ES2271995T3 - Preparacion de compuestos triyodobencenicos. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto que contiene anillos bencénicos triyodados en 2, 4, 6, que comprende yodar un compuesto que contiene anillos bencénicos no substituidos en 2, 4, 6 con un agente de yodación de haluro de yodo en un medio de reacción acuoso a un pH por debajo de 4 y precipitar el producto de reacción triyodado, caracterizado porque la precipitación del producto de reacción triyodado se efectúa: (i) añadiendo una base acuosa al medio de reacción mientras este está a una temperatura en el intervalo de 70 a 95ºC, para llevar de ese modo el pH del medio de reacción hasta un valor en el intervalo de 3 a 7; (ii) añadiendo un agente reductor al medio de reacción mientras se agita el medio de reacción; (iii) añadiendo cristales seminales del producto de reacción triyodado al medio de reacción; (iv) enfriando el medio de reacción hasta una temperatura por debajo de 35ºC durante un período de 10 a 30 horas, a una velocidad de enfriamiento de 1, 5 a 5ºC/hora durante el período durante el cual se produce la precipitación; (v) filtrando el medio de reacción para recoger el producto de reacción triyodado precipitado; y (vi) lavando el producto de reacción triyodado precipitado con de 70 a 200% en peso de agua con relación al peso del producto de reacción triyodado precipitado, para dar de ese modo un producto que tiene un contenido de sal de menos de 0, 1% en peso.
Description
Preparación de compuestos triyodobencénicos.
Esta invención se refiere a un procedimiento
para la preparación de compuestos que contienen anillos bencénicos
triyodados, por ejemplo, agentes de contraste de rayos X yodados y
productos intermedios clave para los mismos, especialmente
2,4,6-triyodo-5-aminobenzamidas,
en particular
2,4,6-triyodo-5-aminoisoftalamidas
tales como
2,4,6-triyodo-5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida.
El uso en la obtención de imágenes por rayos X,
por ejemplo obtención de imágenes CT, de compuestos yodados como
agentes de contraste está bien establecido. Tales compuestos
contienen generalmente uno o dos anillos bencénicos triyodados y
ejemplos de tales compuestos incluyen yohexol, yopentol, yodixanol,
yopamidol y yoversol. Los compuestos que contienen un solo anillo
bencénico yodado se denominan comúnmente monómeros, mientras que los
que contienen dos anillos bencénicos yodados se denominan dímeros.
Para que los agentes de contraste yodados sean solubles en agua, el
anillo bencénico está substituido además por grupos solubilizantes,
por ejemplo grupos carboxilo, grupos amida substituidos en N o C
hidroxilados o grupos hidroxialquilo.
Tales agentes yodados se producen generalmente
en dos fases: en la primera fase, producción primaria, la substancia
farmacológica química se produce en una síntesis de varias etapas;
en la segunda fase, producción secundaria, la substancia
farmacológica se formula para producir el producto farmacológico. En
la producción primaria, los productos de las etapas sintéticas
individuales generalmente se purifican a fondo antes de etapas
sintéticas subsiguientes y finalmente antes de la producción
secundaria. Como en cualquier preparación de fármacos comerciales,
es importante optimizar los rendimientos de las etapas de reacción,
para reducir la formación de impurezas, para reducir el desperdicio
de reactivos, especialmente de reactivos costosos, y para optimizar
la eficacia de la utilización de energía y equipos.
En la producción de agentes de contraste de
rayos X yodados, los agentes de yodación (habitualmente haluros de
yodo tales como NaICl_{2} o KlCl_{2}) son costosos y la yodación
del anillo aromático se realiza habitualmente en una fase
relativamente tardía de la síntesis en varias etapas a fin de
reducir el desperdicio del agente de yodación.
Así, en la preparación de muchos de agente de
contraste de rayos X comerciales (por ejemplo, yopamidol, yoversol,
yomeprol, yopentol, yodixanol y yohexol), una etapa de reacción
clave es la triyodación en 2,4,6 de un compuesto que contiene
anillos bencénicos no substituidos en 2,4,6, por ejemplo, una
5-aminobenzamida (una "AB"). En el caso del
yohexol, el yopentol y el yodixanol, la
5-aminobenzamida es
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida
que se yoda para producir
5-amino-2,4,6-triyodo-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida
(compuesto A).
La yodación de la AB se lleva a cabo en un medio
de reacción acuoso a un pH moderadamente bajo usando un haluro de
yodo y genera subproductos de ácido mineral. Así, al final de la
reacción de yodación la mezcla de reacción contiene grandes
cantidades de ácido mineral. Puesto que las
triyodo-ABs contienen comúnmente cadenas laterales
sensibles a ácidos/álcalis y son derivados de anilina solubles en
ácido, el medio de reacción normalmente se neutraliza con una base,
tal como hidróxido sódico, antes del aislamiento del producto de
triyodo-AB. Se forman sales en el precipitado de
neutralización con el producto orgánico y pueden dar cuenta de algún
porcentaje del peso del producto.
Ejemplos de la reacción de triyodación usando
haluros de yodo pueden encontrarse en SE7706792-4,
US-A-3145197, WO89/09766, WO91/01286
y el artículo de Haavaldsen y otros en Acta Pharc. Suec. 20:
219-232 (1983).
La preparación de un producto substancialmente
libre de sal requiere tratamiento adicional, por ejemplo
recristalización en agua o un disolvente hidroxilado adecuado (por
ejemplo, un alcanol inferior). Esto se suma al número de etapas de
tratamiento en la síntesis global, genera más productos residuales,
reduce el rendimiento global, añade requerimientos de equipo
adicionales, prolonga la duración del procedimiento global y así se
suma al coste de la producción de la substancia farmacológica.
Usando tales técnicas de recristalización, la
triyodo-AB purificada tiene generalmente todavía un
contenido residual de sal (habitualmente cloruro sódico) de 0,1 a
1% p/p.
Se ha encontrado ahora que la
triyodo-AB puede precipitarse en una forma
substancialmente libre de sal mediante un nuevo procedimiento de
precipitación, reduciendo de ese modo la cantidad de tratamiento
requerido y mejorando el comportamiento de etapas de reacción
subsiguientes.
Vista así desde un aspecto, la invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto
que contiene anillos bencénicos triyodados en 2,4,6, que comprende
yodar un compuesto que contiene anillos bencénicos no substituidos
en 2,4,6 con un agente de yodación de haluro de yodo en un medio de
reacción acuoso a un pH por debajo de 4 y precipitar el producto de
reacción triyodado, caracterizado porque la precipitación del
producto de reacción triyodado se efectúa: añadiendo una base acuosa
(por ejemplo, hidróxido sódico) al medio de reacción mientras este
está a una temperatura en el intervalo de 70 a 95ºC, para llevar de
ese modo el pH del medio de reacción hasta por encima de 5;
añadiendo un agente reductor (por ejemplo, bisulfito sódico o
ditionito sódico) al medio de reacción mientras se agita el medio de
reacción; añadiendo cristales seminales del producto de reacción
triyodado al medio de reacción; enfriando el medio de reacción hasta
una temperatura por debajo de 35ºC, por ejemplo en el intervalo de
15 a 35ºC, preferiblemente aproximadamente 30ºC, durante un período
de 10 a 30 horas, a una velocidad de enfriamiento de 1,5 a 5ºC/hora
durante el período durante el cual se produce la precipitación;
filtrando el medio de reacción para recoger el producto de reacción
triyodado precipitado; y lavando el producto de reacción triyodado
precipitado con de 70 a 200% en peso de agua con relación al peso
del producto de reacción triyodado precipitado, para dar de ese modo
un producto que tiene un contenido de sal (por ejemplo, haluro
sódico) de menos de 0,1% en peso, preferiblemente menos de
0,05%.
El reactivo de partida no substituido en 2,4,6
para la triyodación es preferiblemente una
5-aminobenzamida, particularmente una que está
alquilada en el nitrógeno de la amida, preferiblemente mediante un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificado
C_{1-6}, particularmente un grupo alquilo
hidroxilado, por ejemplo un grupo que contiene hasta 6 grupos
hidroxilo, especialmente un grupo que contiene 2, 3 ó 4 grupos
hidroxilo, por ejemplo un grupo
2,3-dihidroxipropilo,
1,3,4-trihidroxibut-2-ilo,
1,3-dihidroxiprop-2-ilo,
1,3-dihidroxi-2-hidroximetil-prop-2-ilo,
2,3,4-trihidroxi-butilo o
2-hidroxi-etilo. De forma
particularmente preferible, la 5-aminobenzamida es
una 5-aminoisoftalamida y de forma especialmente
preferible ambos nitrógenos de la amida están substituidos según se
analiza anteriormente para el nitrógeno amídico de la benzamida.
Alternativamente, la 5-aminobenzamida puede ser un
ácido
5-amino-N-alquilisoftalámico
o una sal o éster del mismo, preferiblemente un compuesto en el que
el grupo alquilo en N es como se analiza anteriormente para las
5-aminobenzamidas.
De forma especialmente preferible, la
5-aminobenzamida es
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida,
un producto intermedio clave en la producción de yohexol según se
describe en SE 7706792-4 (Nyegaard).
La 5-aminobenzamida está
preferiblemente en una concentración inicial de 20 a 30% p/p,
especialmente de 21 a 27% p/p.
El agente de yodación de haluro de yodo usado en
el procedimiento de yodación es cloruro de yodo u otro haluro de
yodo. Este puede producirse añadiendo yodo molecular y otro halógeno
molecular a una solución de haluro de metal alcalino, por ejemplo
añadiendo I_{2} y Cl_{2} a una solución de NaCl o KCl. La
preparación de KlCl_{2} y NaICl_{2} de este modo es un
procedimiento bien establecido. En el análisis posterior, se
mencionará generalmente el cloruro de yodo ya que este, o más
particularmente el NaICl_{2}, es el haluro de yodo preferido. Sin
embargo, pueden usarse otros haluros de yodo y el análisis es
igualmente aplicable a tales otros haluros de yodo.
En el procedimiento de yodación, el cloruro de
yodo se añade preferiblemente en porciones a un medio de reacción
acuoso que contiene el reactivo de partida no substituido en 2,4,6 y
que está a o se lleva hasta una temperatura en el intervalo de 40 a
95ºC, preferiblemente 50-90ºC. Las porciones de
cloruro de yodo son preferiblemente soluciones acuosas de 30 a 60%
p/p, de forma especialmente preferible 45-52% p/p,
particularmente aproximadamente 50% p/p, refiriéndose los
porcentajes al contenido de ICl. Las porciones pueden tener
diferentes concentraciones, pero convenientemente todas tendrán
substancialmente la misma concentración de ICl, preferiblemente
aproximadamente 50% p/p.
Las porciones deben ser suficientes para elevar
la cantidad total de cloruro de yodo añadido hasta de 3,05 a 3,20
equivalentes. Por un equivalente se entiende una relación molar de
1:3 de cloruro de yodo a sitios de yodación de los cuales existen
tres (posiciones 2, 4 y 6) en la
5-aminobenzamida.
Las porciones se añadirán generalmente cada una
durante un período de 3 a 10 minutos dependiendo de la cantidad que
se añada.
Para la adición de la porción inicial, el pH de
la mezcla de reacción a la que se añade se ajusta preferiblemente
hasta de 2,0 a 3,5, de forma especialmente preferible
aproximadamente 3,0, por ejemplo mediante la adición de hidróxido
sódico. Para porciones subsiguientes, el pH se ajusta
aproximadamente mediante la adición de base hasta 1,5 a 2,5,
preferiblemente aproximadamente 2. Durante la reacción, el pH
variará, por ejemplo de 3 a 0 o incluso -1 del principio hasta el
punto final después de cada adición de una porción.
Después de que se añada la porción final del
cloruro de yodo, la reacción se deja avanzar hasta que el contenido
de cloruro de yodo restante del medio de reacción está en el
intervalo de 0,20 a 0,90% p/p. El tiempo de reacción global estará
generalmente en el intervalo de 6 a 20 horas, preferiblemente de
aproximadamente 8 a 14 horas.
La reacción se extingue a continuación y el
producto triyodado se precipita usando el procedimiento de la
invención. A continuación, el producto triyodado en 2,4,6
precipitado, opcionalmente, se seca y se almacena o se usa
adicionalmente, por ejemplo en reacciones de
N-alquilación y N-acilación para
introducir grupos alquilo C_{1-6} opcionalmente
hidroxilados y
alquil(C_{1-6})-carbonilos
opcionalmente hidroxilados en el nitrógeno
5-amínico o una reacción de acoplamiento para
producir un producto dímero. Se considera que los procedimientos
que toman el producto de yodación triyodado en 2,4,6 y hacen
reaccionar este adicionalmente, por ejemplo para producir una
substancia farmacológica química, están dentro del alcance del
procedimiento de esta invención.
El tratamiento y la reacción adicional tal como
se describen anteriormente pueden efectuarse de una manera
convencional bien conocida por los expertos en la técnica.
Durante la reacción de yodación, el pH, la
temperatura, el contenido de haluro de yodo y los contenidos de los
productos mono-, di- y tri-yodados de la mezcla de
reacción deben controlarse preferiblemente, bien continuamente o
bien sobre una base de muestreo repetida, por ejemplo usando
técnicas espectroscópicas o cromatográficas conocidas. Las
variaciones de pH o temperatura pueden compensarse mediante adición
de ácido o base y calentando o enfriando. La variación del haluro
de yodo, según se analiza anteriormente, determinará la cronología
de la adición de las porciones de haluro de yodo y la terminación
de la reacción.
En el procedimiento de precipitación, la base
acuosa (por ejemplo, hidróxido sódico) está preferiblemente a una
concentración de 15 a 50% y una temperatura substancialmente similar
a la del medio de reacción que es preferiblemente de 75 a 85ºC, de
forma especialmente preferible 80ºC. Se añade suficiente base para
llevar el pH hasta un valor en el intervalo de 3 a 7, especialmente
de 3 a 5. La base puede añadirse en una o varias porciones, por
ejemplo durante un período de 15 minutos a 2 horas.
El agente reductor (por ejemplo, bisulfito
sódico y/o ditionito sódico) se añade preferiblemente en solución
acuosa en cantidades de 0,10 a 0,50 moles por mol de producto
triyodado, de nuevo en una o varias porciones, preferiblemente
durante un período de 15 a 50 minutos. Las soluciones añadidas
estarán preferiblemente a la misma temperatura que el medio de
reacción.
Durante la adición del agente reductor, el medio
de reacción se agita, por ejemplo se remueve usando álabes
giratorios o una barra removedora magnética.
Después de la adición del agente reductor y
antes de que comience la precipitación del producto triyodado, se
añaden cristales seminales, por ejemplo de 0,001 a 0,05 g/g del
reaccionante no substituido en 2,4,6 inicial, para promover la
precipitación. Los cristales seminales son cristales del producto
triyodado en 2,4,6, por ejemplo, en el primer caso, producidos
mediante procedimientos de precipitación, lavado y recristalización
convencionales, pero subsiguientemente, de forma preferible,
cristales producidos mediante el procedimiento de la invención. En
el caso de
5-amino-2,4,6-triyodo-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida,
estos son preferiblemente cristales del polimorfo amarillo que se
forma cuando se precipita en una solución acuosa enfriando a una
velocidad menor que 7ºC/hora.
La mezcla de reacción se enfría a continuación
de forma relativamente lenta desde una temperatura en el intervalo
de 70 a 95ºC, preferiblemente de 75 a 85ºC, de forma especialmente
preferible aproximadamente 80ºC, hasta una temperatura por debajo
de 35ºC, preferiblemente hasta aproximadamente 30ºC. El enfriamiento
tiene lugar durante un período de 10 a 30 horas, preferiblemente de
15 a 25 horas, a una velocidad de 1,5 a 5ºC/hora al menos durante
el período en el que se produce la precipitación, pero
preferiblemente a lo largo de todo este período de enfriamiento. En
esta fase, la mezcla de reacción generalmente se transferirá a un
aparato de filtración. La masa de reacción se filtra y la torta de
producto de reacción triyodado se alisa y se repara (es decir, para
retirar grietas).
La torta se lava a continuación con agua,
preferiblemente agua que tiene un contenido de sal de menos de 1
ppm, por ejemplo agua desionizada, alisándose y reparándose de nuevo
la torta durante la etapa de lavado. El lavado se lleva a cabo
preferiblemente de 3 a 7 veces, especialmente de 4 a 6 veces, usando
porciones recientes de agua. El tamaño de la porción de agua es
preferiblemente de 15 a 40%, más preferiblemente de 20 a 35%, de la
masa del producto de reacción (por ejemplo, el peso seco del
producto precipitado). El agua está preferiblemente a una
temperatura de 10 a 30ºC, especialmente aproximadamente 20ºC. El
producto puede secarse a continuación, por ejemplo a 60ºC, antes de
almacenarse o usarse en etapas de reacción adicionales según se
analiza anteriormente. Típicamente, el contenido de sal (por
ejemplo, el contenido de NaCl) del producto triyodado así preparado
está en el intervalo de 100 a 300 ppm (es decir, de 0,01 a 0,03%
p/p).
Dado el alto contenido de sal inicial del medio
de reacción después de la adición de la base (por ejemplo,
hidróxido sódico) acuosa, es muy sorprendente que puedan alcanzarse
tales contenidos bajos en sal con tan poco lavado y sin requerir
recristalización.
Este bajo contenido de sal significa que pueden
producirse productos de reacción subsiguientes con niveles de
impurezas menores que los convencionales.
Tales productos de triyodo-AB de
bajo contenido de sal no se han producido previamente.
Vista desde este aspecto, la invención
proporciona una
5-amino-2,4,6-triyodobenzamida,
especialmente una
5-amino-2,4,6-triyodo-N-alquilisoftalamida,
más especialmente
5-amino-2,4,6-triyodo-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida,
que tiene un contenido de sal de haluro de metal alcalino de menos
de 0,05% p/p, especialmente de 0,005 a 0,04% p/p, particularmente
de 0,01 a 0,03% p/p.
La invención se describirá ahora adicionalmente
con referencia a los siguientes Ejemplos:
Ejemplo
1
Una solución en bruto de
5-amino-2,4,6-triyodo-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida
(A) se preparó a partir de 90 g de sal de HCl de
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida
(preparada de acuerdo con el método de Haavaldsen y otros en Acta.
Pharm. Suec. 20: 219-232 (1983)). Se añadió cloruro
de yodo, 3,15 equivalentes con respecto a la isoftalamida, en 4
etapas a la mezcla de reacción y se mantuvo a
60-85ºC. El pH se mantuvo entre
3-0,5 a lo largo de la parte sintética de la
reacción. Para terminar la reacción, se añadieron
2,3-4,5 g de metabisulfito sódico a
70-80ºC a la solución en bruto de (A) y la mezcla se
basificó hasta pH 3-5 con solución de sosa cáustica
al 50%. Posteriormente, se añadieron 1,0-2,5 g de
ditionito sódico y la partida se trató con 0,9 g de semillas a
78-82ºC y se mantuvo a 80ºC durante
2-3 horas para cristalizar. La partida se enfrió a
5ºC por hora hasta 15-30ºC y a continuación se
refrigeró adicionalmente y se filtró.
La torta filtrante se lavó con hasta 50 ml de
agua y a continuación se combinó con un enjuague de 10 ml, se
filtró y se lavó 4 veces con 50 ml de agua y 2 veces con
isopropanol.
Los productos se secaron a vacío para dar 169 g
de producto (A). La concentración de sal en el producto final era
0,015% p/p.
Claims (7)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto que contiene anillos bencénicos triyodados en 2,4,6, que
comprende yodar un compuesto que contiene anillos bencénicos no
substituidos en 2,4,6 con un agente de yodación de haluro de yodo
en un medio de reacción acuoso a un pH por debajo de 4 y precipitar
el producto de reacción triyodado, caracterizado porque la
precipitación del producto de reacción triyodado se efectúa:
- (i)
- añadiendo una base acuosa al medio de reacción mientras este está a una temperatura en el intervalo de 70 a 95ºC, para llevar de ese modo el pH del medio de reacción hasta un valor en el intervalo de 3 a 7;
- (ii)
- añadiendo un agente reductor al medio de reacción mientras se agita el medio de reacción;
- (iii)
- añadiendo cristales seminales del producto de reacción triyodado al medio de reacción;
- (iv)
- enfriando el medio de reacción hasta una temperatura por debajo de 35ºC durante un período de 10 a 30 horas, a una velocidad de enfriamiento de 1,5 a 5ºC/hora durante el período durante el cual se produce la precipitación;
- (v)
- filtrando el medio de reacción para recoger el producto de reacción triyodado precipitado; y
- (vi)
- lavando el producto de reacción triyodado precipitado con de 70 a 200% en peso de agua con relación al peso del producto de reacción triyodado precipitado,
para dar de ese modo un producto
que tiene un contenido de sal de menos de 0,1% en
peso.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho compuesto no substituido en 2,4,6
es una 5-aminobenzamida.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que dicha 5-aminobenzamida
es una
5-amino-N,N'-bisalquilisoftalamida.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que dicha 5-aminobenzamida
es
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida.
5. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho haluro de
yodo es cloruro de yodo.
6. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se añade
base acuosa en la etapa (i) de la precipitación para llevar el pH
del medio de reacción hasta un valor en el intervalo de 3 a 5.
7. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se produce
un producto que tiene un contenido de sal de menos de 0,05% en
peso.
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