CN108752230B - 一种造影剂碘克沙醇杂质e的关键中间体的合成方法 - Google Patents
一种造影剂碘克沙醇杂质e的关键中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108752230B CN108752230B CN201810765695.0A CN201810765695A CN108752230B CN 108752230 B CN108752230 B CN 108752230B CN 201810765695 A CN201810765695 A CN 201810765695A CN 108752230 B CN108752230 B CN 108752230B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- impurity
- contrast agent
- amino
- benzenedicarboxamide
- triiodo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 14
- ODLMOUNYBXWCKZ-UHFFFAOYSA-N 5-[acetyl-[3-[n-acetyl-3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-hydroxypropyl]amino]-3-n-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound IC=1C(C(N)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I ODLMOUNYBXWCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 16
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- JVGOWGMPIDTIFZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(=O)N(CC(O)CO)CC(O)CO)=C1I JVGOWGMPIDTIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- -1 5-amino-N- (2, 3-dihydroxypropyl) -2,4, 6-triiodo-1, 3-benzenedicarboxamide Chemical compound 0.000 claims abstract description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 6
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000005831 deiodination reaction Methods 0.000 abstract description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxycarbonyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
Abstract
本发明公开了一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以5‑氨基‑N,N‑双(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在一定温度下进行反应；对反应液降温调节pH，降温析晶，抽滤，烘干，再进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物5‑氨基‑N‑(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺。本发明工艺加入碘酸与碘，来提供一定的氧化性的同时，抑制了脱碘反应。同时加入少量浓硫酸，来提供一个酸性环境以及部分氧化性。本发明化合物Ⅲ制备过程中，选择使用氧化剂在酸性条件下高温反应的方法相对于通氨来讲，更为简单与方便。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体涉及一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法。
背景技术
造影剂碘克沙醇(Ⅰ)药典中对于杂质E(Ⅱ)作出了明确要求，而化合物(Ⅲ)则是引起杂质E(Ⅱ)产生的主要原因。由于化合物(Ⅲ)会随着反应带入碘克沙醇(Ⅰ)中，并且由于物质理化性质及极性差距不大，在后续反应中很难去除。所以对于化合物(Ⅲ)的制备和研究是碘克沙醇(Ⅰ)质量研究中必不可少的。
在US5698739A中，以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为原料，经过与氨基甘油酯交换，还原，然后碘化后，加入醋酐酰化之后，通入氨气得到目标产物，即化合物(Ⅲ)。其路线选择是以羧酸与氨反应制备酰胺的方式，但由于该反应条件需要较高的无水环境，否则更多的情况是发生的NH3与-COOH进行的酸碱中和反应，而产生其相对应的羧酸铵盐。
发明内容
本发明目的是提供一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案：
一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在一定温度下进行反应；对反应液降温调节pH，继续降温析晶，抽滤，烘干，再进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。
进一步地，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘酸的摩尔比小于等于1:0.7。
进一步地，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘的摩尔比小于等于1:0.35。
进一步地，浓硫酸的量维持反应体系pH小于等于1.5。
进一步地，在80-100℃下进行反应。
进一步地，采用LX-16树脂进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物。
本发明的有益效果：
本发明通过强氧化剂在高温的条件下，让-C-N-发生断裂，但是由于在氧化剂的情况下，苯环上的碘也会有部分分解而变成游离碘，或者碘离子，所以针对这一问题，本发明工艺加入碘酸与碘，来提供一定的氧化性的同时，抑制了脱碘反应。同时加入少量浓硫酸，来提供一个酸性环境以及部分氧化性。本发明化合物Ⅲ制备过程中，选择使用氧化剂在酸性条件下高温反应的方法相对于通氨来讲，更为简单与方便。
使用水作为反应溶剂，能够很好的分离目标产物(Ⅲ)与产生的副产物丙二醇和一些其他的衍生产物。
使用LX-18树脂分离提纯目标产物(Ⅲ)，能够很简单的得到高纯度的目标产物(Ⅲ)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在80-100℃下进行反应；对反应液降温调节pH，继续降温析晶，抽滤，烘干，再采用LX-16树脂进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。其中，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘酸的摩尔比小于等于1:0.7；5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘的摩尔比小于等于1:0.35；浓硫酸的量维持反应体系pH小于等于1.5。合成路线如下：
实施例1
制备5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺
70g的5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺加入500ml的反应瓶中，加入420g的去离子水，加入5g的98％浓硫酸，17g的碘，22g的碘酸，升温至90℃，保温搅拌反应25h，反应液取样，HPLC检测，其中目标产物含量约为40％，降温至60℃，滴加10％水合肼，调节至反应液KI-淀粉试纸不显色后，使用液碱调节pH至7.5，降温至10℃析晶搅拌24h，抽滤，得到黄褐色固体，60℃常压烘干，得到18g固体，HPLC检测，目标产物含量为70％，收率30％。
实施例2
5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的分离提纯
将实施例1的产物18g加入500ml反应瓶内，加入200ml去离子水，升温至60℃溶清后，降温至室温，加入LX-18树脂柱中，使用去离子水洗脱，洗脱至目标产物开始流出后，使用30v/v％的甲醇水溶液洗脱，洗脱至流出液中目标产物含量低于80％后，停止洗脱，将含有目标产物的洗脱液减压蒸干，溜出甲醇后得到白色固体，加入100g去离子水升温溶清，降温至7℃析晶20h，抽滤，得到白色固体，烘干后得到HPLC含量98％的目标产物，12g，收率19％。
实施例3
制备5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺
将70g的5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺加入500ml的反应瓶内，加入300g的去离子水，加入9g的98％浓硫酸，15g的碘，19g的碘酸，升温至85℃，保温搅拌反应24h，反应液取样，HPLC检测，其中目标产物含量约为74％，降温至60℃，加入10％的水合肼调节至反应液KI-淀粉试纸不显色后，使用液碱调节pH至7.5，降温至10℃析晶搅拌24h，抽滤，得到金黄色固体，65℃常压烘干，得到40g固体，HPLC检测，目标产物含量为83％，收率66％。
实施例4
5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的分离提纯
将实施例3中的产物40g加入500ml反应瓶内，加入400g的去离子水，升温至固体完全溶清，降温至常温后，加入LX-18的树脂柱中，使用去离子水洗脱，洗脱至目标产物流出后，使用10v/v％的甲醇水溶液洗脱，洗脱至流出液中目标产物含量低于80％后，停止洗脱，将含有目标产物的洗脱液减压蒸馏，溜出甲醇后得到白色固体，加入100g去离子水升温溶清，降温至7℃析晶20h，抽滤，得到白色固体，烘干后得到HPLC含量99％的目标产物，27g，收率45％。
Claims (6)
1.一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，以5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在一定温度下进行反应；对反应液降温调节pH，继续降温析晶，抽滤，烘干，再进一步分离提纯后，得到目标产物5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘酸的摩尔比小于等于1:0.7。
3.根据权利要求1所述的造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘的摩尔比小于等于1:0.35。
4.根据权利要求1所述的造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，浓硫酸的量维持反应体系pH小于等于1.5。
5.根据权利要求1所述的造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，在80-100℃下进行反应。
6.根据权利要求1所述的造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，采用LX-16树脂进一步分离提纯后，得到目标产物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810765695.0A CN108752230B (zh) | 2018-07-12 | 2018-07-12 | 一种造影剂碘克沙醇杂质e的关键中间体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810765695.0A CN108752230B (zh) | 2018-07-12 | 2018-07-12 | 一种造影剂碘克沙醇杂质e的关键中间体的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108752230A CN108752230A (zh) | 2018-11-06 |
| CN108752230B true CN108752230B (zh) | 2020-11-03 |
Family
ID=63973424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810765695.0A Active CN108752230B (zh) | 2018-07-12 | 2018-07-12 | 一种造影剂碘克沙醇杂质e的关键中间体的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108752230B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111672517B (zh) * | 2020-07-17 | 2023-12-15 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种x-ct造影剂中间体的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7754918B1 (en) * | 2009-07-21 | 2010-07-13 | Ge Healthcare As | Crystallization of iodixanol in isopropanol and methanol |
| CN102816085A (zh) * | 2012-08-20 | 2012-12-12 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 碘海醇杂质的制备方法 |
| CN103086915A (zh) * | 2011-10-31 | 2013-05-08 | 上海海神化学生物科技有限公司 | 制备3,5-二取代-2,4,6-三碘代芳香胺类化合物的碘化方法 |
| WO2013063737A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Hovione China Holding Limited | Iodination process for the preparation of 3,5-disubstituted-2,4,6-triiodo aromatic amines compounds |
| CN104768921A (zh) * | 2012-11-12 | 2015-07-08 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | X-射线造影剂中间体的制备 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6448442B1 (en) * | 1999-04-30 | 2002-09-10 | Amersham Health As | Contrast media |
| WO2007133088A1 (en) * | 2006-05-11 | 2007-11-22 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| CN101948404B (zh) * | 2010-09-10 | 2013-04-24 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘昔兰中间体的制备方法 |
-
2018
- 2018-07-12 CN CN201810765695.0A patent/CN108752230B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7754918B1 (en) * | 2009-07-21 | 2010-07-13 | Ge Healthcare As | Crystallization of iodixanol in isopropanol and methanol |
| CN103086915A (zh) * | 2011-10-31 | 2013-05-08 | 上海海神化学生物科技有限公司 | 制备3,5-二取代-2,4,6-三碘代芳香胺类化合物的碘化方法 |
| WO2013063737A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Hovione China Holding Limited | Iodination process for the preparation of 3,5-disubstituted-2,4,6-triiodo aromatic amines compounds |
| CN102816085A (zh) * | 2012-08-20 | 2012-12-12 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 碘海醇杂质的制备方法 |
| CN104768921A (zh) * | 2012-11-12 | 2015-07-08 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | X-射线造影剂中间体的制备 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Stability of the X-ray contrast agent iodixanol = 3,3",5,5"- tetrakis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,2",4,4",6,6"- hexaiodo-N,N"-(2-hydroxypropane-1,3-diyl)-diacetanilide towards acid, base, oxygen, heat and light.;Priebe, H，等;《Journal of Clinical Pharmacy & Therapeutics》;19991231;第24卷(第3期);第227-235页 * |
| 一种非离子型造影剂关键中间体-碘化物的合成;卢小逸，等;《浙江化工》;20110715;第42卷(第7期);第14-16页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108752230A (zh) | 2018-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107602661B (zh) | 一种聚普瑞锌的制备方法 | |
| US8680329B2 (en) | Process for preparation of α-ketoglutaric acid | |
| CN108752230B (zh) | 一种造影剂碘克沙醇杂质e的关键中间体的合成方法 | |
| JP3273578B2 (ja) | オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法 | |
| JPH0657719B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの回収方法 | |
| CN109369447B (zh) | 一种3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物的制备技术的改进方法 | |
| US7476760B2 (en) | Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid | |
| CN110590591A (zh) | 一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法 | |
| JP7103349B2 (ja) | ｃｉｓ，ｃｉｓ－１，２，４－シクロヘキサントリカルボン酸結晶の製造方法 | |
| US3947496A (en) | Process for recovering glycine from sodium sulfate solutions | |
| DD228243A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-phenyl-alanin-derivaten | |
| CN111393314A (zh) | 2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法 | |
| JPH08143585A (ja) | Ｏ，ｓ−ジメチル ｎ−アセチルホスホルアミドチオエートの精製法 | |
| JP2005029476A (ja) | ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミドの製造方法 | |
| CN104649948B (zh) | 一种西司他丁钙结晶体及其制备方法和应用 | |
| JPH0574583B2 (zh) | ||
| US20110306787A1 (en) | Process for the preparation of gabapentin | |
| CN110156873B (zh) | Fmoc-D-Pro-D-Pro-OH的制备方法 | |
| JP5397706B2 (ja) | 高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 | |
| CN111333534B (zh) | 一种卤甲烷甲基化制备3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物的方法 | |
| CN112174853B (zh) | 一种氨解法制备（z）-n-羟基苯脒的方法 | |
| CN116621838A (zh) | 一种蝶酸活性酯及其合成方法 | |
| JP2942380B2 (ja) | メタクリルアミドの精製方法 | |
| JP5157997B2 (ja) | ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの製造方法 | |
| JP2011068586A (ja) | ３−ニトロフタル酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 317016 coastal industrial zone, Taizhou, Zhejiang, China Patentee after: Zhejiang Haizhou Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 317016 coastal industrial zone, Taizhou, Zhejiang, China Patentee before: ZHEJIANG HAIZHOU PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |