CN109467515A - 中间体l-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了中间体L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，将异丙醇与少量氯化亚砜混合，加入L‑丙氨酸，在氧化铝的催化下进行反应，室温搅拌，升温反应；在获得的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至酸性，升温反应，浓缩，降至室温，加入乙醚，结晶离心即得到中间体L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐。本发明通过金属催化剂的使用，将强刺激性强腐蚀原料氯化亚砜的用量降低到原先的3％‑4％，减少了废气，且氧化铝可以回收，异丙醇可以多次套用，最终产品纯度高达99％，产率高达92.5％，有利于产业化生产。

Description

中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法。
背景技术
自上世纪九十年代以来，我国经济飞速发展，人民的生活水平也有了显著的提高，随之而来的各类疾病的发病率也逐年，上升，索非布韦作为治疗慢性丙肝的新药，该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％。自上市以来应用广泛取得了良好的临床效果。
L-丙氨酸异丙酯盐酸盐作为索非布韦的关键中间体，目前有较为成熟的合成方法，一般采用二氯亚砜将丙氨酸酰氯化后再与异丙醇反应，但是该方法需要使用大量的二氯亚砜和异丙醇，一般需要2倍量以上的二氯亚砜和8倍量的异丙醇，反应结束后，两者混合后无法有效的分离，因此会造成原料的大量浪费，同时二氯亚砜作为强刺激性强腐蚀原料，大量使用也造成操作难度增加，三废处理的成本偏高，同时对设备也有较大的损耗。合成路线如下：
在总结了国内外相关经验的基础上，我们提出了一条新的路线，反应均为常规操作，设备简单，操作简便。并且原料都是市售，价格合适且供应充足，并且将二氯亚砜的使用量降低到原来的3％-4％，同时异丙醇的用量也大幅降低，且可多次套用，较好的提高了原料的利用率，降低了能耗，简化了操作过程，减轻了环保的压力，有较好的工业前景。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，该方法成本低，环境压力小，产率高，利于大规模生产。
本发明提出的中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，方法步骤如下：
S1：将异丙醇与少量氯化亚砜混合，然后加入L-丙氨酸，在催化剂的作用下进行反应；
S2：向S1所的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至酸性，升温至45℃反应 1h，浓缩；
S3：将S2浓缩后的溶液降温至20-25℃，加入乙醚搅拌2h，结晶离心即得中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。
优选地，所述L-丙氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1:0.06-0.08。
优选地，所述L-丙氨酸和异丙醇的体积比为1:1-2。
优选地，所述L-丙氨酸与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.1。
优选地，所述L-丙氨酸和乙醚的摩尔比为1:0.8-1.2。
优选地，所述S1中催化反应条件为：15-20℃下搅拌20-40min，然后升温至38-42℃，并保持22-26h。
优选地，所述S2中调节后pH为5-6。
优选地，所述S1中催化剂为氧化铝或二氧化硅。
优选地，所述S3的离心条件为：转速2500-3000r/min、离心5-10min。
上述合成方法制得的中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。
本发明的合成路线如下：
与现有技术相比，本发明具有的有益效果在于：
本发明提出了一种中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，在金属催化剂的催化下以L-丙氨酸与异丙醇作为原料合成得到L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，与现有技术相比，本发明将强刺激性强腐蚀原料氯化亚砜的用量降低到原先的 3％-4％，减少了废气排放；催化剂可以回收，且异丙醇可以多次套用，最终产品纯度高达99％，产率高达92.5％，有利于产业化生产。
具体实施方式
本申请实施例中所使用的原料说明如下：
名称 来源 型号/类别
L-丙氨酸 河南盛之德商贸有限公司 食品级
异丙醇 国药集团化学试剂有限公司 工业级
氯化亚砜 常州市永春化工有限公司 工业级
乙醚 国药集团化学试剂有限公司 工业级
氧化铝 海夏(上海)环保材料有限公司 CR30
二氧化硅 南京保克特新材料有限公司 工业级
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例1
将90ml异丙醇与4.36ml氯化亚砜加入反应容器中搅拌5min，加入89g L- 丙氨酸(1mol)，在5g氧化铝的催化下进行反应，20℃下搅拌，保持温度40℃反应24小时；在获得的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至5.5，升温至45℃反应，浓缩，降至25℃，加入100ml乙醚搅拌，在3000r/min条件下结晶离心6min即得到中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。(得到产品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐质量为153.89g，纯度为99.1％，收率为90.85％)。
实施例2
将135ml异丙醇与5.09ml氯化亚砜加入反应容器中搅拌5min，加入89g L- 丙氨酸(1mol)，在4.8g二氧化硅的催化下进行反应，15℃下搅拌，保持温度 40℃反应24小时；在获得的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至5，升温至45℃反应，浓缩，降至20℃，加入100ml乙醚搅拌，2800r/min条件下结晶离心10min 即得到中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。(得到产品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐质量为 155.67g，纯度为99.4％，收率为92.13％)。
实施例3
将180ml异丙醇与5.81ml氯化亚砜加入反应容器中搅拌5min，加入89g L- 丙氨酸，在10g氧化铝的催化下进行反应，20℃下搅拌，保持温度40℃反应24 小时；在获得的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至6，升温至45℃反应，浓缩，降至25℃，加入100ml乙醚搅拌，3000r/min条件下结晶离心10min即得到中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。(得到产品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐质量为156.34g，纯度为99.4％，收率为92.5％)。
实施例4
将180L异丙醇与5.81L氯化亚砜加入反应容器中搅拌5min，加入89kg L- 丙氨酸，在10kg氧化铝的催化下进行反应，20℃下搅拌，保持温度40℃反应24 小时；在获得的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至6，升温至45℃反应，浓缩，降至25℃，加入100L乙醚搅拌，3000r/min条件下结晶离心10min即得到中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。(得到产品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐质量为166.27kg，纯度为99.2％，收率为93.7％)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，方法步骤如下：
S1：混合:将异丙醇与氯化亚砜混合，然后加入L-丙氨酸，在催化剂的作用下进行反应；
S2：浓缩:向步骤S1所的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至酸性，升温至42-47℃反应0.8-1.2h，浓缩；
S3：制备中间体:将步骤S2浓缩后的溶液降温至20-25℃，加入乙醚搅拌1.8-2.2h，结晶离心即得中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述L-丙氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1:0.06-0.08。
3.根据权利要求1所述的中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述L-丙氨酸与异丙醇的体积比为1:1-2。
4.根据权利要求1所述的中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述L-丙氨酸与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.1。
5.根据权利要求1所述的中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述L-丙氨酸和乙醚的摩尔比为1:0.8-1.2。
6.根据权利要求1所述的中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述S1中催化反应条件为：15-20℃下搅拌20-40min，然后升温至38-42℃，并保持22-26h。
7.根据权利要求1所述的中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中调节后pH为5-6。
8.根据权利要求1所述的中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述S1中催化剂为氧化铝或二氧化硅。
9.根据权利要求1所述的中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述S3的离心条件为：转速2500-3000r/min、离心5-10min。
10.权利要求1-8合成方法制得的中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。
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Pledgor: NANJING REDWOOD FINE CHEMICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980037663