KR101887516B1 - 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민 화합물의 제조를 위한 요오드화 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (II)의 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민의 개선된 제조방법을 개시하며, 식 중 R1 및 R2는 명세서에서 정의된다. 상기 화학식 (II)의 화합물은 이오파미돌, 이오헥솔 및 이오딕산올과 같은 비-이온성 조영제류의 합성을 위한 핵심 중간체이다. 상기 제조방법은 무-염소 요오드화 시약을 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민과 반응시켜 화학식 (II)의 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민을 얻는 것을 포함하며, 여기서 상기 요오드화 반응의 몰 수율은 89%에 도달될 수 있다.

Description

3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민 화합물의 제조를 위한 요오드화 방법{IODINATION PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3,5-DISUBSTITUTED-2,4,6-TRIIODO AROMATIC AMINES COMPOUNDS}
본 발명은 폴리-요오드화된 아로마틱 화합물의 산업적 규모의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민의 산업적 규모의 제조방법에 관한 것이다. 핵심적인 혁신점은 신규의 무-염소(chlorine-free) 요오드화 시스템의 성공적인 개발이다. 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민은 요오드화된 비-이온성 조영제류의 제조를 위한 핵심 중간체이므로, 본 발명은 화학 및 약학 산업에서의 제조기술 분야에 관련된다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 요오드화된 비-이온성 조영제의 제조를 위한 제조 기술 분야에 관련된다.
X-선을 사용한 의학적 진단 과정에서, 인체 조직의 낮은 밀도 및 두께 차이로 인하여 많은 인체 조직이 눈에 보이지 않는다. 그러므로, 진단의 정확도 확인을 위한 보다 선명한 이미지를 얻기 위하여, X-선의 흡수성을 변화시키는 물질을 도입하는 것이 필요하다. 이러한 물질은 조영제로 지칭된다.
높은 원자 번호를 갖는 분자는 X-선과의 광전 효과(photoelectric effects)를 증가시킨다. 분자에 의한 X-선의 흡수 진동수의 스펙트럼 범위는 핵외 전자(extra nuclear electrons)의 배열에 주로 의존한다. 의학적 진단을 위해 사용되는 X-선의 진동수는 바륨 원자 및 요오드 원자의 X-선 흡수 스펙트럼에 맞춰져 있다. 따라서, 이들 두개의 분자는 X-선 이미지화 과정에서 높은 밀도의 영상(shadows)을 만들어낸다.
요오드화된 조영제는 X-선 이미지화 진단 기술에서 널리 사용되는 화합물류이다. 2세대 비-이온성 조영제가 임상에서 현재 주로 사용된다. 이들은 이오파미돌(Iopamidol), 이오헥솔(Iohexol), 이오프로마이드(Iopromide), 이오메프롤(Iomeprol), 이오펜톨(Iopentol) 및 이오베르솔(Ioversol)을 포함한다. 더욱 최근에 개발된 이량체 형태의 비-이온성 조영제는 더욱 낮은 삼투압 및 더욱 낮은 부작용을 갖는다. 이러한 형태의 조영제의 두가지 예는 이오트롤란(Iotrolan) 및 이오딕산올(Iodixanol)이다.
요오드화된 조영제의 광범위 사용은 높은 수요를 야기한다. 이는 이러한 형태의 조영제의 합성 방법의 개발 및 개선에 관한 일련의 연구를 수행하도록 전세계의 제약기업을 자극해왔다.
이들 형태의 조영제의 분자 골격이 하기 그림에 나타낸 바와 같이 트리-요오드화된 아로마틱 핵을 가지고 있다는 것은 명백하다.
Figure 112014051491076-pct00001
이러한 구조는 조영제 분자당 요오드 원자들의 수의 비율이 단량체 조영제의 경우 3/1이거나 이량체 조영제의 경우 6/1이며, 증진된 조영 효과를 제공한다는 것을 나타낸다. 따라서, 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민이 일반적인 합성 경로로 이러한 형태의 요오드화된 조영제를 합성하기 위한 핵심 중간체임은 명백하다.
천연에서의 요오드의 풍부성은 낮다. 이는 요오드화 시약으로서 사용되는 요오드 및 관련 화합물들이 상대적으로 고가임을 의미한다. 이를 요약하면, 하기 전환에서 나타낸 합성 단계에 적합한 개선된 제조방법이 높은 수율, 요오드화 시약의 합리적인 소모, 및 합리적인 사이클 시간(cycle time)을 달성할 수 있다면, 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도아닐린 중간체 및 이어지는 조영제들의 산업적 생산에 중요한 의미를 가지게 될 것이다.
Figure 112014051491076-pct00002
새로운 요오드화 방법의 개발은 적절한 요오드화 시약의 선택에서 출발하게 된다. 시약이 요오드 양이온(I+)과 등가인(equivalent) 시스템이 이러한 반응에 필요하며 또한 공지의 아로마틱 친전자성 치환 메커니즘을 따른다. 문헌 및 특허에 일반적으로 기술된 전통적인 방법은 요오드화 시약으로서 IX(요오드 양이온(I+) 모노-할라이드)를 사용하고 있다. ICl이 산업적 규모로 이러한 형태의 요오드화 시약의 가장 좋은 실용적 선택이라는 것은 명백하다.
일반적으로, 이러한 형태의 제조방법은 요오드화 시약으로서 진한 HCl 중의 ICl 용액을 사용하여, 약 90℃에서 기질의 아로마틱 핵과 반응시킨다. 특허 US 5013865(Mallinckrodt, Inc.)에 개시된 제조방법은 전형적인 예이다. ICl을 물과 반응시켜 차아요오드산(hypoiodous acid) 및 염화수소로 전환하지만, 이러한 형태의 요오드화 반응은 일반적으로 수성 매질에서 수행되므로 ICl을 안정화하기 위하여 NaCl 또는 KCl과 같은 알칼리 금속 할라이드 염을 통상 필요로 한다. 따라서, 이는 NaICl2 또는 KICl2 와 같은 유사 요오드화 시약임을 의미한다.
특허 US 5013865 및 US 6274762(Nycomed Imaging AS)는 NaICl2 또는 KICl2 를 제조하기 위한 일반적인 방법을 기술하고 있다:
I2 + Cl2 + 2NaCl/KCl (aq.) = 2NaICl2/KICl2 (aq.)
특허출원 US 20110020238(GE HEALTHCARE AS)에서, 저장 동안 이를 안정화하기 위하여 NaCl 또는 KCl과 같은 염을 ICl 수용액에 첨가하는 방법을 개시하고 있다. 이 특허출원에 기술된 ICl 제조방법은 하기 식으로 나타내어진다:
3I2 + NaClO3 + 6HCl = 6ICl + NaCl + 3H2O
이 방법의 근거는 Cl-의 존재하에서 요오드를 ICl로 전환하기 위한 산화제의 사용이다. 하기 식에 나타낸 바와 같이, ClO3 -는 Cl2로 부분적으로 환원되게 된다:
6I2 + 11NaClO3 + 3H2O = 6KH(IO3)2 + 5KCl + 3Cl2
ICl을 사용하는 이들 제조방법은, ICl이 반응 전에 미리 제조되어야할 필요가 있다는 점에서 공통된 특징을 갖는다. 이는 ICl을 생산하고 저장하기 위하여, 요오드화 단계를 위한 반응 용기에 추가하여 2차적인 부식-저항성 용기를 필요로 한다는 것을 의미한다. 이는 비용 및 제조 설비 배열(operational arrangement sequence)의 측면에서 단점을 나타낸다. 또한, 요오드화 시약을 안정화하기 위하여 첨가되는 알칼리 금속 할라이드는 생성물에서 전체적인 염 함량을 증가시키고, 요오드화 반응 후의 반응 마무리(workup)를 더욱 곤란하게 한다. 특허출원 US 20110021834(GE HEALTHCARE AS)에 개시된 제조방법도 또한 이러한 단점을 피하지 못한다.
ICl 형태의 요오드화 시약의 또다른 단점은 반응 메커니즘으로부터 유래될 수 있다:
Figure 112014051491076-pct00003
HCl의 생성은 반응 시스템의 산성도(acidity)의 신속한 증가로 이어진다. 이는 설비의 부식 저항성에 대한 심각한 도전이다. 더욱이, 높은 산성도 하에서, 산을 생성하는 반응은 매우 어렵게 전환을 완료시키게 된다.
따라서, 상당한 비율의 전환을 유지하기 위하여는 과량의 요오드화 시약을 사용할 필요가 있다. 또한, 상기 전환이 느릴 때 더 많은 디요오드화된 생성물이 예상될 수 있으므로, 생성물의 품질에 영향을 미칠 수 있다.
Figure 112014051491076-pct00004
그러나, ICl 형태의 요오드화 시약의 가장 나쁜 단점은 시약 자체가 많은 양의 염소 원자/이온을 함유하고 있다는 점이다. 염소 자체는 상기 제조방법의 고온에서 아로마틱 핵에 결합할 수 있어, 아로마틱 핵 상에 염소화된 불순물들의 혼입을 야기한다. 이들 불순물들은 하위 공정에서 제거하기가 매우 곤란하다. 특히, 기술된 ICl 형태의 요오드화 시약 시스템을 제조하는 상기 두가지 방법에서, 소량의 고반응성 Cl2 가 형성되게 되며, 이는 생성물에 염소화된 불순물의 형성을 야기한다. 가장 전형적인 이들 염소화된 불순물은 아래에 나타낸 바와 같은 모노-클로로 불순물이다:
Figure 112014051491076-pct00005
따라서, 상기 시스템에서 염소에 의해 야기되는 부작용을 제거하기 위하여 새로운 무-염소(chlorine-free) 요오드화 시약 시스템을 개발하는 것이 필요하다. 상기에서 기술된 바와 같이, 요오드 양이온(I+)과 등가인(equivalent) 물질을 생성하는 시약 시스템이 아로마틱 기질의 폴리-요오드화를 위하여 적합하게 사용될 수 있다. 그러므로, 새로운 요오드화 시약 시스템을 개발하기 위한 1차적 과제는 이러한 형태의 반응을 수행하는 시스템을 디자인하는 것이다.
할로겐인 요오드는 +1의 산화수에 도달하기 위하여 강한 산화 시스템을 필요로 한다. 또한, 요오드 모노 할라이드를 제조하는 것에 의해, 전기화학 방법(electrochemistry methods)이 또한 이러한 목적을 달성할 수 있다. 특허출원 US 20100331567(Bracco Research USA Inc.)는 전기화학에 의해 트리요오드화된 아로마틱 화합물을 제조하는 방법을 개시한 바 있다. 이 방법의 핵심은 반응 시스템에서 I+를 형성시키기 위하여 전극에서 요오드 원자로부터 전자를 제거하는 것이다. 이후 양이온으로 하전된 요오드는 기질을 공격하여 요오드화 생성물을 얻는다.
Figure 112014051491076-pct00006
이러한 전기화학적 방법은 산업적 규모의 제조 수준에서 실용적이기 이전에 많은 문제점을 극복하기 위하여 중대하게 개발될 필요가 있으며, 이는 산업적 규모의 전해조(electrolytic cells)의 설계가 전통적인 교반 탱크 반응 용기의 설계와 같이 쉽지 않기 때문이다. 또한, 상기 방법 자체는 많은 부생성물을 생성물에 혼입시키게 된다. 그럼에도 불구하고, 이 방법은 새로운 무-염소 요오드화 시약 시스템의 개발에 대한 안내를 제공한다.
특허출원 WO 2010121904(Bracco Imaging Spa)는 산화제 활성화된 요오드(oxidant activated iodine)를 사용한 5-아미노이소프탈산의 직접적인 요오드화에 의해 5-아미노-2,4,6-트리요오도-이소프탈산을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 이 제조방법의 바람직한 산화제는 하기 식에 나타낸 바와 같이 HIO3이다:
Figure 112014051491076-pct00007
이 특허출원은 이 반응의 메커니즘이 효과적인 요오드화 종으로서 요오드 양이온(I+)을 포함한다는 것을 고려하고 있으며, 여기서 적어도 일부의 요오드화 종이 분자 요오드(I2)를 경유하여 먼저 생성되는 반면 미반응의 요오드 이온은 음이온성 카운터이온(I-)으로 작용한다. 이 방법에서, 부생성물인 요오드화물(iodide)은 산화제에 의해 다시 분자 요오드로 쉽게 산화되거나 혹은 더높은 산화 상태를 갖는 요오드 양이온으로 쉽게 산화된다. 따라서, 모든 요오드가 아로마틱 환의 요오드화를 위해 사용되게 된다. 그러므로, 활성화된 요오드를 사용하여 필요한 생성물을 얻기 위한 기질의 직접적인 요오드화의 목적이 달성된다.
전기화학 방법 및 산화에 의한 분자 요오드의 활성화 방법 모두 I+ 요오드화 종이 분자 요오드로부터 제자리로(in situ) 생성된다는 점에서 근본적인 유사점을 갖는다. 이들 두 방법은 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민의 제조를 위한 동일한 형태의 새로운 요오드화 시약 시스템으로서 간주될 수 있다. ICl 형태의 요오드화 시약 시스템에 비하여, +1 산화수로 활성화된 요오드의 존재에 있어서 상이하며, 이는 이들이 동일하지 않음을 의미한다. 산화에 의해 요오드를 활성화시키는 방법은 염소를 반응 시스템에 도입하는 것을 쉽게 회피함으로써, 상기에서 기술된 바와 같은 생성물 중의 모노-클로로 불순물의 형성을 근본적으로 회피한다.
모든 형태의 요오드화 시약 시스템은 조 생성물 중에 자유 요오드를 형성하게 된다. 산업적인 관점에서, 요오드는 모든 반응물들 중 상대적으로 가장 고가이다. 그러나, 상기 언급된 특허 문헌은 과량의 요오드를 회수하고 재사용하는 문제점을 거의 논의하지 않고 있다. 이러한 특허문헌에 개시된 대부분의 제조방법에서, 잔류 요오드는 소듐 설파이트와 같은 환원제를 직접 첨가함으로써 제거된다. 이는 제조 비용을 고려할 때, 단점이다.
요약하면, ICl 형태의 요오드화 시약을 이용하는 광범위하게 사용되는 제조방법을 개선하기 위하여, 다음 두가지 점이 고려되어야 한다: 생성물 중 디요오드화된 중간체와 같은 부분적으로 요오드화된 종들의 함량을 조절; 생성물로부터 제거가 어려운 모노-클로로 불순물과 같은 염소화된 불순물의 형성을 회피. 또한, 요오드화 수율의 개선 및 요오드 사용의 최적화가 또한 매우 중요하다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 화학식 (II)의 화합물의 제조방법으로서:
Figure 112014051491076-pct00008
식 중,
R1은 카르복실기(-COOH), 카르복실 에스테르기(-COOR3) 및 카르복스아미도기 (-CONH2, -CONHR3 또는 -CONR4R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R2는 카르복실 에스테르기(-COOR3) 및 카르복스아미도기(-CONH2, -CONHR3 또는 -CONR4R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서, R3, R4 및 R5는, 서로 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 히드록실기로 선택적으로 치환된 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-C4 알킬기이고,
하기 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다:
(a) 용매 중에서 산성 조건하에서 산 또는 강산의 염의 존재하에서 요오드 산소산(iodine oxyacid) 또는 이의 염을 요오드 원소(elementary iodine)와 반응시켜 요오드화 시약을 제자리로(in situ) 생성시키고, 이어서 상기 요오드화 시약을 화학식 (I)의 화합물과 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 생성시키는 단계
Figure 112014051491076-pct00009
식 중, R1 및 R2는 화학식 (II)에서 정의한 바와 같다,
(b) 상기 요오드화 반응 과정에서 과량의 요오드를 증기 형태로 상기 반응 시스템에 도입한 다음, 반응 시간 후에 요오드 산소산 또는 이의 염의 보충량을 상기 요오드화 반응 시스템에 첨가하는 단계,
(c) 상기 요오드화 반응이 종료된 후, 과량의 자유 요오드를 승화시키고 모으는 단계,
(d) 상기 요오드화 반응의 조(crude) 생성물을 여과하고 정제하여 화학식 (II)의 화합물을 얻는 단계, 및
(e) 선택적으로, 상기 승화 후 모아진 과량의 자유 요오드, 상기 요오드화 반응의 모액, 및/또는 상기 정제 단계의 모액을 단계(a)의 요오드화 반응에 재사용하는 단계.
상기 요오드 산소산은 요오드산 또는 과요오드산이고; 상기 요오드 산소산의 염은 요오드산염 또는 과요오드산염, 바람직하게는 알칼리 금속의 요오드산염 또는 과요오드산염, 더욱 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨의 요오드산염 또는 과요오드산염과 같은 알칼리 금속의 요오드산염, 바람직하게는 요오드산칼륨(potassium iodate)이다.
상기 요오드화 반응에서 사용되는 시약들의 비율은 요오드와 화학식 (I)의 화합물의 몰비가 0.8/1 내지 1.5/1의 범위이고, 요오드와 요오드 산소산 또는 이의 염의 몰비가 1/0.2 내지 1/0.8의 범위이다.
바람직하게는, 상기 요오드화 반응에서 사용되는 시약들의 비율은 화학식 (I)의 화합물/요오드/요오드 산소산 또는 이의 염의 몰비가 1/1.28/0.64이다.
상기 요오드 산소산 또는 이의 염은 한번에 첨가되거나 또는 일부씩 여러번 첨가된다.
상기 제조방법의 단계(a)에서 사용되는 산은 양자성 용매 중에서 완전히 이온화될 수 있거나 혹은 양자성 용매 중에서 이러한 형태의 산으로 전환되는 임의의 성분이며, 할라이드 산(halide acid)일 수 없고 또한 주목할만한 환원 활성을 가질 수 없는 성분이다. 상기 산은 황산, 인산, 질산, 요오드산, 삼산화황, 메틸설폰산, 트리플루오로아세트산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 황산 또는 황산을 포함하는 혼합 산(mixed acid)이고, 더욱 바람직하게는 황산이다.
상기 제조방법에서, 상기 요오드화 반응 시스템의 pH 값의 범위는 0.5-5, 바람직하게는 1-3이다.
단계(a)에서 사용되는 강산의 염은 황산, 인산, 질산, 요오드산, 삼산화황, 메틸설폰산, 트리플루오로아세트산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 강산의 알칼리 금속염일 수 있고; 바람직하게는 상기 강산의 나트륨염 또는 칼륨염일 수 있고, 더욱 바람직하게는 황산나트륨일 수 있다.
상기 요오드화 시약의 제조 및 요오드화 반응을 위하여 사용되는 용매는 물, C1-C4 저급 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올), 디옥산, 글리콜(예를 들어, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜), 및 이들의 수성 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 양자성 용매이다. 상기 양자성 용매는 바람직하게는 물, 물과 C1-C4 저급 알코올의 혼합물, 물과 디옥산의 혼합물, 또는 물과 글리콜의 혼합물이며, 더욱 바람직하게는 물이다.
상기 제조방법에서, 사용된 용매의 양과 화학식 (I)의 화합물의 중량비 범위(w/w)는 20/1 내지 2/1, 바람직하게는 10/1 내지 6/1이다.
상기 제조방법에서, 화학식 (I)의 화합물을 용매 중에서 먼저 용액 또는 현탁액으로 제조한 다음, 상기 용액 또는 현탁액을 단계(a)의 상기 요오드화 반응 시스템에 한번에 첨가하거나 또는 일부씩 여러번 첨가하고, 상기 첨가 시간 범위는 0.5-24 시간, 바람직하게는 4-8 시간이고, 상기 용매는 물, C1-C4 저급 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올), 디옥산, 글리콜(예를 들어, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜), 및 이들의 수성 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 물, 물과 C1-C4 저급 알코올의 혼합물, 물과 디옥산의 혼합물, 또는 물과 글리콜의 혼합물이고, 더욱 바람직하게는 물이다.
상기 요오드화 반응의 온도 범위는 20℃ - 110℃, 바람직하게는 40℃ - 90℃, 더욱 바람직하게는 60℃ - 80℃이다.
상기 요오드화 반응의 시간 범위는 2 - 72 시간, 바람직하게는 12 - 48 시간, 더욱 바람직하게는 16 - 24 시간이다.
상기 제조방법에서, 단계(d)에서 여과 전 및 단계(d)에서 얻어진 조 생성물의 정제 과정에서, 반응 시스템의 내부 온도는 0-20℃, 바람직하게는 8-10℃ 범위의 온도로 냉각되고, 여기서 상기 정제는 결정화에 의해 수행된다.
상기 제조방법에서, 1-10 vol의 물이 상기 조 생성물의 정제 과정에서 첨가된 후, 70-110℃의 온도 범위에서 0.5-5 시간 동안 교반된다. 바람직하게는, 3-8 vol의 물이 상기 조 생성물의 정제 과정에서 첨가된 후, 70-105℃의 온도 범위에서 1-2 시간 동안 교반된다.
요오드 트랩(iodine trap)이 상기 반응 및 정제 설비에 장착되어 승화되는 요오드를 회수한다.
본 발명의 일 구현예에서, R1 및 R2는 -CONHCH(CH2OH)2이다.
본 발명의 일 구현예에서, R1 및 R2는 -CONHCH2CHOHCH2OH이다.
발명의 상세한 설명
3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민은 이오파미돌, 이오헥솔 및 이오딕산올과 같은 비-이온성 조영제류의 제조를 위한 중요한 중간체이다. 특허출원 WO 2010121904에서 언급된 광범위하게 사용되는 다른 중간체인 5-아미노-2,4,6-트리요오도-이소프탈산에 비하여, 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민은 더욱 비용-효율적인 선택이며, 이는 이러한 형태의 중간체를 경유하는 합성 경로에서 합성의 나중 단계에서 고가의 요오드가 도입됨으로써 이러한 고가 물질의 낭비를 줄이고 또한 경제적인 이익으로 해석되기 때문이다.
요오드화는 이러한 중간체의 합성에서 핵심적인 단계이다. 대부분의 요오드화 방법은 전통적인 ICl 형태의 요오드화 시약 시스템에 근거한다. ICl 제조를 위한 반응은 하기 식으로 나타내어진다:
2I2 + KIO3 + 6HCl = 5ICl + KCl + 3H2O 또는 I2 + Cl2 = 2ICl
MICl2 (여기서 M은 알칼리 금속이다)와 같은 더욱 안정한 형태로 ICl을 전환하기 위하여, NaCl이 또한 요오드화 반응 시스템에 첨가된다. 이러한 방법이 ICl 형태의 요오드화 시약 시스템의 단점을 회피하지 못한다는 것은 명백하다. 따라서, 우리는 이러한 형태의 방법을 개선하고, 새로운 요오드화 시약 시스템을 개발하였다.
기질의 아로마틱 환 상의 2,4,6-위치에 3,5-디치환된 아닐린의 트리요오드화 반응의 메커니즘은 I+와 등가인(equivalent) 친전자성 시약(electrophilic reagent)에 의한 공격을 통한다.
ICl은 염산의 음이온인 Cl-에 의해 안정화된 I+의 형태로서 인식될 수 있다. I+는 I2 및 IO3 -의 탈-균등화(de-proportionation)에 의해 생성되며, 여기에서 단지 산성 조건하에서만 IO3 -의 산화 전위가 이러한 반응을 개시하기에 충분히 강하다. HCl의 역할은 충분히 산성인 조건을 제공하는 것이며 또한 I+를 안정화하는 것이다. 이런 이유로, 대체적인(alternative) 강산이 HCl의 대체물로서 I2 및 IO3 -의 탈-균등화를 위한 산성 조건을 제공하는 것으로 밝혀질 수 있다면, 또한 카운터 음이온이 반응 시스템에서의 I+의 수명을 I+가 기질을 공격하기에 충분히 오랫동안 만들 수 있도록 I+의 안정화제로서 작용할 수 있다면, 새로운 요오드화 시약 시스템 개발의 기초 작업이 달성된다.
제조 비용을 고려하면 황산이 바람직한 산성화 시약이며, 이는 가장 일반적인 강산 중 하나이기 때문이다. 황산의 2차 이온화는 1차 단계의 이온화보다 훨씬 더 약하므로 황산은 HCl을 대체하는 강한 모노산(monoacid)으로서 간주되며, 따라서 유사한 조건하에서 요오드화 시약을 제조한다. 요오드화 반응에서 요구되는 산성도 하에서, H2SO4는 주로 H+ 및 HSO4 -의 형태로 존재한다. 그러므로, 이를 강한 모노산으로서 간주하는 것은 합리적이다.
시험 결과는 새로운 요오드화 시약 시스템은 기질로서 3,5-디아미드-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민과 반응될 때 유망했음을 나타낸다. 우리는 놀랍게도 HCl 대신 H2SO4를 사용하여 제조되는 요오드화 시약 시스템이 전통적인 ICl 형태의 요오드화 시약 시스템에 비하여 최적화된 제조 조건 하에서 더욱 우수한 요오드화 결과를 제공한다는 것을 발견하였다.
본 발명의 이러한 새로운 제조방법의 핵심 반응은 다음인 것으로 생각된다:
Figure 112014051491076-pct00010
여기서 R 및 R'은 R3, R4 및 R5에 대하여 화학식 (II)에서와 같이 정의된다.
[I+HSO4 -]는 HSO4 -에 의해 안정화된 I+를 나타내며, 반드시 이러한 이온쌍의 농도가 용액 중에서 높다는 것을 의미하는 것은 아니다. 그러나, I+는 HSO4 -에 의해 충분히 안정화되고, 따라서 반응 시스템에서 I+의 수명은 요오드화 생성물을 얻기 위하여 기질의 아로마틱 환을 공격하기에 충분히 장시간이다. 요오드화 반응의 비율이 기술되는 이하의 란(section)에서, 달리 표시하지 않는 한, 모든 비율은 이 형태의 요오드화 시약([I+HSO4 -]) 대 기질 형태의 몰 비율이다.
상기를 요약하면, 새로운 제조방법의 핵심 반응은 다음 식으로 기술된다:
Figure 112014051491076-pct00011
상기 식으로부터, H+는 요오드화 반응에서 소모된다는 것을 알 수 있다. 전체적으로, 요오드화 과정에서 0.6 몰의 H+가 기질 1몰당 소모되므로, 상기 반응이 진행됨에 따른 산성도는 ICl 형태의 요오드화 시약 시스템에서만큼 증가하지 않는다. 따라서, 요오드화 반응이 완료되지 않거나 혹은 설비 부식의 위험성을 증가시키는 경향은 없다. 요오드화를 유지하고 또한 완전한 반응을 달성하기 위하여, 단지 반응 전에 첨가되는 H2SO4의 양을 소모되는 H+의 양과 등가로 하기만 하면 된다. 또한, 이염기산(dibasic acid)으로서, H2SO4의 2차 이온화는 반응 시스템의 산성도를 유지하는데 도움을 줌으로써, 요오드화 시약 시스템의 안정한 수행을 유지시킨다.
새로운 요오드화 시약 시스템은 실험에 의해 시험되고 검증된다. HPLC 시험결과는, 무-염소 요오드화 시약 시스템의 적용으로부터 예상되는 바와 같은 모노-클로로 불순물이 상기 요오드화 생성물에서 검출될 수 없음을 나타낸다. 생성물 중의 디요오드화된 중간체의 함량은 1% 이하이다. 이러한 결과는 산업적 규모의 제조를 위한 요건을 고려할 때 허용가능하다. 이는 새로운 요오드화 시약 시스템이 ICl 형태의 요오드화 시약 시스템 대신에 사용될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 새로운 요오드화 방법을 제공하며, 최적화된 요오드화 제조 조건은 상기에서 기술한 새로운 요오드화 시약 시스템, 반응마무리(workup) 후 과량의 요오드를 재사용하는 방법, 및 상기 제조방법으로부터 유래되는 모액을 재이용하는 방법에 근거한다. 이 제조방법은 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민의 산업적 규모의 제조에 사용될 수 있다. 이전의 ICl 형태의 요오드화 시약 시스템의 몇가지 단점들이 회피되며, 생성물의 품질 및 수율이 동시에 확보될 수 있다. 이는 요오드화된 비-이온성 조영제의 산업적 제조를 위해 매우 중요하다.
본 발명에 있어서, 본 발명에 의해 제공되는 새로운 요오드화 시약 시스템의 제조의 일 예는: 물 또는 재사용된 반응 모액(여기서 화학식 (I)의 기질에 대한 비율은 2.5/1 w/w 이다)에, 요오드(기질에 대한 몰 비율은 1.28/1이다), 요오드산칼륨(기질에 대한 몰 비율은 0.59/1이다) 및 황산나트륨(기질에 대한 몰 비율은 0.12/1이다)를 첨가한 후, 98% H2SO4(기질에 대한 몰 비율은 0.6/1이다)을 서서히 첨가하고, 1-1.5 시간 동안 교반하는 것이다. 상기 시스템의 온도는 50℃ 이하, 바람직하게는 38-42℃로 유지된다.
본 발명에 있어서, 상기 요오드화 시약 시스템에 화학식 (I)의 기질의 용액 또는 현탁액을 첨가하는 일 예는: 첨가 속도를 서서히 낮추면서 또한 천천히 교반하면서 4시간 동안 계속 첨가하는 것이다. 바람직한 방법에서, 기질의 3/4을 처음 2시간 내에 첨가하고, 기질의 1/4을 나중의 2시간 내에 첨가한다.
본 발명에 있어서, 상기 요오드화 반응의 온도 범위는 적합하게는 65-70℃이고, 이는 ICl 형태의 요오드화 시약 시스템에 의해 요구되는 90℃보다 더 낮다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 보충량의 KIO3와 같은 요오드 산소산 또는 이의 염(기질에 대한 이의 몰 비율은 0.05/1-0.10/1이다)이 단계(a)에서 기질의 첨가 종료시점으로부터 10-20 시간, 바람직하게는 12-19 시간과 같은 반응 시간 후에 요오드화 반응 시스템에 첨가될 필요가 있다. 이러한 양(portion)의 KIO3와 같은 요오드 산소산 또는 이의 염은 반응 시스템에서 잔류 요오드와 반응하여 소량의 신선한 요오드화 시약을 생성하고, 이는 기질 및 디요오드화된 중간체의 총 전환을 촉진함으로써, 생성물 중의 디요오드화된 중간체의 함량을 효과적으로 감소시키게 된다. 이러한 장점은 총 요오드화 반응 시간이 기질의 완전한 첨가 시점으로부터 기산하여 16-24 시간일 때 달성된다.
본 발명에 있어서, 사용되는 요오드화 시약과 기질의 몰 비율은 3.2/1이나(여기에서 대응하는 요오드와 기질의 몰 비율은 1.28/1이다), 실제로는 사용되는 요오드화 시약과 기질의 몰 비율이 3.0/1(여기에서 대응하는 요오드와 기질의 몰 비율은 1.20/1이다)이면 기질을 완전히 요오드화하는데 충분하다. 완전한 요오드화를 보증하기 위하여, 특히 이오헥솔 및 이오딕산올을 생산하기 위한 중간체인 5-아미노-N, N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드의 제조를 위하여, 요오드가 과량으로 사용된다. 요오드가 상기 제조방법에서 사용되는 원료 물질들 중 상대적으로 고가임을 고려하여, 과량의 요오드의 사용은 효율적이지 않으며, 따라서 제조방법의 경제성에 이롭지 않다. 요오드를 효율적으로 사용하는 방법은 반응 용기와 함께 요오드 저장 컨테이너를 설치하고, 설비의 첫번째 사용 과정에서 적절한 양의 요오드가 상기 저장 컨테이너에 첨가된다. 반응으로부터 나오는 자유 요오드가 가스 상태로 되고 또한 전체적으로 서로 연결된 시스템에서 반응 시스템 내의 요오드 및 반응 시스템 상의 상기 요오드 가스가 동적 평형이 되도록 함으로써 요오드가 반응 시스템에서 소모됨에 따라 자유 요오드가 반응 시스템에 되돌려질 수 있도록 하기 위하여, 반응 과정에서 상기 저장 컨테이터는 90-100℃로 가열된다. 이러한 방식으로, 기질의 완전한 트리요오드화가 확보된다. 반응 종료 후, 잔류 요오드는 80-100℃, 바람직하게는 85-90℃의 수행(operation) 온도에서 발생하는 승화에 의해 가스 상태로 반응으로부터 나온다. 이러한 수행은 정상 압력하에서 혹은 진공하에서, 바람직하게는 진공하에서 수행될 수 있다. 동시에, 반응 용기에 연결된 요오드 저장 컨테이너는 실온으로 유지하기 위하여 공기 또는 물의 흐름에 의해 냉각된다. 이는 반응 시스템으로부터 나오는 과량의 요오드를 모으기 위한 요오드 트랩으로서 작용한다. 모아진 요오드는 반응의 다음 뱃치 중에서 동적 평형을 이루며, 따라서 모든 요오드를 효율적으로 사용한다. 이러한 이유로, 이어지는 뱃치의 반응에서 사용되는 신선한 요오드의 양은 실질적으로 감소되며, 여기서 요오드와 기질의 몰 비율은 1.16/1까지, 혹은 심지어는 1.12/1까지 감소하게 된다.
승화에 의해 잔류 요오드를 모은 후에, 요오드화 생성물의 결정화를 위하여, 반응 시스템의 내부 온도를 0-20℃, 바람직하게는 8-12℃ 범위로 냉각시키고, 12-20 시간 동안 교반한다. 조 생성물을 여과에 의해 모으고, 여액을 모액으로서 또한 모은다. 8 vol의 물을 조 생성물에 첨가하고, 1 시간 동안 75-80℃에서 교반한 후, 8-12℃로 냉각한다. 생성물을 결정화하기 위하여, 기질에 대한 몰 비율이 0.06/1인 소듐 설파이트를 반응 혼합물에 가하고, 12-20 시간 동안 교반한다. 요오드화 생성물을 여과에 의해 모으고, 여액을 또한 정제된 모액(refined mother liquors)으로서 모은다. 상기 반응으로부터의 모액을 기질에 대하여 2.5/1 w/w로 농축하며, 이 밀도는 물에 등가인 것으로 간주된다. 모액은 요오드화 시약을 제조하기 위한 방법에서 재사용된다. 모액은 통상 3-4 사이클로 재사용될 수 있다. 상기 정제 모액은 정제 단계에서 1회 재사용된 후 반응 모액으로서 재사용될 수 있다.
상기 정제 공정 후 얻어진 젖은 생성물은 통상의 건조 공정에 의해 일정한 중량으로 건조되어 최종 요오드화 생성물을 제공한다. 전형적인 몰 수율은 85% 이상이며, 디요오드화된 중간체의 함량은 1% 이하이고, 모노-Cl 불순물은 HPLC에 의해 검출되지 않는다.
실시예
다음은 본 발명을 설명하기 위한 비-제한적인 실시예이다.
하기 실시예에서 명시되는 요오드화 기질인 5-아미노-N, N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-이소프탈아미드 혹은 5-아미노-N, N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드는 출발물질인 디메틸 5-니트로이소프탈레이트의 아미드화 및 환원적 수소화와 같은 공지의 방법에 의해 제조된다. 하기 실시예에서 모든 수율은 몰 수율이다. 이들 두 단계는 하기 실시예에서 기술된다.
Figure 112014051491076-pct00012
식 중, R 및 R'은 R3에 대하여 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
N, N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-5-니트로-이소프탈아미드의 제조
Figure 112014051491076-pct00013
디메틸 5-니트로이소프탈레이트(120 g, 0.5 mol) 및 세리놀(113.6 g, 1.25 mol)을 메탄올(960 mL)에 용해시킨 후, 48시간 동안 가열 환류한다. 20℃로 냉각하고, 고체를 진공 여과하여 모으고, 여과 케이크(filter cake)를 메탄올로 세척한다(50 mL x 3). 이후, 상기 여과 케이크를 일정한 중량으로 건조하여 178.2 g의 생성물을 백색 분말로서 99% 수율로 얻는다.
5-아미노-N,N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-이소프탈아미드의 제조
Figure 112014051491076-pct00014
N, N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-5-니트로-이소프탈아미드(40 g)을 물(600 mL)에 용해시킨 후, 90℃로 가열하여 용해시킨다. 라니 니켈(5 g)을 첨가하고, 10시간 동안 1.5 MPa의 H2 압력 하에서 반응시킨다. 라니 니켈을 여과에 의해 제거하고, 여과 케이크를 20-30 mL의 물로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하여 요오드화 반응에서 직접 사용될 수 있는 5-아미노-N,N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-이소프탈아미드의 수용액을 얻거나, 혹은 농축 후 메탄올을 사용하여 재결정하여 고체 생성물을 얻는다.
5-아미노-N, N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드의 제조
Figure 112014051491076-pct00015
디메틸 5-니트로이소프탈레이트(150 g, 0.628 mol) 및 3-아미노프로판-1,2-디올(143 g, 1.57 mol)을 메탄올(1200 mL)에 용해시킨 후, 소듐 메톡사이드(18 g, 0.333 mol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80 시간 동안 교반한다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.5-6.5로 조절하고, 혼합물을 40℃로 가열한다. 상기 혼합물이 시럽(syrup)일 때까지, 초기에는 정상 압력하에서 이후에는 감압 하에서 증류하여 메탄올을 제거한다. 물을 총 부피 1200 mL로 상기 혼합물에 첨가하여 N, N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-5-니트로-이소프탈아미드의 수용액을 얻는다.
라니 니켈(15 g)을 상기에 기술된 수용액(1200 mL)에 현탁시킨 후, 10 시간 동안 1.5 MPa의 H2 압력 하에서 반응시킨다. 반응 종료 후, 라니 니켈을 여과에 의해 제거하고, 여과 케이크를 물로 세척한다(20 mL x 3). 여액 및 세척액을 합하여 하기 실시예 6 및 7에서 기술된 요오드화 반응에서 직접 사용될 수 있는 5-아미노-N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드의 수용액을 얻는다.
실시예 1
5-아미노-N,N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4,6-트리요오도- 이소프탈아미드의 제조
1000-ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 물(100 mL), 요오드(45.1 g, 0.178 mol), 요오드산칼륨(15.6 g, 0.073 mol), 무수 황산나트륨(2.1 g, 0.015 mol)을 기계적 교반하에서 첨가하고, 15% H2SO4(50 g, 0.076 mol)를 적가한다. 2시간 동안 40℃에서 교반한 후, 5-아미노-N, N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-이소프탈아미드의 수용액(380 mL, 0.124 mol)을 65℃에서 4시간 동안 첨가한다. 80℃에서 12시간 동안 반응시킨 후, 추가의 요오드산칼륨(2.2 g, 0.010 mol)을 첨가하고 온도를 유지하면서 반응을 20시간 동안 지속시킨다. 반응이 종료된 후, 온도를 올려 잔류 요오드를 승화시키고, 이를 요오드 트랩에서 모은다.
20℃로 냉각한 후, 고체를 진공 여과를 사용하여 모으고, 여과 케이크를 물(250 mL) 중에 현탁시키고, 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 10℃로 냉각한 후 소듐 설파이트(0.3 g, 0.002 mol)를 첨가한 다음, 2시간 동안 교반하며 이때 시스템의 pH를 10% NaOH를 사용하여 6으로 조절한다. 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 소량의 물(20 mL)로 세척하고 일정한 중량까지 건조하여 70.0 g의 5-아미노-N,N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드를 79% 수율로 얻는다.
다음은 새로운 요오드화 시약 시스템을 사용한 몇가지 실험의 결과이다.
Figure 112014051491076-pct00016
실시예 2
5-아미노-N,N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드의 제조
1000-ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 물(120 mL), 요오드(59.5 g, 0.234 mol), 요오드산칼륨(25.1 g, 0.117 mol), 무수 황산나트륨(3 g, 0.021 mol)을 기계적 교반하에서 첨가하고, 15% H2SO4(66 g, 0.101 mol)를 적가한다. 2시간 동안 40℃에서 교반한 후, 5-아미노-N, N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-이소프탈아미드의 수용액(473 mL, 0.168 mol)을 65℃에서 4시간 동안 첨가한다. 80℃에서 12시간 동안 반응시킨 후, 추가의 요오드산칼륨(3 g, 0.014 mol)을 첨가하고 온도를 유지하면서 반응을 24시간 동안 지속시킨다. 반응이 종료된 후, 온도를 올려 잔류 요오드를 승화시키고, 이를 요오드 트랩에서 모은다.
20℃로 냉각한 후, 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 물(600 mL) 중에 현탁시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 10℃로 냉각하여, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 고체를 석션 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 소량의 물(20 mL)로 세척하고, 일정한 중량까지 건조하여 99.2 g의 5-아미노-N, N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드를 84% 수율로 얻는다.
실시예 3
5-아미노-N,N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4,6-트리요오도- 이소프탈아미드의 제조
1000-ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 물(150 mL)를 첨가한 후, 15% H2SO4(66 g, 0.101 mol)를 적가한다. 요오드(54.6 g, 0.215 mol), 요오드산칼륨(21.2 g, 0.099 mol), 무수 황산나트륨(2.9 g, 0.020 mol)을 기계적 교반하에서 첨가한다. 1.5시간 동안 45℃에서 교반한 후, 5-아미노-N, N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-이소프탈아미드의 수용액(440 mL, 0.168 mol)을 65℃에서 4시간 동안 첨가한다.
19시간 동안 반응시킨 후, 추가의 요오드산칼륨(2.9 g, 0.014 mol)을 첨가하고, (2.6 g 이상의 재사용되는 요오드를 함유하는) 요오드 트랩을 상기 요오드화 반응 용기에 연결하고, 90℃로 가열하여 요오드 가스를 상기 반응에 도입한다. 온도를 80℃에서 유지시키고, 반응을 24시간 동안 지속시킨다. 반응이 종료된 후, 온도를 올려 잔류 요오드를 승화시키고, 이를 요오드 트랩에서 모은다.
상기 혼합물을 8℃로 냉각한 후, 이 온도에서 4시간 동안 교반한다. 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 물(480 mL) 중에 현탁시키고, 90℃에서 1시간 동안 교반한다. 10℃로 냉각한 후 소듐 설파이트(1 g, 0.008 mol)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하면서 상기 온도를 유지시킨다. 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 소량의 물로 세척하고(25 mL x 3), 일정한 중량까지 건조하여 99.6 g의 5-아미노-N, N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드를 84% 수율로 얻는다.
실시예 4
5-아미노-N,N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드의 제조
1000-ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 실시예 3에서 재사용되는 농축된 반응 모액(150 mL)을 첨가한 후, 15% H2SO4(66 g, 0.101 mol)를 적가한다. 요오드(54.6 g, 0.215 mol), 요오드산칼륨(21.2 g, 0.099 mol)를 기계적 교반하에서 첨가한다. 1.5시간 동안 45℃에서 교반한 후, 5-아미노-N, N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-이소프탈아미드의 수용액(440 mL, 0.168 mol)을 65℃에서 4시간 동안 첨가한다.
19시간 동안 반응시킨 후, 추가의 요오드산칼륨(2.9 g, 0.014 mol)을 첨가하고, (2.6 g 이상의 재사용되는 요오드를 함유하는) 요오드 트랩을 상기 요오드화 반응 컨테이너에 모으고, 90℃로 가열하여 요오드 가스를 상기 반응 컨테이너에 도입한다. 온도를 80℃에서 유지시키고, 반응을 24시간 동안 지속시킨다. 반응이 종료된 후, 온도를 올려 잔류 요오드를 승화시키고, 이를 요오드 트랩에서 모은다.
상기 혼합물을 8℃로 냉각한 후, 이 온도에서 4시간 동안 교반하고, 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 마지막 뱃치의 정제(refining) 단계로부터의 모액(480 mL) 중에 현탁시키고, 90℃에서 1시간 동안 교반한다. 10℃로 냉각한 후 소듐 설파이트(1 g, 0.008 mol)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하면서 상기 온도를 유지시킨다. 고체를 석션 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 소량의 물로 세척하고(25 mL x 3), 일정한 중량까지 건조하여 102 g의 5-아미노-N, N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드를 86% 수율로 얻는다.
실시예 5
5-아미노-N,N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4,6-트리요오도- 이소프탈아미드의 제조
1000-ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 물(150 mL)을 첨가한 후, 15% H2SO4(60 g, 0.092 mol)를 적가한다. 요오드(46.6 g, 0.183 mol), 요오드산칼륨(19.6 g, 0.092 mol), 무수 황산나트륨(2.6 g, 0.018 mol)을 기계적 교반하에서 첨가한다. 1.5시간 동안 45℃에서 교반한 후, 5-아미노-N, N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-이소프탈아미드(50 g, 0.153 mol)를 물에 용해시켜 수용액(440 mL)을 얻은 다음, 이 용액을 상기 반응 혼합물에 65℃에서 4시간 동안 첨가한다.
19시간 동안 반응시킨 후, 추가의 요오드산칼륨(2.6 g, 0.012 mol)을 첨가하고, (2.6 g 이상의 재사용되는 요오드를 함유하는) 요오드 트랩을 상기 요오드화 반응 컨테이너에 모으고, 90℃로 가열하여 요오드 가스를 상기 반응 컨테이너에 도입한다. 온도를 80℃에서 유지시키고, 반응을 24시간 동안 지속시키고, 온도를 올려 잔류 요오드를 승화시키고, 이를 요오드 트랩에서 모은다.
상기 혼합물을 8℃로 냉각한 후, 이 온도에서 4시간 동안 교반하고, 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 물(400 mL) 중에 현탁시키고, 90℃에서 1시간 동안 교반한다. 10℃로 냉각한 후 소듐 설파이트(1 g, 0.008 mol)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하면서 상기 온도를 유지시킨다. 고체를 석션 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 소량의 물로 세척하고(25 mL x 3), 일정한 중량까지 건조하여 97 g의 5-아미노-N, N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드를 89.9% 수율로 얻는다.
비교예 1
(ICl 형태의 요오드화 시약을 사용하여) 5-아미노-N,N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드의 제조
2000-ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 5-아미노-N, N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-이소프탈아미드(91.6 g, 0.280 mol)을 첨가하고, 이를 물에 용해시켜 수용액(400 mL)을 얻은 다음, 산을 첨가하여 pH 4-5로 조절하고, 78-80℃로 가열한다. 미리 제조된 요오드화 시약(NaICl2, 0.84 mol)를 상기 반응 혼합물에 적가하고, 16 시간 동안 78-80℃에서 반응을 지속시킨다. 반응 시스템 중의 잔류 요오드를 컨덴서가 장착된 요오드 트랩에 의해 모은다. 이후, 반응 시스템을 얼음-물 수조에 의해 10℃로 냉각한다. 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 물(400 mL)로 현탁시키고, 85-90℃에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음-물 수조를 사용하여 10℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반하면서 상기 온도를 유지시킨다. 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 소량의 물(20 mL)로 세척하고, 일정한 중량까지 건조하여 146 g, 0.207 mol의 요오드화 생성물 5-아미노-N,N'-비스-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드를 74% 수율로 얻는다.
실시예 6
5-아미노-N, N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드의 제조
1000-ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 물(150 mL)을 첨가한 후, 15% H2SO4(65.3 g, 0.100 mol)를 적가한다. 요오드(51 g, 0.201 mol), 요오드산칼륨(21.4 g, 0.100 mol), 무수 황산나트륨(2.8 g, 0.020 mol)을 기계적 교반하에서 첨가한다. 1.5시간 동안 45℃에서 교반한 후, 5-아미노-N, N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드의 수용액(360 mL, 0.167 mol)을 65℃에서 4시간 동안 첨가한다.
19시간 동안 반응시킨 후, 추가의 요오드산칼륨(2.9 g, 0.014 mol)을 첨가하고, (2.6 g 이상의 재사용되는 요오드를 함유하는) 요오드 트랩을 상기 요오드화 반응 컨테이너에 모으고, 90℃로 가열하여 요오드 가스를 상기 반응 컨테이너에 도입한다. 온도를 80℃에서 유지시키고, 반응을 24시간 동안 지속시킨다. 반응 종료 후, 온도를 올려 잔류 요오드를 승화시키고, 이를 요오드 트랩에서 모은다. 활성 챠콜(activated charcoal)(0.5 g)을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 90℃에서 1시간 동안 탈색시킨 다음, 이를 진공 여과에 의해 제거하고, 여액을 모은다.
상기 여액을 5℃로 냉각한 후, 이 온도에서 12 시간 이상 교반한다. 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 물(76 mL)로 현탁시킨다. 활성 챠콜(0.5 g)을 상기 혼합물에 가하여 90℃에서 1시간 동안 탈색시킨 다음, 이를 고온 여과(hot filtration)에 의해 제거하였다. 여액을 모은 다음, 90℃에서 1시간 동안 교반한다. 10℃로 냉각한 후 소듐 설파이트(1 g)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하면서 상기 온도를 유지시킨다. 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 적량의 물(10 mL)로 세척하고, 일정한 중량까지 건조하여 98 g의 5-아미노-N, N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드를 83% 수율로 얻는다.
실시예 7
5-아미노-N, N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드의 제조
1000-ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 실시예 6의 정제(refining) 단계로부터 재사용되는 농축된 모액(120 mL)을 첨가한 후, 15% H2SO4(65.3 g, 0.100 mol)를 적가한다. 요오드(51 g, 0.201 mol), 요오드산칼륨(21.4 g, 0.100 mol)를 기계적 교반하에서 첨가한다. 1.5시간 동안 45℃에서 교반한 후, 5-아미노-N, N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드의 수용액(360 mL, 0.167 mol)을 65℃에서 4시간 동안 첨가한다.
19시간 동안 반응시킨 후, 추가의 요오드산칼륨(2.9 g, 0.014 mol)을 첨가하고, (2.6 g 이상의 재사용되는 요오드를 함유하는) 요오드 트랩을 상기 요오드화 반응 컨테이너에 모으고, 90℃로 가열하여 요오드 가스를 상기 반응 컨테이너에 도입한다. 온도를 80℃에서 유지시키고, 반응을 24시간 동안 지속시킨다. 반응 종료 후, 온도를 올려 잔류 요오드를 승화시키고, 이를 요오드 트랩에서 모은다. 활성 챠콜(0.5 g)을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 90℃에서 1시간 동안 탈색시킨 다음, 이를 진공 여과에 의해 제거하고, 여액을 모은다.
여액을 5℃로 냉각한 후, 이 온도에서 12 이상 교반한다. 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 물(76 mL)로 현탁시키고, 활성 챠콜(0.5 g)을 상기 혼합물에 가하여 90℃에서 1시간 동안 탈색시킨 다음, 이를 고온 여과(hot filtration)에 의해 제거한다. 여액을 모은 다음, 90℃에서 1시간 동안 교반한다. 10℃로 냉각한 후 소듐 설파이트(1 g)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하면서 상기 온도를 유지시킨다. 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 여과 케이크를 적량의 물(10 mL)로 세척하고, 일정한 중량까지 건조하여 101.3 g의 5-아미노-N, N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드를 86% 수율로 얻는다.

Claims (40)

  1. 화학식 (II)의 화합물의 제조방법으로서:
    Figure 112018046341887-pct00017

    식 중,
    R1은 카르복실기(-COOH), 카르복실 에스테르기(-COOR3) 및 카르복스아미도기 (-CONH2, -CONHR3 또는 -CONR4R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R2는 카르복실 에스테르기(-COOR3) 및 카르복스아미도기(-CONH2, -CONHR3 또는 -CONR4R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기에서, R3, R4 및 R5는, 서로 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 하나 이상의 히드록실기로 선택적으로 치환된 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-C4 알킬기이고,
    하기 단계를 포함하는 제조방법:
    (a) 용매 중에서 산성 조건하에서 산 또는 강산의 염의 존재하에서 요오드 산소산 또는 이의 염을 요오드 원소와 반응시켜 요오드화 시약을 생성시키고, 이어서 상기 요오드화 시약을 화학식 (I)의 화합물과 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 생성시키는 단계
    Figure 112018046341887-pct00018

    식 중, R1 및 R2는 화학식 (II)에서 정의한 바와 같다,
    (b) 상기 요오드화 반응 과정에서 과량의 요오드를 증기 형태로 상기 반응 시스템에 도입한 다음, 반응 시간 후에 요오드 산소산 또는 이의 염의 보충량을 상기 요오드화 반응 시스템에 첨가하는 단계,
    (c) 상기 요오드화 반응이 종료된 후, 과량의 자유 요오드를 승화시키고 모으는 단계,
    (d) 상기 요오드화 반응의 조(crude) 생성물을 여과하고 정제하여 화학식 (II)의 화합물을 얻는 단계, 및
    (e) 선택적으로, 상기 승화 후 모아진 과량의 자유 요오드, 상기 요오드화 반응의 모액, 및/또는 상기 정제 단계의 모액을 단계(a)의 요오드화 반응에 재사용하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 요오드 산소산이 요오드산 또는 과요오드산이고; 상기 요오드 산소산의 염이 요오드산염 또는 과요오드산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 요오드 산소산의 염이 나트륨 또는 칼륨의 요오드산염 또는 과요오드산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 요오드화 반응에서 사용되는 시약들의 비율이 요오드와 화학식 (I)의 화합물의 몰비가 0.8/1 내지 1.5/1의 범위이고, 요오드와 요오드 산소산 또는 이의 염의 몰비가 1/0.2 내지 1/0.8의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 요오드화 반응에서 사용되는 시약들의 비율이 화학식 (I)의 화합물/요오드/요오드 산소산 또는 이의 염의 몰비가 1/1.28/0.64인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계(a), 또는 단계(b), 또는 단계(a) 및 단계(b)의 상기 요오드 산소산 또는 이의 염이 한번에 첨가되거나 또는 일부씩 여러번 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 사용되는 산이 황산, 인산, 질산, 요오드산, 삼산화황, 메틸설폰산, 트리플루오로아세트산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 사용되는 강산의 염이 황산, 인산, 질산, 요오드산, 삼산화황, 메틸설폰산, 트리플루오로아세트산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 강산의 알칼리 금속염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 요오드화 시약의 제조 및 요오드화 반응을 위한 용매가 물, C1-C4 저급 알코올, 디옥산, 글리콜, 및 이들의 수성 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 양자성 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 양자성 용매가 물, 물과 C1-C4 저급 알코올의 혼합물, 물과 디옥산의 혼합물, 또는 물과 글리콜의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 사용된 용매의 양과 화학식 (I)의 화합물의 중량비(w/w) 범위가 20/1 내지 2/1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 요오드화 반응 시스템의 pH 값의 범위가 0.5-5인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 용매 중에서 먼저 용액 또는 현탁액으로 제조한 다음, 상기 용액 또는 현탁액을 상기 요오드화 반응 시스템에 한번에 첨가하거나 또는 일부씩 여러번 첨가하고, 상기 첨가 시간 범위가 0.5-24 시간이고, 상기 용매가 물, C1-C4 저급 알코올, 디옥산, 글리콜, 및 이들의 수성 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 요오드화 반응의 온도 범위가 20℃ - 110℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 요오드화 반응의 시간 범위가 2 - 72 시간인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제1항에 있어서, 단계(d)에서 여과 전 및 단계(d)에서 얻어진 조 생성물의 정제 과정에서, 반응 시스템의 내부 온도가 0-20℃ 범위의 온도로 냉각되고, 상기 정제가 결정화에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제1항에 있어서, 1-10 vol의 물이 상기 조 생성물의 정제 과정에서 첨가된 후, 70-110℃의 온도 범위에서 0.5-5 시간 동안 교반되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제1항에 있어서, 요오드 트랩이 상기 반응 및 정제 설비에 장착되어 승화되는 요오드를 회수하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 -CONHCH(CH2OH)2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 -CONHCH2CHOHCH2OH인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제1항에 있어서, R3, R4 및 R5는, 서로 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 하나 또는 두개의 히드록실기로 선택적으로 치환된 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-C4 알킬기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제2항에 있어서, 상기 요오드 산소산의 염이 알칼리 금속의 요오드산염 또는 과요오드산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 요오드 산소산의 염이 알칼리 금속의 요오드산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 제3항에 있어서, 상기 요오드 산소산의 염이 요오드산칼륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 제7항에 있어서, 단계(a)에서 사용되는 산이 황산 또는 황산을 포함하는 혼합 산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제25항에 있어서, 단계(a)에서 사용되는 산이 황산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 제8항에 있어서, 단계(a)에서 사용되는 강산의 염이 상기 강산의 나트륨염 또는 칼륨염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 제27항에 있어서, 단계(a)에서 사용되는 강산의 염이 황산나트륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  29. 제10항에 있어서, 상기 양자성 용매가 물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  30. 제11항에 있어서, 사용된 용매의 양과 화학식 (I)의 화합물의 중량비(w/w) 범위가 10/1 내지 6/1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  31. 제12항에 있어서, 상기 요오드화 반응 시스템의 pH 값의 범위가 1-3인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  32. 제13항에 있어서, 상기 첨가 시간 범위가 4-8 시간인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  33. 제13항에 있어서, 상기 용매가 물, 물과 C1-C4 저급 알코올의 혼합물, 물과 디옥산의 혼합물, 또는 물과 글리콜의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 용매가 물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  35. 제14항에 있어서, 상기 요오드화 반응의 온도 범위가 40℃ - 90℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 요오드화 반응의 온도 범위가 60℃ - 80℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  37. 제15항에 있어서, 상기 요오드화 반응의 시간 범위가 12 - 48 시간인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 요오드화 반응의 시간 범위가 16 - 24 시간인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  39. 제16항에 있어서, 단계(d)에서 여과 전 및 단계(d)에서 얻어진 조 생성물의 정제 과정에서, 반응 시스템의 내부 온도가 8-10℃ 범위의 온도로 냉각되고, 상기 정제가 결정화에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  40. 제17항에 있어서, 3-8 vol의 물이 상기 조 생성물의 정제 과정에서 첨가된 후, 70-105℃의 온도 범위에서 1-2 시간 동안 교반되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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