JP4476365B2 - トリヨードベンゼン化合物の製造 - Google Patents
トリヨードベンゼン化合物の製造 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4476365B2 JP4476365B2 JP55013998A JP55013998A JP4476365B2 JP 4476365 B2 JP4476365 B2 JP 4476365B2 JP 55013998 A JP55013998 A JP 55013998A JP 55013998 A JP55013998 A JP 55013998A JP 4476365 B2 JP4476365 B2 JP 4476365B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction medium
- amino
- reaction
- triiodination
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
Description
X線画像形成、例えばCT画像形成における造影剤としてのヨウ素化された化合物の使用は十分確立されている。このような化合物は概して一つまたは二つの三ヨウ素化ベンゼン環を含み、そしてこのような化合物の例としてイオヘキソール、イオペントール、イオジキサノール、イオパミドールおよびイオベルソールが含まれる。一つのヨウ素化ベンゼン環を含む化合物がモノマーと称されるのに対して、二つのヨウ素化ベンゼン環を含む化合物は通常ダイマーと称される。
ヨウ素化された造影剤が水可溶性であるためには、ベンゼン環はさらに、可溶化基、例えばカルボキシル基、ヒドロキシル化したNもしくはCで置換されたアミド基、またはヒドロキシアルキル基により置換される。
このようなヨウ素化された薬剤は一般的には二つの段階で生成される;すなわち第一段階の最初の製造過程において、化学薬剤物質は多段階合成で生成される;第二段階の第二の製造過程において、薬剤物質が配合されて薬剤生成物が生成される。第一の製造過程において、個々の合成段階での生成物は一般的に、続く合成段階の前に、および最終的には第二の製造過程の前に、十分に精製される。あらゆる商業用薬剤の製剤におけるように、反応段階での収量を最適にし、不純物の形成を減少させ、試薬、特に高価な試薬の浪費を減少させ、そしてエネルギーおよび設備使用の効率を最適化することが重要である。
ヨウ素化されたX線造影剤の製造において、ヨウ素化剤(通常NaICl2またはKICl2のようなヨウ素ハライド)は高価であり、そしてヨウ素化剤の浪費を減少させるために、芳香環のヨウ素化は通常多段階合成の比較的遅い段階でなされる。
このように多数の商業用X線造影剤(例えばイオパミドール、イオベルソール、イオメプロール、イオペントール、イオジキサノールおよびイオヘキソール)の製造において、重要反応段階は、例えば5−アミノベンズアミド(“AB”)のような2,4,6−非置換ベンゼン環含有化合物の2,4,6−三ヨウ素化反応である。イオヘキソール、イオペントールおよびイオジキサノールの場合、5−アミノベンズアミドは5−アミノ−N,N′−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)イソフタルアミドであり、それはヨウ素化されて5−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−イソフタルアミド(化合物A)を生成する。
ABのヨウ素化は、水性反応媒質中で適度に低いpHでヨウ素ハライド(iodine halide)を用いて実施され、そして鉱酸の副生物を生じる。このようにヨウ素化反応の終了時点で、反応混合物は多量の鉱酸を含む。トリヨード−ABは通常、酸/アルカリ感受性側鎖を含み、そして酸溶解性アニリン誘導体であるので、反応媒質は通常、トリヨード−AB生成物の分離の前に、水酸化ナトリウムのような塩基を用いて中和される。中和により形成された塩は有機生成物と共に沈殿し、生成物の重量の数パーセントにもなり得る。
ヨウ素ハライドを用いた三ヨウ素化反応の例は、SE 7706792-4、US-A-3145197、WO 89/09766、WO 91/01286、およびHaavaldsen他によるActa Pharm. Suec. 20:219-232頁(1983年)中の文献内に見られる。
実質的に塩を含まない生成物の製造には、例えば水または適切なヒドロキシル化された溶媒(例えば低級アルカノール)からの再結晶のような、さらなる処理を必要とする。これは全体的な合成における処理段階の数を増加させ、さらなる廃棄物を発生させ、全体的な収量を減少させ、さらなる設備を必要とし、全体的な工程時間を延ばし、そしてこのようにして薬剤物質生成の費用を増加させる。
このような再結晶技法を用いても、精製されたトリヨード−ABは一般にまだ0.1〜1%w/wの残留塩含量(通常塩化ナトリウム)を有する。
本発明者らは今般、トリヨード−ABは新たな沈殿手順により実質的に塩を含まない形状で沈殿させることができ、それにより必要な仕事量を減少させそして続く反応段階の効率を改善することを見出した。
このように一態様から見て、本発明は、2,4,6−三ヨウ素化ベンゼン環含有化合物の製造方法を提供するものであり、この方法は、2,4,6−非置換ベンゼン環含有化合物をヨウ素ハライドヨウ素化剤を用いて水性反応媒質中でpH4未満でヨウ素化し、そして三ヨウ素化反応生成物を沈殿させることを含み、この三ヨウ素化反応生成物の沈殿を以下によって行うこと、すなわち70〜95℃の範囲内の温度で、水性塩基(例えば水酸化ナトリウム)を反応媒体に添加し、それにより反応媒体のpHを5より大きくし;反応媒体を撹拌しながら還元剤(例えばナトリウムビサルファイト(重亜硫酸ナトリウム)またはナトリウムジチオナイト(亜二チオン酸ナトリウム))を反応媒質に添加し;三ヨウ素化反応生成物の種結晶を反応媒体に添加し;反応媒体を35℃未満の温度、例えば15〜35℃の範囲内、好ましくは約30℃に、10〜30時間にわたって、その間に沈殿が起きる1.5〜5℃/時間の冷却速度で冷却し、;反応媒体を濾過して沈殿した三ヨウ素化反応生成物を集め;そして沈殿した三ヨウ素化反応生成物を、沈殿した三ヨウ素化反応生成物の重量に対して70〜200重量%の水で洗浄し、それにより0.1重量%未満、好ましくは0.05重量%未満の塩(例えばナトリウムハライド)含量を有する生成物を得ることを特徴とする。
三ヨウ素化のための2,4,6−非置換出発反応剤は好ましくは5−アミノ−ベンズアミド、殊にアミド窒素が好ましくはC1-6の直鎖または分岐鎖アルキル基によりアルキル化された5−アミノ−ベンズアミドであり、このC1-6直鎖または分岐鎖アルキル基は、殊にヒドロキシル化アルキル基、例えば6個までのヒドロキシル基を含む基、殊に2、3または4個のヒドロキシル基を含む基、例えば2,3−ジヒドロキシプロピル、1,3,4−トリヒドロキシ−ブト−2−イル、1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イル、1,3−ジヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロプ−2−イル、2,3,4−トリヒドロキシ−ブチル、または2−ヒドロキシ−エチル基である。殊に好ましくは5−アミノ−ベンズアミドは5−アミノ−イソフタルアミドであり、そして特に好ましくは両アミド窒素がベンズアミドのアミド窒素について記載したように置換されたものである。或いは、5−アミノ−ベンズアミドは、5−アミノ−N−アルキル−イソフタルアミド酸又はその塩若しくはエステルであり、好ましくはN−アルキル基が5−アミノ−ベンズアミドについて記載した通りである化合物である。
特に好ましくは5−アミノ−ベンズアミドは5−アミノ−N,N′−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−イソフタルアミド、即ちSE 7706792−4(Nyegaard)に記述されているようにイオヘキソールの製造における重要中間体である。
5−アミノ−ベンズアミドは、好ましくは初期濃度が20〜30%w/w、特に21〜27%w/wである。
三ヨウ素化法で使用されるヨウ素ハライドヨウ素化剤は塩化ヨウ素(iodine chloride)または別のヨウ素ハライドである。これは、ヨウ素分子および別のハロゲン分子をアルカリ金属ハライド溶液に、例えばI2およびCl2をNaClまたはKCl溶液に添加することにより生成され得る。この方法でのKICl2およびNaICl2の製造はよく確立された手順である。以下の記述において、殊にNaICl2が好ましいヨウ素ハライドであるので、一般的に塩化ヨウ素についてのものとして触れられている。しかしながら他のヨウ素ハライドも使用でき、そしてこの記述は同様にこのような他のヨウ素ハライドにも適用できる。
三ヨウ素化法において、塩化ヨウ素は水性反応媒体に好ましくはいくつかの部分に分けて添加され、この媒体は2,4,6−非置換出発試薬を含み、そして40〜95℃、好ましくは50〜90℃の範囲内の温度であるかまたはその温度にされる。塩化ヨウ素のいくつかの部分は好ましくは30〜60%w/w、特に好ましくは45〜52%w/w、特に約50%w/w水溶液であり、ここで%はICl含量に関してのものである。このいくつかの部分は異なる濃度であっても良いが、便利には全部が実質的に同じICl濃度、好ましくは約50%w/wである。
このいくつかの部分は添加した塩化ヨウ素の全体量を3.05〜3.20当量に増加させるのに十分であるべきである。1当量とは、塩化ヨウ素と5−アミノ−ベンズアミドにある3個のヨウ素化部位(2、4および6位)との1:3のモル比を意味する。
このいくつかの部分はそれぞれ、一般に3〜10分間にわたって添加され、その時間は添加される量に依存する。
最初の部分の添加については、それが添加される反応混合物のpHは好ましくは2.0〜3.5、特に好ましくは約3.0に、例えば水酸化ナトリウムを添加することにより調整される。続く部分については、pHは好ましくは塩基の添加により1.5〜2.5、好ましくは約2に調整される。反応の間pHは、開始から各部分を添加した後の終了時点にかけて、例えば3〜0または−1にさえ変化するであろう。
塩化ヨウ素の最後の部分が添加された後、反応媒体の残留する塩化ヨウ素含量が0.20〜0.90%w/wの範囲内になるまで、反応は続けられる。全体的な反応時間は一般に6〜20時間、好ましくは約8〜14時間の範囲内であろう。
この反応はそれからクエンチされ、そして三ヨウ素化生成物は本発明の方法を用いて沈殿させられる。沈殿した2,4,6−三ヨウ素化生成物はそれから任意に乾燥されそして蓄えられるか、または、例えばN−アルキル化およびN−アシル化反応に更に使用されて、必要によってヒドロキシル化されたC1-6−アルキルおよび必要によってヒドロキシル化されたC1-6−アルキル−カルボニル基を5−アミノ窒素に導入するか、またはカップリング反応に使用されて二量体生成物が生成される。ヨウ素化による2,4,6−三ヨウ素化生成物およびこれらをさらに反応させ、例えば化学薬剤物質を生成させる方法は、本発明の方法の範囲内にあるとみなされる。
処理および上述のようなさらなる反応は、当業者にはよく知られた従来の方法で行い得る。
ヨウ素化反応の間、pH、温度、ヨウ素ハライド含量、および反応混合物の一、二および三ヨウ素化生成物の含量は、好ましくは、例えば公知の分光法もしくはクロマトグラフィー技法を用いて、継続的にまたは繰り返しサンプリングに基づき監視するべきである。pHまたは温度の変化は、酸または塩基の添加および加熱または冷却により補償され得る。ヨウ素ハライドの変化は、上述のように、ヨウ素ハライド部分の添加のタイミングおよび反応の終了を決定するであろう。
沈殿工程において、水性塩基(例えば水酸化ナトリウム)は好ましくは15〜50%の濃度で、反応媒質と実質的に同じ温度であり、好ましくは75〜85℃、特に好ましくは80℃である。pHを3〜7の範囲内の値、特に3〜5にするのに十分な塩基が添加される。塩基は一回でまたはいくつかの部分に分けて、例えば15分〜2時間に渡って添加され得る。
還元剤(例えばナトリウムビスルファイトおよび/またはナトリウムジチオナイト)が、水溶液に三ヨウ素化生成物1モル当たり0.10〜0.50モルの量で、再び一回にまたはいくつかの部分に分けて、好ましくは15〜50分間に渡って添加するのが好ましい。添加された溶液は、反応媒体と同じ温度であるのが好ましい。
還元剤を添加する間、反応媒質は撹拌され、例えば回転パドルまたは磁気撹拌棒を用いて撹拌される。
還元剤の添加の後に、および三ヨウ素化生成物の沈殿が始まる前に、種結晶、例えば0.001〜0.05g/gの最初の2,4,6−非置換反応体が沈殿を促進するために添加される。種結晶は、2,4,6−三ヨウ素化生成物の結晶であり、例えばはじめの例で従来の沈殿、洗浄および再結晶化法により生成されたものであるが、次いで好ましくは本発明の方法により生成される結晶である。5−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)イソフタルアミドの場合、これらは好ましくは黄色多形体の結晶であり、この多形体は水溶液から7℃/時未満の速度で冷却することにより沈殿されたときに形成される。
反応混合物はそれから、70〜95℃、好ましくは75〜85℃の範囲内の温度、特に好ましくは約80℃から35℃未満、好ましくは約30℃に比較的ゆっくりと冷却される。冷却は、10〜30時間、好ましくは15〜25時間にわたって、少なくとも沈殿が起きている間、好ましくはこの冷却期間全体を通して、1.5〜5℃/時の速度で行われる。この段階で反応混合物は一般に濾過装置に送られる。反応塊は濾過され、そして三ヨウ素化反応生成物のケーキは滑らかにされそして改質(mende)される(すなわち、クラックが除去される)。
ケーキをそれから水で、好ましくは1ppm未満の塩分含量の水、例えば脱イオン水で洗浄すると、ケーキは洗浄段階の間に再び滑らかにされそして改質される。洗浄は好ましくは3〜7回、特に4〜6回、水の新たな部分を用いて実施される。水部分サイズは反応生成物塊の好ましくは15〜40%、より好ましくは20〜35%である(例えば沈殿した生成物の乾燥重量)。水は好ましくは10〜30℃、特に約20℃の温度である。生成物はそれから、貯蔵する前に例えば60℃で乾燥されるか、または上述のようにさらなる反応段階で使用される。典型的には、このように生成された三ヨウ素化生成物の塩含量(例えばNaCl含量)は100〜300ppm(すなわち0.01〜0.03%w/w)の範囲内にある。
水性塩基(例えば水酸化ナトリウム)を添加した後の反応媒体の高い初期塩含量を考慮すると、このように少ない洗浄でかつ再結晶を必要とせずにこのような低い塩含量を達成できることは非常に驚くべきことである。
この低い塩含量は、引き続く反応生成物を従来の不純物の水準よりも低く生成できることを意味する。
このような低い塩含量のトリヨード−AB生成物は以前に生成されたことはなく、そして本発明のさらなる一側面をなす。この側面から見ると、本発明は、5−アミノ−2,4,6−トリヨード−ベンズアミド、特に5−アミノ−2,4,6−トリヨード−N−アルキル−イソフタルアミド、さらに特に5−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)イソフタルアミドを、0.05%w/w未満、特に0.005〜0.04%w/w、特に0.01〜0.03%w/wのアルカリ金属ハライド塩含量で提供する。
本発明を以下の例を参照して、さらに記述する。
実施例1
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−イソフタルアミド(A)の粗製溶液を、90gの5−アミノ−N,N′−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)イソフタルアミドHCl塩から製造した(Haavaldsen他によるActa. Pharm. Suec. 20:219-232頁(1983年)の方法により製造した)。イソフタルアミドに対し3.15当量の塩化ヨウ素を4段階で反応混合物に添加し、そして60〜85℃に保った。pHは反応の合成部分の間中3〜0.5の間に保った。反応を終結するために、2.3〜4.5gのナトリウムメタビサルファイトを70〜80℃で(A)の粗製溶液に添加し、そして混合物を50%のか性アルカリ溶液を用いてpH3〜5に塩基化した。その後、1.0〜2.5gのナトリウムジチオナイトを添加し、そしてバッチを0.9gの種を用いて78〜82℃で処理し、そして80℃で2〜3時間保持して結晶化した。バッチを5℃/時で15〜30℃まで冷却し、それからさらに冷却しそして濾過した。
フィルターケーキを50mlまでの水を用いて洗浄し、それから10mlのリンスと合わせ、濾過し、そして50mlの水を用いて4回そしてイソプロパノールを用いて2回洗浄した。
生成物を真空乾燥して、169gの生成物(A)を得た。最終生成物における塩濃度は0.015%w/wであった。
Claims (6)
- 2,4,6−非置換ベンゼン環含有化合物をハロゲン化ヨウ素系ヨウ素化剤を用いてpH4未満の水性反応媒体中でヨウ素化し、三ヨウ素化反応生成物を沈殿させることを含む2,4,6−三ヨウ素化ベンゼン環含有化合物の製造方法であって、上記2,4,6−非置換化合物が5−アミノ−ベンズアミドであり、上記三ヨウ素化反応生成物の沈殿を、以下の工程:
(i)70〜95℃の範囲内の温度で反応媒体に水性塩基を添加して、反応媒体のpHを3〜7とし、
(ii)反応媒体を撹拌しながら反応媒体に還元剤を添加し、
(iii)反応媒体に三ヨウ素化反応生成物の種晶を添加し、
(iv)反応媒体を10〜30時間冷却速度1.5〜5℃/時で35℃未満の温度に冷却して、その間に沈殿を起こし、
(v)反応媒体を濾過して沈殿した三ヨウ素化反応生成物を回収し、
(vi)沈殿した三ヨウ素化反応生成物を、沈殿した三ヨウ素化反応生成物の重量に対して70〜200重量%の水で洗浄して、塩含有量0.1重量%未満の生成物を得る
によって実施することを特徴とする方法。 - 前記5−アミノ−ベンズアミドが5−アミノ−N,N’−ビスアルキル−イソフタルアミドである、請求項1記載の方法。
- 前記5−アミノ−ベンズアミドが5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−イソフタルアミドである、請求項2記載の方法。
- 前記ハロゲン化ヨウ素が塩化ヨウ素である、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
- 前記沈殿工程(i)において水性塩基の添加によって反応媒体のpHを3〜5とする、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法。
- 工程(vi)で塩含有量0.05重量%未満の生成物を得る、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9710728.8 | 1997-05-23 | ||
GBGB9710728.8A GB9710728D0 (en) | 1997-05-23 | 1997-05-23 | Method |
PCT/GB1998/001491 WO1998052909A1 (en) | 1997-05-23 | 1998-05-22 | Preparation of tri-iodo benzene compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001525847A JP2001525847A (ja) | 2001-12-11 |
JP2001525847A5 JP2001525847A5 (ja) | 2005-12-08 |
JP4476365B2 true JP4476365B2 (ja) | 2010-06-09 |
Family
ID=10812990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP55013998A Expired - Lifetime JP4476365B2 (ja) | 1997-05-23 | 1998-05-22 | トリヨードベンゼン化合物の製造 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0983227B8 (ja) |
JP (1) | JP4476365B2 (ja) |
AT (1) | ATE338024T1 (ja) |
AU (1) | AU7540698A (ja) |
DE (1) | DE69835742T2 (ja) |
ES (1) | ES2271995T3 (ja) |
GB (1) | GB9710728D0 (ja) |
NO (1) | NO328115B1 (ja) |
PT (1) | PT983227E (ja) |
WO (1) | WO1998052909A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112479916B (zh) * | 2020-12-02 | 2022-09-02 | 湖南丽臣奥威实业有限公司 | N-月桂酰甘氨酸或其盐的生产方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
ATE123018T1 (de) * | 1988-04-06 | 1995-06-15 | Mallinckrodt Inc | Verfahren zur herstellung von 2,4,6-triiodo-5- amino-n-alkyl-isophthalsäure. |
US5013865A (en) * | 1988-04-06 | 1991-05-07 | Mallinckrodt, Inc. | Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-N-alkylisophthalamic acid and 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalamide compounds |
WO1996037461A1 (en) * | 1995-05-24 | 1996-11-28 | Nycomed Imaging A.S | Iodination process |
-
1997
- 1997-05-23 GB GBGB9710728.8A patent/GB9710728D0/en active Pending
-
1998
- 1998-05-22 AU AU75406/98A patent/AU7540698A/en not_active Abandoned
- 1998-05-22 PT PT98922946T patent/PT983227E/pt unknown
- 1998-05-22 AT AT98922946T patent/ATE338024T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 DE DE69835742T patent/DE69835742T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 WO PCT/GB1998/001491 patent/WO1998052909A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-22 EP EP98922946A patent/EP0983227B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 JP JP55013998A patent/JP4476365B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 ES ES98922946T patent/ES2271995T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-19 NO NO19995677A patent/NO328115B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE338024T1 (de) | 2006-09-15 |
PT983227E (pt) | 2006-12-29 |
NO995677L (no) | 1999-11-19 |
EP0983227B1 (en) | 2006-08-30 |
WO1998052909A1 (en) | 1998-11-26 |
NO995677D0 (no) | 1999-11-19 |
AU7540698A (en) | 1998-12-11 |
NO328115B1 (no) | 2009-12-14 |
ES2271995T3 (es) | 2007-04-16 |
EP0983227B8 (en) | 2006-10-25 |
GB9710728D0 (en) | 1997-07-16 |
EP0983227A1 (en) | 2000-03-08 |
JP2001525847A (ja) | 2001-12-11 |
DE69835742T2 (de) | 2007-09-13 |
DE69835742D1 (de) | 2006-10-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0839056B1 (en) | Process for producing ioversol | |
WO2008104853A1 (en) | Processes for the preparation of pure ioversol | |
KR102172700B1 (ko) | X-선 조영제의 중간체의 제조 방법 | |
KR101887516B1 (ko) | 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민 화합물의 제조를 위한 요오드화 방법 | |
JP4012568B2 (ja) | ハロ置換芳香族酸の製造方法 | |
EP0886634B1 (en) | Process for producing ioversol | |
JP4039700B2 (ja) | トリヨードベンゼン化合物の製造 | |
JP2000505114A (ja) | 5―アミノ―2,4,6―トリヨード―1,3―ベンゼンジカルボン酸誘導体を製造する方法 | |
JP4476365B2 (ja) | トリヨードベンゼン化合物の製造 | |
USRE38856E1 (en) | Preparation of tri-iodo benzene compounds | |
JP4476366B2 (ja) | 5−アミノ−2,4,6−トリヨード−n,n´−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−イソフタルアミドの黄色多形 | |
CZ296230B6 (cs) | Zpusob výroby N-alkylacylaminofenylkarboxylové kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny | |
US5177261A (en) | Synthesis of ioversol using chloroacetyl chloride | |
CA2710095C (en) | Method for reducing aminoisophthalic acid bisamide related impurities in preparation of non-ionic x-ray contrast agents | |
JPH07506835A (ja) | イオバーソルの改良合成 | |
KR102128423B1 (ko) | 조영제 이오메프롤의 제조방법 | |
JP3553221B2 (ja) | ベタインの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050519 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050519 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20050519 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090519 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090820 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090918 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091102 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091016 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091120 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091117 |
|
A72 | Notification of change in name of applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A721 Effective date: 20091117 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20091117 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100209 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100310 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130319 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130319 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140319 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |