CN108752230B - 一种造影剂碘克沙醇杂质e的关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以5‑氨基‑N,N‑双(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在一定温度下进行反应；对反应液降温调节pH，降温析晶，抽滤，烘干，再进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物5‑氨基‑N‑(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺。本发明工艺加入碘酸与碘，来提供一定的氧化性的同时，抑制了脱碘反应。同时加入少量浓硫酸，来提供一个酸性环境以及部分氧化性。本发明化合物Ⅲ制备过程中，选择使用氧化剂在酸性条件下高温反应的方法相对于通氨来讲，更为简单与方便。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体涉及一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法。
背景技术
造影剂碘克沙醇(Ⅰ)药典中对于杂质E(Ⅱ)作出了明确要求，而化合物(Ⅲ)则是引起杂质E(Ⅱ)产生的主要原因。由于化合物(Ⅲ)会随着反应带入碘克沙醇(Ⅰ)中，并且由于物质理化性质及极性差距不大，在后续反应中很难去除。所以对于化合物(Ⅲ)的制备和研究是碘克沙醇(Ⅰ)质量研究中必不可少的。
在US5698739A中，以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为原料，经过与氨基甘油酯交换，还原，然后碘化后，加入醋酐酰化之后，通入氨气得到目标产物，即化合物(Ⅲ)。其路线选择是以羧酸与氨反应制备酰胺的方式，但由于该反应条件需要较高的无水环境，否则更多的情况是发生的NH3与-COOH进行的酸碱中和反应，而产生其相对应的羧酸铵盐。
发明内容
本发明目的是提供一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案：
一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在一定温度下进行反应；对反应液降温调节pH，继续降温析晶，抽滤，烘干，再进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。
进一步地，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘酸的摩尔比小于等于1:0.7。
进一步地，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘的摩尔比小于等于1:0.35。
进一步地，浓硫酸的量维持反应体系pH小于等于1.5。
进一步地，在80-100℃下进行反应。
进一步地，采用LX-16树脂进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物。
本发明的有益效果：
本发明通过强氧化剂在高温的条件下，让-C-N-发生断裂，但是由于在氧化剂的情况下，苯环上的碘也会有部分分解而变成游离碘，或者碘离子，所以针对这一问题，本发明工艺加入碘酸与碘，来提供一定的氧化性的同时，抑制了脱碘反应。同时加入少量浓硫酸，来提供一个酸性环境以及部分氧化性。本发明化合物Ⅲ制备过程中，选择使用氧化剂在酸性条件下高温反应的方法相对于通氨来讲，更为简单与方便。
使用水作为反应溶剂，能够很好的分离目标产物(Ⅲ)与产生的副产物丙二醇和一些其他的衍生产物。
使用LX-18树脂分离提纯目标产物(Ⅲ)，能够很简单的得到高纯度的目标产物(Ⅲ)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在80-100℃下进行反应；对反应液降温调节pH，继续降温析晶，抽滤，烘干，再采用LX-16树脂进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。其中，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘酸的摩尔比小于等于1:0.7；5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘的摩尔比小于等于1:0.35；浓硫酸的量维持反应体系pH小于等于1.5。合成路线如下：
实施例1
制备5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺
70g的5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺加入500ml的反应瓶中，加入420g的去离子水，加入5g的98％浓硫酸，17g的碘，22g的碘酸，升温至90℃，保温搅拌反应25h，反应液取样，HPLC检测，其中目标产物含量约为40％，降温至60℃，滴加10％水合肼，调节至反应液KI-淀粉试纸不显色后，使用液碱调节pH至7.5，降温至10℃析晶搅拌24h，抽滤，得到黄褐色固体，60℃常压烘干，得到18g固体，HPLC检测，目标产物含量为70％，收率30％。
实施例2
5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的分离提纯
将实施例1的产物18g加入500ml反应瓶内，加入200ml去离子水，升温至60℃溶清后，降温至室温，加入LX-18树脂柱中，使用去离子水洗脱，洗脱至目标产物开始流出后，使用30v/v％的甲醇水溶液洗脱，洗脱至流出液中目标产物含量低于80％后，停止洗脱，将含有目标产物的洗脱液减压蒸干，溜出甲醇后得到白色固体，加入100g去离子水升温溶清，降温至7℃析晶20h，抽滤，得到白色固体，烘干后得到HPLC含量98％的目标产物，12g，收率19％。
实施例3
制备5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺
将70g的5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺加入500ml的反应瓶内，加入300g的去离子水，加入9g的98％浓硫酸，15g的碘，19g的碘酸，升温至85℃，保温搅拌反应24h，反应液取样，HPLC检测，其中目标产物含量约为74％，降温至60℃，加入10％的水合肼调节至反应液KI-淀粉试纸不显色后，使用液碱调节pH至7.5，降温至10℃析晶搅拌24h，抽滤，得到金黄色固体，65℃常压烘干，得到40g固体，HPLC检测，目标产物含量为83％，收率66％。
实施例4
5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的分离提纯
将实施例3中的产物40g加入500ml反应瓶内，加入400g的去离子水，升温至固体完全溶清，降温至常温后，加入LX-18的树脂柱中，使用去离子水洗脱，洗脱至目标产物流出后，使用10v/v％的甲醇水溶液洗脱，洗脱至流出液中目标产物含量低于80％后，停止洗脱，将含有目标产物的洗脱液减压蒸馏，溜出甲醇后得到白色固体，加入100g去离子水升温溶清，降温至7℃析晶20h，抽滤，得到白色固体，烘干后得到HPLC含量99％的目标产物，27g，收率45％。
Claims (6)
1.一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，以5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在一定温度下进行反应；对反应液降温调节pH，继续降温析晶，抽滤，烘干，再进一步分离提纯后，得到目标产物5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘酸的摩尔比小于等于1:0.7。
3.根据权利要求1所述的造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘的摩尔比小于等于1:0.35。
4.根据权利要求1所述的造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，浓硫酸的量维持反应体系pH小于等于1.5。
5.根据权利要求1所述的造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，在80-100℃下进行反应。
6.根据权利要求1所述的造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，其特征在于，采用LX-16树脂进一步分离提纯后，得到目标产物。
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