CN111393314A - 2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种2‑烷基‑2‑氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。2‑烷基‑2‑氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法包括：在‑10～5℃的温度条件下，向L‑丙氨酸和烷基醇的混合液中滴加氯化亚砜，保温处理使L‑丙氨酸的氨基盐酸化得到反应原液。将反应原液在分子筛存在的条件下加热至75～85℃进行酯化反应，得到含有2‑烷基‑2‑氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。该制备方法中，原料的价格低且产物的收率高。
Description
技术领域
本申请涉及医药中间体合成技术领域，具体而言，涉及一种2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐是一种常用的医药中间体，其中，(S)2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐作为可用于合成抗病毒药物瑞德西韦的医药中间体，具有重要的应用价值。
现有技术中，2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的合成工艺中，由于L-丙氨酸的氨基在酯化反应中容易发生酰胺化反应，通常采用以下两种路径进行合成：一是在酯化反应前采用BOC酸酐对L-丙氨酸的氨基进行保护，但是BOC酸酐的价格昂贵，导致合成的成本高；二是在具有氯化亚砜的条件下进行酯化，利用二氯亚砜使L-丙氨酸的氨基盐酸化，但是研究发现该合成路径原料的反应不彻底，产物的摩尔收率通常仅能达到60％左右。
发明内容
本申请的目的在于提供一种2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，原料的价格低且产物的收率高。
本申请的实施例是这样实现的：
本申请实施例提供一种2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：在-10～5℃的温度条件下，向L-丙氨酸和烷基醇的混合液中滴加氯化亚砜，保温处理使L-丙氨酸的氨基盐酸化得到反应原液；将反应原液在分子筛存在的条件下加热至75～85℃进行酯化反应，得到含有2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
发明人研究发现，氯化亚砜酯化合成路径中，酯化反应中产生的水会会对原料的正向反应产生很大的抑制作用，如果不及时将产生的水进行去除，酯化反应的正向反应在进行到一定程度后很难再继续进行，会严重影响产物的收率。
本申请实施例提供的2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，有益效果包括：在氯化亚砜的条件下进行酯化反应，在酯化反应前利用二氯亚砜使L-丙氨酸的氨基先进行盐酸化，在-10～5℃的温度条件下避免盐酸化时发生酯化反应，有效避免L-丙氨酸的氨基在酯化反应中发生酰胺化反应，无需使用BOC酸酐进行氨基保护，原料价格低。酯化反应在分子筛存在的条件下进行，分子筛能够较好地除去酯化反应中产生的水，保证原料能够持续地进行正向反应，产物收率高。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本申请实施例9制得的(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的核磁图谱。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本申请实施例的2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法进行具体说明。
需要说明的是，本申请中的“和/或”，如“方案A和/或方案B”，均是指可以单独地为方案A、单独地为方案B、方案A加方案B，该三种方式。
本申请实施例提供一种2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：在-10～5℃的温度条件下，向L-丙氨酸和烷基醇的混合液中滴加氯化亚砜，保温处理使L-丙氨酸的氨基盐酸化得到反应原液。将反应原液在分子筛存在的条件下加热至75～85℃进行酯化反应，得到含有2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
在本申请的实施例中，利用二氯亚砜使L-丙氨酸的氨基先进行盐酸化，在-10～5℃的温度条件下避免盐酸化时发生酯化反应，有效避免L-丙氨酸的氨基在酯化反应中发生酰胺化反应，无需使用BOC酸酐进行氨基保护，原料价格低。在分子筛存在的条件下进行酯化反应，分子筛能够较好地除去酯化反应中产生的水，保证原料能够持续地进行正向反应，产物收率高。
在一些示例性的实施方案中，烷基醇为2-乙基-1-丁醇，2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐为(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐，其反应过程如式I所示。
经发明人研究发现，采用2-乙基-1-丁醇与盐酸化的L-丙氨酸进行酯化反应，在分子筛存在的条件下，反应的可控性好。而且，(S)2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐作为可用于合成抗病毒药物瑞德西韦的医药中间体，具有重要的应用价值。
可以理解的是，在本申请的实施例中，2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐中2位所需要取代的烷基不限于乙基丁基，例如也可以是甲基丙基。该烷基醇不限于2-乙基-1-丁醇，其可以根据2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐中2位所需要取代的烷基进行选择，例如烷基醇也可以选择为2-甲基-1-丙醇，酯化反应后得到2-甲基丙基(2S)-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
在本申请的实施例中，在-10～5℃的温度条件下滴加氯化亚砜并保温处理进行盐酸化，使得体系能够保持较好的稳定性。可选的，滴加氯化亚砜和保温处理进行盐酸化的操作中，温度条件例如但不限于为-10℃、-5℃、0℃和5℃中的任一者或者任意两者之间的范围。
在一些示例性的实施方案中，将L-丙氨酸加入到烷基醇中，得到L-丙氨酸和烷基醇的混合液。控制体系的温度在0℃以下，将氯化亚砜滴加到L-丙氨酸和烷基醇的混合液中。氯化亚砜在滴加的过程中会放热导致体系升温，可选的，滴加的过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下进行保温处理，使L-丙氨酸的氨基被盐酸化。
可选的，保温处理的时间0.5-1h，例如但不限于为0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h和1h中的任一者或者任意两者之间的范围，保证能够L-丙氨酸中的氨基能够充分地被盐酸化。
进一步的，L-丙氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1:(1.2～1.5)，或1:(1.3～1.5)，或1:(1.2～1.4)，或1:(1.3～1.4)，例如但不限于为1:1.2、1:1.3、1:1.4或者1:1.5，保证氯化亚砜充分地对L-丙氨酸中的氨基进行盐酸化。需要说明的是，在本申请的实施例中，L-丙氨酸与氯化亚砜的摩尔比为实际摩尔比保留一位小数点的结果。
在本申请的实施例中，在75～85℃的条件下进行酯化反应，具有合适的反应速度，反应的可控性较好。可选的，酯化反应的温度例如但不限于为75℃、78℃、80℃、82℃和85℃中的任一者或者任意两者之间的范围。
进一步的，酯化反应的时间为8-10h，例如但不限于为8h、8.5h、9h、9.5h和10h中的任一者或者任意两者之间的范围，保证反应充分进行。
在一些可能的实施方案中，L-丙氨酸与2-乙基-1-丁醇的用量比为1g：(4～5)mL，或1g：(4.3～4.7)mL，例如但不限于为1g：4mL、1g：4.2mL、1g：4.5mL、1g：4.7mL或者1g：5mL。发明人研究发现，按照上述的用量比进行反应，L-丙氨酸和2-乙基-1-丁醇具有合适的反应浓度；同时与分子筛的除水效果匹配性好，有利于分子筛对酯化反应中产生的水及时、有效地去除，有利于保证酯化反应的正向进行。需要说明的是，在本申请的实施例中，产物收率是实际产量和理论产量的比值，理论产量以理想反应中能完全参与反应的原料的用量进行计算。
在本申请的实施例中，分子筛有效地去除酯化反应中产生的水，是保证原料能够持续地进行正向反应的关键。分子筛的选择例如但不限于为3A分子筛、4A分子筛、5A分子筛和13X分子筛中的至少一种。
发明人研究发现，采用不同分子筛进行除水时，除水效果存在较大差异，其中，在盐酸化的L-丙氨酸和烷基醇的酯化反应体系中，4A分子筛的除水效果的匹配性更好，除水效果更佳。在分子筛的重量仅约为烷基醇的重量的5％和10％的情况下，当采用13X分子筛时，产物的收率能够达到62％左右；当采用3A分子筛和5A分子筛时，产物的收率能够达到75％左右；当采用4A分子筛时，产物的收率能够达到80％以上，在进一步增加4A分子筛的用量后，产物的收率甚至能够达到90％以上。示例性的，分子筛为4A分子筛。
进一步的，在烷基醇为2-乙基-1-丁醇的实施方案中，2-乙基-1-丁醇与分子筛的质量比为1：(0.05～0.2)，或1：(0.1～0.2)，或1：(0.1～0.15)，例如但不限于为1：0.05、1：0.08、1：0.1、1：0.11、1：0.12、1：0.13、1：0.14、1：0.15、1：0.17或者1：0.2；示例性的，分子筛为4A分子筛。发明人研究发现，在一定程度上，产物的收率随分子筛的用量的增大而增大，但是当分子筛的用量增大到一定值后，产物的收率随分子筛的用量的增大几乎保持不变。4A分子筛的重量为2-乙基-1-丁醇的重量的15％时，产物的收率接近最大值，继续增加4A分子筛的用量产物的收率几乎不增加。
酯化反应完成后，由于含有2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液中还存在分子筛和未完全反应的原料，需要将制备得到的2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐从反应液中进行分离。
在一些可能的实施方案中，采用固液分离的方式，例如采用过滤的方式，将分子筛从反应液中进行分离。进一步的，将去除了分子筛的反应液进行浓缩，示例性的将反应液浓缩至浆状，去除大部分溶剂，提高2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的浓度；然后采用有机溶剂进行结晶。
示例性的，有机溶剂为石油醚，发明人研究发现，采用石油醚进行结晶，结晶效果好且产物收率高。需要说明的是，在本申请的实施例中，有机溶剂可以根据需要选择，例如还可以选择为乙酸乙酯或者正己烷。
进一步的，L-丙氨酸与石油醚的用量比为1g：(0.8～1.2)mL，或1g：(0.9～1.1)mL，例如但不限于为1g：0.8mL、1g：0.9mL、1g：1mL、1g：1.1mL或者1g：1.2mL。
以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到450mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将160g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入4A分子筛，2-乙基-1-丁醇与4A分子筛的质量比为1：0.05；然后将反应原液加热至80℃反应10h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入100mL石油醚结晶，将结晶过滤干燥，(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
实施例2
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到450mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将160g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入3A分子筛，2-乙基-1-丁醇与3A分子筛的质量比为1：0.05；然后将反应原液加热至80℃反应10h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入100mL石油醚结晶，将结晶过滤干燥，得到(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
实施例3
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到450mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将160g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入5A分子筛，2-乙基-1-丁醇与5A分子筛的质量比为1：0.05；然后将反应原液加热至80℃反应10h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入100mL石油醚结晶，将结晶过滤干燥，得到(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
实施例4
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到450mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将160g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入13X分子筛，2-乙基-1-丁醇与13X分子筛的质量比为1：0.05；然后将反应原液加热至80℃反应10h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入100mL石油醚结晶，将结晶过滤干燥，得到(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
实施例5
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到450mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将160g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入3A分子筛，2-乙基-1-丁醇与3A分子筛的质量比为1：0.1；然后将反应原液加热至80℃反应10h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入100mL石油醚结晶，将结晶过滤干燥，得到(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
实施例6
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到450mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将160g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入3A分子筛，2-乙基-1-丁醇与3A分子筛的质量比为1：0.1；然后将反应原液加热至80℃反应10h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入100mL石油醚结晶，将结晶过滤干燥，得到(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
实施例7
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到450mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将160g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入5A分子筛，2-乙基-1-丁醇与5A分子筛的质量比为1：0.1；然后将反应原液加热至80℃反应10h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入100mL石油醚结晶，将结晶过滤干燥，得到(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
实施例8
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到450mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将160g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入13X分子筛，2-乙基-1-丁醇与13X分子筛的质量比为1：1；然后将反应原液加热至80℃反应10h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入100mL石油醚结晶，将结晶过滤干燥，得到(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
实施例9
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到450mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将160g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入3A分子筛，2-乙基-1-丁醇与3A分子筛的质量比为1：0.15；然后将反应原液加热至80℃反应10h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入100mL石油醚结晶，将结晶过滤干燥，得到(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
S4.对(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的纯度进行检测，得到产物的纯度为99.51％。
实施例10
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到450mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将160g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入3A分子筛，2-乙基-1-丁醇与3A分子筛的质量比为1：0.2；然后将反应原液加热至80℃反应10h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入100mL石油醚结晶，将结晶过滤干燥，得到(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
实施例11
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到450mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将160g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入4A分子筛，2-乙基-1-丁醇与4A分子筛的质量比为1：0.05；然后将反应原液加热至80℃反应10h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入100mL乙酸乙酯结晶，将结晶过滤干燥，得到(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
实施例12
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到450mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将160g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入4A分子筛，2-乙基-1-丁醇与4A分子筛的质量比为1：0.05；然后将反应原液加热至80℃反应10h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入100mL正己烷结晶，将结晶过滤干燥，得到(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
实施例13
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到400mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将175g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入4A分子筛，2-乙基-1-丁醇与4A分子筛的质量比为1：0.05；然后将反应原液加热至80℃反应8h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入80mL石油醚结晶，将结晶过滤干燥，得到(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
实施例14
一种(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，包括：
S1.将100g的L-丙氨酸加入到500mL的2-乙基-1-丁醇中，将体系的温度降温到0℃以下，将200g的氯化亚砜滴加到混合液中。滴加过程中控制体系的温度在5℃以下，滴加完成后继续在5℃以下的温度条件下保温30min，得到反应原液。
S2.向反应原液中加入4A分子筛，2-乙基-1-丁醇与4A分子筛的质量比为1：0.05；然后将反应原液加热至80℃反应10h，得到含有(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
S3.将反应液进行过滤去除分子筛，然后将反应液浓缩至浆状，加入120mL石油醚结晶，将结晶过滤干燥，得到(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
试验例1
对本申请实施例9制得的(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐进行核磁检测，其核磁图谱如图1所示。
根据图1可知，本申请实施例提供的制备方法制备得到了(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
试验例2
对实施例1-8提供的制备方法的分子筛种类、2-乙基-1-丁醇与4A分子筛的质量比及产物收率进行统计，其结果如表1所示。
表1.分子筛种类及产物收率
根据表1可知，不同分子筛之间，在分子筛的用量相同的情况下，采用4A分子筛和采用其他种类的分子筛相比，产物的收率最高。
试验例3
对实施例1和实施例8-10提供的制备方法的4A分子筛用量及产物收率进行统计，其结果如表2所示。
表2. 4A分子筛用量及产物收率
| 2-乙基-1-丁醇与4A分子筛的质量比 | 产物收率(％) | |
| 实施例1 | 1：0.05 | 81.2％ |
| 实施例8 | 1：0.1 | 85.4％ |
| 实施例9 | 1：0.15 | 91.5％ |
| 实施例9 | 1：0.15 | 92.6％ |
| 实施例10 | 1：0.2 | 91.7％ |
根据表2可知，在一定程度上，产物的收率随4A分子筛的用量的增大而增大；4A分子筛的重量为2-乙基-1-丁醇的重量的15％时，产物的收率接近最大值，继续增加4A分子筛的用量产物的收率几乎不增加。
试验例4
对实施例1和实施例11-12提供的制备方法的结晶有机溶剂种类及产物收率进行统计，其结果如表3所示。
表3.结晶有机溶剂种类及产物收率
| 结晶的有机溶剂 | 产物收率(％) | |
| 实施例1 | 石油醚 | 91.8％ |
| 实施例11 | 乙酸乙酯 | 63.4％ |
| 实施例12 | 正己烷 | 77.2％ |
根据表3可知，采用石油醚进行结晶，和其他有机溶剂相比，结晶效果好，产物收率明显增高。
以上所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。本申请的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本申请的范围，而是仅仅表示本申请的选定实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
Claims (10)
1.一种2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括：在-10～5℃的温度条件下，向L-丙氨酸和烷基醇的混合液中滴加氯化亚砜，保温处理使所述L-丙氨酸的氨基盐酸化得到反应原液；将所述反应原液在分子筛存在的条件下加热至75～85℃进行酯化反应，得到含有所述2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐的反应液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烷基醇为2-乙基-1-丁醇，所述2-烷基-2-氨基丙酸酯盐酸盐为(S)-2-乙基丁基-2-氨基丙酸酯盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2-乙基-1-丁醇与所述分子筛的质量比为1：(0.1～0.15)。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述分子筛为4A分子筛。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述保温处理的时间为0.5-1h；和/或，所述酯化反应的时间为8-10h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述L-丙氨酸与所述2-乙基-1-丁醇的用量比为1g：(4～5)mL。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述L-丙氨酸与所述氯化亚砜的摩尔比为1:(1.2～1.5)。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，还包括：将去除了所述分子筛的所述反应液进行浓缩，然后采用有机溶剂进行结晶。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为石油醚。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述L-丙氨酸与所述石油醚的用量比为1g：(0.8～1.2)mL。
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