 고체) 2.17g을 얻었다. 수율: 65%.
실시예 16∼18
옥시염화인 및 물의 사용량을 표 2에 나타내는 양으로 하고, 반응 시간을 18시간으로 한 것 이외는 실시예 14와 마찬가지로 반응 및 후처리를 행하여, 트랜스-3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 메틸(황색 고체)을 얻었다. 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 옥시염화인 사용량(㎎) 물 사용량(㎎) 수율
16 242 44 56%
17 398 44 75%
18 348 0 32%
실시예 19∼20
옥시염화인 대신에 표 3에 나타낸 산을 사용하고, 반응 시간을 19시간으로 한 것 이외는 실시예 14와 마찬가지로 반응 및 후처리를 행하여, 트랜스-3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 메틸(황색 고체)을 얻었다. 결과를 표 3에 나타낸다.
실시예 산(㎎) 수율
19 삼불화붕소·테트라히드로푸란 착물 (348) 27%
20 99중량% 황산 (119) 39%
실시예 21
3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌 1.27g, 트랜스-3-메톡시아크릴산 메틸 1.16g 및 빙초산 12mL를 혼합한 후, 내온 25℃에서 그 혼합물에 30중량% 브롬화수소/아세트산 용액 797㎎을 적하하고, 동 온도에서 5시간 교반하여 반응시켰다. 반응 종료 후, 실시예 1과 마찬가지로 후처리하여, 트랜스-3-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]아크릴산 메틸(황색 고체) 0.15g을 얻었다. 수율: 8%.
실시예 22
3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌 1.27g, 1,1-디메톡시-3-부타논 1.32g 및 포름산 6mL를 혼합한 후, 실온에서 그 혼합물에 30중량% 브롬화수소/아세트산 용액 0.78g을 첨가하고, 동 온도에서 약 19시간 교반하여 반응시켰다. 반응 종료 후, 아세트산 에틸 50mL 및 물 20mL를 첨가하여 추출 처리하고, 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 처리하였다. 황산마그네슘을 여과하여 분리한 후, 얻어진 여과액을 농축 처리하여, 트랜스-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3-부텐-2-온을 포함하는 농축 잔류물을 얻었다. 해당 농축 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(전개액: n-헵탄/아세트산 에틸 = 4/1)로 정제 처리하여, 트랜스-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3-부텐-2-온(황색 고체) 0.72g을 얻었다. 수율: 52%. 또한, 원료인 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌 0.18g을 함께 회수하였다.
1H-NMR(δ/ppm, CDCl3, 400MHz)
1.71 (6H, d, J = 7Hz), 2.23 (3H, s), 4.94 (1H, m), 6.29 (1H, d, J = 16Hz), 7.09 ~ 7.40 (6H, m), 7.49 (1H, J = 8Hz), 7.51 (1H, J = 8Hz), 7.66 (1H, d, J = 16Hz)
실시예 23
3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌 1.27g, 1,1-디메톡시-3-부타논 1.32g 및 아세트산 6mL를 혼합한 후, 실온에서 그 혼합물에 35중량% 염산 260㎎을 첨가하고, 동 온도에서 약 18시간 교반하여 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액 2방울을 샘플링하였다. 샘플링액을 감압 조건하에서 농축 처리하고, 얻어진 농축 잔류물을 중클로로포름에 용해시키고, 1H-NMR 스펙트럼을 측정한 결과, 상기 농축 잔류물 중에는 트랜스-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3-부텐-2-온과 원료인 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌이 포함되어 있고, 그 함유비(트랜스-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3-부텐-2-온/3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌 (NMR 적분값으로부터 산출))는 1/2.7임을 알 수 있었다.
실시예 24
1-메틸-2-페닐-1H-인돌 2.07g, 1,1-디메톡시-3-부타논 1.32g 및 아세트산 12mL를 혼합한 후, 실온에서 그 혼합물에 35중량% 염산 313㎎을 첨가하고, 동 온도에서 약 14시간 교반하여 반응시켰다. 또한, 교반, 반응 개시로부터 약 10분 경과한 시점에서, 청색 고체가 석출하여 교반이 어려워졌기 때문에, 아세트산 8mL를 첨가하였다. 반응 종료 후, 물 60mL를 적하하고, 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 그 결정을 10부피% 메탄올/물로 세정 처리 후, 건조 처리하여, 트랜스-4-[1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일]-3-부텐-2-온(청녹색 고체) 2.44g을 얻었다. 수율: 89%.
1H-NMR(δ/ppm, CDCl3, 400MHz)
2.24 (3H, s), 3.65 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 16Hz), 7.30 ~ 7.43 (5H, m), 7.52 ~ 7.59 (4H, m), 8.02 (1H, J = 8Hz)
본 발명의 방법은 환경에 대한 부하가 높은 방향족 할로겐화물을 원료로 사용하지 않고, 또한 중화의 필요가 있는 할로겐화수소를 부생하지 않아 의농약 등에 유도 가능한 방향족 불포화 화합물을 제조할 수 있는, 원자 경제성이 더 높은 방법이다. 또한, 고가이고 후처리가 번잡한 전이금속을 사용하지 않기 때문에, 본 발명의 방법은 공업적으로도 더 유리하다.

Claims (9)

  1. (a) 하기 식 (1)로 표시되는 화합물을
    <화학식 1>
    Ar-H
    (식 중, Ar은 치환될 수 있는 방향족기 또는 치환될 수 있는 헤테로방향족기를 나타냄)
    (b) 하기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 하기 식 (3)으로 표시되는 화합물과
    <화학식 2>
    (식 중, Y는 전자 흡인성 기를 나타내고, Z는 저급 알콕시를 나타냄)
    <화학식 3>
    (식 중, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
    (c) 산 또는 가수분해에 의해 광산을 발생시키는 화합물의 존재하에서 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식 (4)로 표시되는 방향족 불포화 화합물의 제조 방법.
    <화학식 4>
    (식 중, Ar 및 Y는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
  2. 제1항에 있어서, 물의 공존하에 반응을 실시하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, (c) 산 또는 가수분해에 의해 광산을 발생하는 화합물이 할로겐화수소인 방법.
  4. 제1항에 있어서, (c) 산 또는 가수분해에 의해 광산을 발생시키는 화합물이, 옥시할로겐화인, 할로겐화인, 할로겐화티오닐 또는 할로겐화술푸릴인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 아세트산 중에서 반응을 실시하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 식 (1) 및 식 (4)에서의 Ar이 저급 알킬, 저급 알콕실, 수산기, -ORx, 아미노, -NHRy, -NRy 2, 할로겐 및 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기(여기서, Rx는 수산기의 보호기를 나타내고, Ry는 아미노의 보호기를 나타냄)로 치환될 수 있는 방향족기 또는 헤테로방향족기인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 식 (1) 및 식 (4)에서의 Ar이 치환될 수 있는 페닐인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 식 (1) 및 식 (4)에서의 Ar이 치환될 수 있는 인돌릴인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 식 (1)로 표시되는 화합물이 하기 식 (5)로 표시되는 화합물이고, 식 (4)로 표시되는 방향족 불포화 화합물이 하기 식 (6)으로 표시되는 방향족 불포화 화합물인 방법.
    <화학식 5>
    (식 중, R1은 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐, 수소 또는 알킬을 나타내고, R2는 알킬을 나타내거나, 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐을 나타냄)
    <화학식 6>
    (식 중, R1 및 R2는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
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