CN107311911A - 一种尼拉帕尼的手性中间体的制备方法 - Google Patents

一种尼拉帕尼的手性中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新型制备尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，该方法包括以4‑溴苯乙酸与手性取代恶唑酮为起始原料，进行酰胺缩合，迈克尔加成，水解，还原，分子内成环得到中间体(VII)。本发明的制备方法成本低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。

Description

一种尼拉帕尼的手性中间体的制备方法
技术领域
本发明具体的涉及一种尼拉帕尼的手性中间体的制备方法。
背景技术
PARP是一类广泛存在于真核细胞中催化多聚ADP核糖化细胞核酶，至少含有17种亚型，其中PARP-1研究最多。PARP-1主要参与DNA损伤修复，其感应损伤被激活后，迅速消耗细胞内大量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对自身及其他靶点蛋白进行剧ADP核糖化，进而修复损伤。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有相同“流氓基因”的遗传性癌症。
尼拉帕尼(Niraparib)是由默克(Merck)研发的一种新型的口服的PARP-1抑制剂(2012年后由Tesaro公司接手)，于2017年3月获得美国食品和药物管理局FDA批准上市，尼拉帕尼是用于治疗成人复发性上皮性卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌的维持治疗(旨在延缓癌症生长)。尼拉帕尼对PARP-1/PARP-2抑制IC50分别为3.8nM/2.1nM。三期临床数据证明，尼拉帕尼是目前市场上唯一一款无论患者BRCA突变或生物标志物状态如何，都能在临床上显著延长复发性卵巢癌患者的无进展生存期的PRAP抑制剂。销售峰值预计会达到每年20亿美元！
目前，制备尼拉帕尼(Niraparib)主要有三条合成路线：
一、WO2009087381的合成路线如下：
该路线以3-吡啶硼酸为起始原料经过suzuki偶联反应，PtO2氢化还原，上叔丁氧羰基，手性柱分离得到关键中间体。该路线使用金属催化剂和手性柱，购买成本高，手性分离操作繁琐，收率低，不易放大生产。
二、WO2014088983
该路线采用酶催化合成关键手性中间体，酶购买价格贵，而且酶催化操作繁琐，导致生产成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的尼拉帕尼的手性中间体的制备方法中，试剂价格贵，成本较高，产率较低等缺陷，而提供了一种尼拉帕尼的手性中间体的制备方法以及中间体化合物。本发明的制备方法成本低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。
为了实现上述目的，本发明的实现过程如下：
一种制备尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，合成路线如下：
以下具体描述合成步骤：
第一步：将4-溴苯乙酸与(S)-4-R1-2-唑烷酮进行缩合反应，得到中间体(I)，中间体(I)结构为
其中，所述的4-溴苯乙酸和(S)-4-R1-2-唑烷酮进行缩合反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将对溴苯乙酸和(S)-恶唑烷酮混合在碱的作用下，滴加特戊酰氯进行反应，即可；其中，所述的较佳的有机溶剂为甲苯或醚类溶剂，如乙醚或四氢呋喃；所述的较佳的(S)-恶唑烷酮为(S)-4-苄基-2-唑烷酮、(S)-4-苯基-2-唑烷酮或(S)-4-异丙基-2-唑烷酮；所述的较佳的碱为三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；所述的较佳的反应的温度为-78～110℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。其中，R1是苄基(I-a)、苯基(I-b)或者异丙基(I-c)。
第二步：将中间体(I)和丙烯腈进行加成反应，得到中间体(II)，中间体(II)结构为
其中，所述的中间体(I)和丙烯腈进行加成反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将中间体(I)和丙烯腈，在钛催化剂与碱进行加成反应，即可；其中，所述的较佳的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或醚类溶剂，如乙醚或四氢呋喃；所述的较佳的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；所述的较佳的钛催化剂为四氯化钛、钛酸四异丙脂或钛酸四乙脂的一种或多种；所述的较佳的反应的温度为-78～25℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。其中，R1是苄基(II-a)、苯基(II-b)或者异丙基(II-c)。
第三步：将中间体(II)进行水解反应，得到中间体(III)，中间体(III)结构为
其中，所述的中间体(II)进行水解反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将中间体(II)、碱和氧化剂混合进行水解反应，即可；其中，所述的较佳的有机溶剂为醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚；所述的较佳的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾；所述的较佳的氧化剂为双氧水、过氧乙酸或者间氯过氧苯甲酸；所述的较佳的反应的温度为-10～55℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。
第四步：将中间体(III)进行还原反应，得到中间体(IV)，中间体(IV)的结构为
其中，所述的中间体(III)进行水解反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将中间体(III)和还原剂混合进行反应，即可；其中，所述的较佳的有机溶剂为醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚；所述的较佳的还原剂为硼烷、氢化锂铝、红铝或硼氢化钠；所述的较佳的反应的温度为-10～80℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。
第五步：将中间体(IV)与Boc酸酐进行反应，得到中间体(V)，中间体(V)结构为
其中，所述的中间体(IV)与Boc酸酐进行反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将中间体(IV)和Boc酸酐混合进行反应，即可；其中，所述的较佳的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或醚类溶剂，如乙醚或四氢呋喃；所述的较佳的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；所述的较佳的反应的温度为0～75℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。
第六步：将中间体(V)与取代磺酰氯反应，得到中间体(VI)，中间体(VI)结构为
其中，所述的中间体(V)与取代磺酰氯进行反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将中间体(V)和取代磺酰氯混合进行反应，即可；其中，所述的较佳的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或醚类溶剂，如乙醚或四氢呋喃；所述的较佳的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；所述的较佳的反应的温度为-10～75℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。其中，R2是甲基(VI-a)、苯基(VI-b)或者4-甲苯基(VI-c)。
第七步：将中间体(VI)与碱混合进行成环反应，得到中间体(VII)
其中，所述的中间体(VI)与碱进行反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将中间体(VI)和碱混合进行反应，即可；其中，所述的较佳的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚；所述的较佳的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基硅氨基锂、六甲基硅氨基钠或六甲基硅氨基钾；所述的较佳的反应的温度为-10～75℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。
上述各反应完成后，进行的后处理过程均为常规操作，即可得到纯的目标化合物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的制备方法原料易得，产率较高，路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，切中间体的性质稳定，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述各实施例中，所述的室温为20～35℃。
实施例1 中间体I(I-a，I-b，I-c)的合成
I-a的合成：置换好氮气1000mL茄形瓶中，加入对溴苯乙酸86g(0.4mol)，(S)-4-苄基-2-唑烷酮35.4g(0.2mol)，三乙胺112ml(0.8mol)和350mL甲苯，搅拌加热至80度，将特戊酰氯49.5ml(0.4mol)溶于300ml甲苯，缓慢滴入反应液中，滴加完毕，加热至110度，反应14h，TLC显示反应完全，冷却室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗2次，合并有机相。有机相水洗，稀盐酸(2M)洗，5％碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥混。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到白色固体(I-a)62.1g，产率83％，纯度98％，[M+H+]：374.1/376.1(1∶1)。
I-b的合成：按照化合物I-a的制备方法，对溴苯乙酸21.5g(0.1mol)，(S)-4-苯基-2-唑烷酮8.2g(0.05mol)，三乙胺28ml(0.2mol)和特戊酰氯12.4ml得到白色固体(I-b)14.4g，产率80％，纯度97％，[M+H+]：360.1/362.1(1∶1)。
I-c的合成：按照化合物I-a的制备方法，对溴苯乙酸21.5g(0.1mol)，(S)-4-异丙基-2-唑烷酮6.5g(0.05mol)，三乙胺28ml(0.2mol)和特戊酰氯12.4ml得到白色固体(I-c)12.2g，产率75％，纯度97％，[M+H+]：326.1/328.2(1∶1)。
实施例2 中间体II(II-a，II-b，II-c)的合成
II-a的合成：置换好氮气2L三口瓶中，加入四氯化钛14.3ml(0.128mol)和450mL二氯甲烷，冷却至0度，缓慢滴加钛酸四异丙脂12ml(0.04mol)，滴完，在0度搅拌15分钟后，滴加二异丙基乙基胺31ml，(0.176)。滴完搅拌30分钟。将化合物(I-a)60g(0.16mol)溶于400ml二氯甲烷滴入上述反应液，滴完搅拌2h。再滴加丙烯腈15.8ml(0.24mol)，0度搅拌反应1天。待反应完全后，加入饱和氯化铵溶液1L，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2次。二氯甲烷层用1M稀盐酸洗(2×500ml)，水洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到(II-a)60g，产率88％，手性纯度大于99％。
II-b的合成：按照化合物II-a的制备方法，产率84％，手性纯度大于99％。
II-c的合成：按照化合物II-a的制备方法，产率80％，手性纯度大于99％。
实施例3 中间体(III)的合成
2L三口瓶中，II-a 21.3g(0.05mol)溶于300mL四氢呋喃，冷却至-10度，依次滴加1M氢氧化锂溶液(100ml)12ml(0.04mol)和1.2ml双氧水，滴完，在-10度搅拌6h后。待反应完全后，加入甲基叔丁基醚萃取，水相用1M稀盐酸调PH值至2，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到(III)12.7g，产率95％，纯度97.5％。
实施例4 中间体(IV)的合成
方法1：将10.7g(0.04mol)中间体(III)溶于100ml四氢呋喃，反应温度冷却至0℃，然后滴加硼烷二甲硫醚溶液80ml(0.16mol)。室温反应过夜。TLC显示反应完全，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(IV)8.8g，产率85％，纯度98.7％。
方法2：将10.7g(0.04mol)中间体(III)溶于150ml四氢呋喃，反应温度冷却至0℃，然后分批加入氢化锂铝6.1g(0.16mol)。室温反应过夜。TLC显示反应完全，滴加饱和硫酸钠，过滤，滤液分出有机层，二氯甲烷萃取。干燥减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(IV)8.2g，产率80％，纯度98.2％。
实施例5 中间体(V)的合成
向反应瓶中，加入5.2g(0.02mol)中间体(IV)，40ml二氯甲烷和4.2ml(0.03mol)三乙胺，滴加5.3g(0.024)Boc酸酐。室温搅拌4小时。TLC显示反应完全，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(V)7.1g，产率99％。
实施例6 中间体VI(VI-a，VI-b，VI-c)的合成
VI-a的合成：置换好氮气三口瓶中，加入中间体(V)17.9g(0.05mol)，三乙胺13.9ml(0.1mol)和250mL二氯甲烷，冷却至0度，缓慢滴加甲基磺酰氯5.8ml(0.075mol)，滴完，在0度搅拌2小时。待反应完全后，加入水，分出有机层，有机层再用稀盐酸洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到(VI-a)21.6g，产率99％，纯度98.6％。
VI-b的合成：按照化合物VI-a的制备方法，滴加苯磺酰氯，产率94％，纯度98％。
VI-c的合成：按照化合物VI-a的制备方法，滴加4-甲苯磺酰氯，产率92％，纯度98％。
实施例7 中间体(VII)的合成
方法1：将8.7g(0.02mol)中间体(VI-a)溶于干燥的60ml N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃，在0℃搅拌下加入0.96g(0.024mol)钠氢，搅拌2小时。TLC显示反应完全，加入冰水，甲基叔丁基醚萃取，有机层干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(VII)6.5g，产率95％，纯度99％。
方法2：将8.7g(0.02mol)中间体(VI-a)溶于干燥的60ml N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃，在0℃搅拌下加入2.7g(0.024mol)叔丁醇钾，搅拌2小时。TLC显示反应完全，加入冰水，甲基叔丁基醚萃取，有机层干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(VII)6.2g，产率91％，纯度99％。
方法3：将8.7g(0.02mol)中间体(VI-a)溶于干燥的80ml N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌下加入1.4g(0.034mol)氢氧化钠，搅拌22小时。TLC显示反应完全，加入冰水，甲基叔丁基醚萃取，有机层干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(VII)6g，产率88％，纯度99％。
方法4：将8.7g(0.02mol)中间体(VI-a)溶于干燥的80ml N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌下加入1.9g(0.034mol)氢氧化钾，搅拌22小时。TLC显示反应完全，加入冰水，甲基叔丁基醚萃取，有机层干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(VII)6.05g，产率89％，纯度99％。
同理，以中间体VI-b或VI-c为原料，按照上述的制备方法，同样得到中间体(VII)。

Claims (9)

1.一种制备尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，合成路线如下：
其中，R1是苄基、苯基或者异丙基；R2是甲基、苯基或者4-甲苯基。
2.根据权利要求1所述的一种制备尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，将4-溴苯乙酸与(S)-4-R1-2-唑烷酮进行缩合反应，得到中间体(I)，中间体(I)结构为
其中，R1是苄基(I-a)、苯基(I-b)或者异丙基(I-c)。
3.根据权利要求1所述的一种制备尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，将中间体(I)和丙烯腈进行加成反应，得到中间体(II)，中间体(II)结构为
其中，R1是苄基(II-a)、苯基(II-b)或者异丙基(II-c)。
4.根据权利要求1所述的一种制备尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，将中间体(II)进行水解反应，得到中间体(III)，中间体(III)结构为
5.根据权利要求1所述的一种制备尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，将中间体(III)进行还原反应，得到中间体(IV)，中间体(IV)的结构为
6.根据权利要求1所述的一种制备尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，将中间体(IV)与Boc酸酐进行反应，得到中间体(V)，中间体(V)结构为
7.根据权利要求1所述的一种制备尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，将中间体(V)与取代磺酰氯反应，得到中间体(VI)，中间体(VI)结构为
其中，R2是甲基(VI-a)、苯基(VI-b)或者4-甲苯基(VI-c)。
8.根据权利要求1所述的一种制备尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，将中间体(VI)与碱混合进行成环反应，得到中间体(VII)。
9.根据权利要求1所述的一种制备尼拉帕尼的手性中间体的合成方法，其特征在于，所述的第二步中中间体(I)与丙烯腈的加成反应制备中间体(II)；其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或醚类溶剂，如乙醚或四氢呋喃；所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；所述的钛催化剂为四氯化钛、钛酸四异丙脂或钛酸四乙脂的一种或多种；所述的反应的温度为-78～25℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
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