CN106518694A - 一种l‑丙氨酸异丙酯盐酸盐的制备新方法 - Google Patents

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Abstract

一种L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐的制备新方法，涉及一种治疗慢性丙肝的新药索非布韦的中间体的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用L‑丙氨酸为原料,先与固体光气反应关环，再在酸性条件下通过异丙醇开环后成盐得到产物L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐，本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简洁，各步反应均为常规操作，其中避免了大量使用二氯亚砜等强刺激性原料，有较好的工业前景。

Description

一种L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的制备新方法
技术领域
发明涉及L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的制备方法，涉及一种治疗慢性丙肝的新药索非布韦中间体的制备方法。
背景技术
自上世纪九十年代以来，我国经济飞速发展，人民的生活水平也有了显著的提高，随之而来的各类疾病的发病率也逐年上升，索非布韦作为治疗慢性丙肝的新药，该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%。自上市以来应用广泛取得了良好的临床效果。
L-丙氨酸异丙酯盐酸盐作为索非布韦的关键中间体，目前有较为成熟的合成方法，一般采用二氯亚砜将丙氨酸酰氯化后再与异丙醇反应，但是该方法需要使用大量的二氯亚砜和异丙醇，一般需要4倍量以上的二氯亚砜和8倍量的异丙醇，反应结束后，两者混合后无法有效的分离，因此会造成原料的大量浪费，同时二氯亚砜作为强刺激性强腐蚀原料，大量使用也造成操作难度增加，三废处理的成本偏高，同时对设备也有较大的损耗。
在总结了国内外相关经验的基础上，我们提出了一条新的路线，各步反应均为常规操作，设备简单，操作简便。并且各步原料都是市售，价格合适且供应充足，并且避免了使用二氯亚砜，同时异丙醇的用量也大幅降低，较好的提高了原料的利用率，并降低了能耗，简化了操作过程，减轻了环保的压力，有较好的工业前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作且无损环境的治疗慢性丙肝的新药索非布韦关键中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下 ：
一种L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的制备新方法，其特征在于：以式（I）表示的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐按照如下步骤获得：
Ⅱ Ⅰ
A．4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）的制备
在反应器中加入L-丙氨酸1倍，1,2-二氯乙烷2-10倍（重量比），搅拌均匀后再在必要的冷却措施下分批加入固体光气1.11-1.67倍（重量比），加入过程保持混合物温度不超过60℃，加毕后撤去冷却装置，保温60±5℃反应6-12小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，加入正己烷5倍（重量比），搅拌1小时，过滤收集析出的白色或灰白色固体，为4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，经HPLC检测含量大于95%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。
B．L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）的制备
在反应器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）1倍，甲苯2-5倍（重量比），离子液体0.2-0.4倍（重量比）和催化剂强酸性阳离子树脂 0.1-0.2倍（重量比），搅拌均匀后加入异丙醇0.52-0.63倍（重量比），加毕后加热至50℃，搅拌反应10-20小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液脱色后在必要的冷却措施下通入干燥的氯化氢气体，直至析出的固体不在增加，停止通入气体后搅拌30分钟，过滤收集析出的白色固体，为L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）粗品，经异丙醇重结晶后得到精品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）。
此步骤中涉及的离子液体指的是3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐，1，3-二乙基咪唑硫酸氢盐和3-丁基-1-乙基咪唑硫酸氢盐中间的一种。
本发明的优点：
1．本发明采用的各步原料均为市售，来源广泛，供应充足，并且避免了使用传统工艺中的刺激性和腐蚀性较强的二氯亚砜等原料。
2．本发明反应异丙醇的用量也大幅降低，较好的提高了原料的利用率，并降低了能耗，简化了操作过程，减轻了环保的压力，有较好的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
A．4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）的制备
在反应器中加入L-丙氨酸（89g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（890g），搅拌均匀后再在必要的冷却措施下分批加入固体光气（148g，0.5mol），加入过程保持混合物温度不超过60℃，加毕后撤去冷却装置，保温60±5℃反应12小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，加入正己烷（445g），搅拌1小时，过滤收集析出的白色或灰白色固体，为4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，干燥后得到101.3g，收率约88.1%。经HPLC检测含量大于95%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。取样柱层析纯化后检测图谱数据如下：
1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.53（3H，d），4.58-4.62（H，m）。FAB-MS(m/z)：116(M+H)。
B．L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）的制备
在反应器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）（115g，1.0mol），甲苯（575g），3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐（46g）和催化剂强酸性阳离子树脂（23g），搅拌均匀后加入异丙醇（72g），加毕后加热至50℃，搅拌反应20小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液脱色后在必要的冷却措施下通入干燥的氯化氢气体，直至析出的固体不在增加，停止通入气体后搅拌30分钟，过滤收集析出的白色固体，为L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）粗品，经异丙醇重结晶后得到精品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ），干燥后得到139.4g，收率约83.2%。
1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.26-1.33（9H，m），3.68-3.71（H，m），4.97-5.04（H，m）。FAB-MS(m/z)：132(M-HCl+H)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）的制备方法如下：
在反应器中加入L-丙氨酸（89g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（180g），搅拌均匀后再在必要的冷却措施下分批加入固体光气（99g，0.33mol），加入过程保持混合物温度不超过60℃，加毕后撤去冷却装置，保温60±5℃反应6小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，加入正己烷（445g），搅拌1小时，过滤收集析出的白色或灰白色固体，为4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，干燥后得到83.5g，收率约72.6%。经HPLC检测含量大于95%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。取样柱层析纯化后检测图谱数据如下：
1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.53（3H，d），4.58-4.62（H，m）。FAB-MS(m/z)：116(M+H)。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）的制备方法如下：
在反应器中加入L-丙氨酸（89g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（550g），搅拌均匀后再在必要的冷却措施下分批加入固体光气（120g，0.4mol），加入过程保持混合物温度不超过60℃，加毕后撤去冷却装置，保温60±5℃反应9小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，加入正己烷（445g），搅拌1小时，过滤收集析出的白色或灰白色固体，为4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，干燥后得到95.8g，收率约83.3%。经HPLC检测含量大于95%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。取样柱层析纯化后检测图谱数据如下：
1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.53（3H，d），4.58-4.62（H，m）。FAB-MS(m/z)：116(M+H)。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）的制备方法如下：
在反应器中加入L-丙氨酸（89g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（800g），搅拌均匀后再在必要的冷却措施下分批加入固体光气（100g，0.3mol），加入过程保持混合物温度不超过60℃，加毕后撤去冷却装置，保温60±5℃反应10小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，加入正己烷（445g），搅拌1小时，过滤收集析出的白色或灰白色固体，为4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，干燥后得到89.3g，收率约77.7%。经HPLC检测含量大于95%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。取样柱层析纯化后检测图谱数据如下：
1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.53（3H，d），4.58-4.62（H，m）。FAB-MS(m/z)：116(M+H)。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）的制备方法如下：
在反应器中加入L-丙氨酸（89g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（400g），搅拌均匀后再在必要的冷却措施下分批加入固体光气（135g，0.45mol），加入过程保持混合物温度不超过60℃，加毕后撤去冷却装置，保温60±5℃反应8小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，加入正己烷（445g），搅拌1小时，过滤收集析出的白色或灰白色固体，为4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，干燥后得到91.9g，收率约79.9%。经HPLC检测含量大于95%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。取样柱层析纯化后检测图谱数据如下：
1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.53（3H，d），4.58-4.62（H，m）。FAB-MS(m/z)：116(M+H)。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）（115g，1.0mol），甲苯（230g），3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐（23g）和催化剂强酸性阳离子树脂（11.5g），搅拌均匀后加入异丙醇（60g），加毕后加热至50℃，搅拌反应10小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液脱色后在必要的冷却措施下通入干燥的氯化氢气体，直至析出的固体不在增加，停止通入气体后搅拌30分钟，过滤收集析出的白色固体，为L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）粗品，经异丙醇重结晶后得到精品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ），干燥后得到72.6g，收率约43.3%。
1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.26-1.33（9H，m），3.68-3.71（H，m），4.97-5.04（H，m）。FAB-MS(m/z)：132(M-HCl+H)。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）（115g，1.0mol），甲苯（400g），3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐（35g）和催化剂强酸性阳离子树脂（17g），搅拌均匀后加入异丙醇（66g），加毕后加热至50℃，搅拌反应15小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液脱色后在必要的冷却措施下通入干燥的氯化氢气体，直至析出的固体不在增加，停止通入气体后搅拌30分钟，过滤收集析出的白色固体，为L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）粗品，经异丙醇重结晶后得到精品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ），干燥后得到126.4g，收率约75.5%。
1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.26-1.33（9H，m），3.68-3.71（H，m），4.97-5.04（H，m）。FAB-MS(m/z)：132(M-HCl+H)。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）（115g，1.0mol），甲苯（400g），1，3-二乙基咪唑硫酸氢盐（35g）和催化剂强酸性阳离子树脂（17g），搅拌均匀后加入异丙醇（66g），加毕后加热至50℃，搅拌反应15小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液脱色后在必要的冷却措施下通入干燥的氯化氢气体，直至析出的固体不在增加，停止通入气体后搅拌30分钟，过滤收集析出的白色固体，为L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）粗品，经异丙醇重结晶后得到精品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ），干燥后得到119.5g，收率约71.3%。
1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.26-1.33（9H，m），3.68-3.71（H，m），4.97-5.04（H，m）。FAB-MS(m/z)：132(M-HCl+H)。
实施例9
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）（115g，1.0mol），甲苯（400g），3-丁基-1-乙基咪唑硫酸氢盐（35g）和催化剂强酸性阳离子树脂（17g），搅拌均匀后加入异丙醇（66g），加毕后加热至50℃，搅拌反应15小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液脱色后在必要的冷却措施下通入干燥的氯化氢气体，直至析出的固体不在增加，停止通入气体后搅拌30分钟，过滤收集析出的白色固体，为L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）粗品，经异丙醇重结晶后得到精品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ），干燥后得到124.3g，收率约74.2%。
1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.26-1.33（9H，m），3.68-3.71（H，m），4.97-5.04（H，m）。FAB-MS(m/z)：132(M-HCl+H)。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。

Claims (1)

1.一种L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的制备新方法，其特征在于：以式（I）表示的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐按照如下步骤获得：
Ⅱ Ⅰ
A．4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）的制备
在反应器中加入L-丙氨酸1倍，1,2-二氯乙烷2-10倍（重量比），搅拌均匀后再在必要的冷却措施下分批加入固体光气1.11-1.67倍（重量比），加入过程保持混合物温度不超过60℃，加毕后撤去冷却装置，保温60±5℃反应6-12小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，加入正己烷5倍（重量比），搅拌1小时，过滤收集析出的白色或灰白色固体，为4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，经HPLC检测含量大于95%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应；
B．L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）的制备
在反应器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）1倍，甲苯2-5倍（重量比），离子液体0.2-0.4倍（重量比）和催化剂强酸性阳离子树脂 0.1-0.2倍（重量比），搅拌均匀后加入异丙醇0.52-0.63倍（重量比），加毕后加热至50℃，搅拌反应10-20小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液脱色后在必要的冷却措施下通入干燥的氯化氢气体，直至析出的固体不在增加，停止通入气体后搅拌30分钟，过滤收集析出的白色固体，为L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）粗品，经异丙醇重结晶后得到精品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）；
此步骤中涉及的离子液体指的是3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐，1，3-二乙基咪唑硫酸氢盐和3-丁基-1-乙基咪唑硫酸氢盐中间的一种。
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