ES2866627T3 - Método para fabricar vardenafilo y sus sales - Google Patents
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Abstract
Método para fabricar vardenafilo y/o sus sales, caracterizado por que la clorosulfonación de 2-(2-etoxi-fenil)-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona se realiza en una mezcla de cloruro de tionilo y ácido clorosulfúrico a reflujo en el punto de ebullición del disolvente, el cloruro de ácido 4-etoxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)bencenosulfónico sintetizado se aísla de la mezcla de reacción en condiciones anhidras y reacciona con N-etilpiperazina en un disolvente aprótico en presencia de una base inorgánica y después de la compleción de la reacción la base de vardenafilo preparada se aísla usando métodos conocidos y opcionalmente se transforma en sal.
Description
DESCRIPCIÓN
Método para fabricar vardenafilo y sus sales
El objeto de la invención es el método de preparación de vardenafilo y su monoclorhidrato trihidratado, una medicina usada para tratar disfunción eréctil.
Vardenafilo (2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona) es un conocido y fuerte inhibidor de la fosfodiesterasa que actúa sobre la 3',5'-guanosina monofosfato cíclica (cGMP-PDE) y se usa en atención sanitaria, especialmente en el tratamiento de disfunción eréctil.
Vardenafilo y el método de su síntesis se han descrito en la solicitud de Patente WO99/24433. La solicitud desvela un método para sintetizar vardenafilo que comprende la clorosulfonación de imidazotriazinona (2-(2-etoxi-fenil)-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona) con exceso de ácido clorosulfúrico, y a continuación descomposición del ácido sin reaccionar con una mezcla de hielo y agua. El producto de reacción, sulfocloruro de imidazotriazinona (cloruro de ácido 4-etoxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)bencenosulfónico) se separa en forma sólida con un 91 % de rendimiento. En la siguiente etapa, el sulfocloruro de imidazotriazinona se amida con W-etilpiperazina en cloruro de metileno. La base de vardenafilo (2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona) se sintetiza con un 66 % de rendimiento.
En la solicitud de Patente WO2002/50076, los autores informan que el sulfocloruro de imidazotriazinona es un compuesto intermedio que es susceptible a hidrólisis y sugieren una ruta de síntesis diferente para el vardenafilo, donde durante la síntesis del sulfocloruro de imidazotriazinona y su posterior amidación no se usa agua. El método se basa en la sulfonación de imidazotriazinona con exceso de ácido sulfúrico concentrado. El ácido imidazotriazinonasulfónico resultante (ácido 4-etoxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)bencenosulfónico) se separa de la mezcla de reacción mediante cristalización en agua con aproximadamente un 80 % de rendimiento. En la siguiente etapa, el ácido imidazotriazinonasulfónico se clora con cloruro de tionilo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida para dar sulfocloruro de imidazotriazinona. El exceso de cloruro de tionilo se retira por destilación y la mezcla resultante se amida con W-etilpiperazina a la base de vardenafilo. El rendimiento total de los procesos de cloración y amidación es aproximadamente un 93 %.
El fármaco de referencia Levitra® de Bayer Pharma contiene vardenafilo en forma de una sal hidratada, es decir, monoclorhidrato trihidratado, de modo que, desde un punto de vista comercial, el método para la síntesis de dicho monoclorhidrato hidrato es de importancia especial.
En la solicitud de Patente WO99/24433, además de la base de vardenafilo, se presentan sus sales e hidratos. En particular, se desvelaron monoclorhidrato de vardenafilo, diclorhidrato de vardenafilo y monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado.
La solicitud de Patente WO99/24433 desvela un método general para la preparación de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado por cristalización de la base de vardenafilo en una mezcla de disolvente orgánico y ácido clorhídrico acuoso e informa que el punto de fusión de ese compuesto es 218 °C.
Los autores de la solicitud de Patente WO2004/006894 informan que el clorhidrato de vardenafilo aparece en cuatro formas polimórficas diferentes que denominan modificaciones anhidras y tienen los siguientes puntos de fusión: I con un punto de fusión de 217 °C, modificación II con un punto de fusión de 190 °C, modificación III con un punto de fusión de 183-186 °C y modificación IV con una temperatura de transición de fase de 166 °C. Además, se desvela un método para la preparación de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado, durante el proceso de formulación del fármaco, poniendo en contacto las mezclas del proceso de formulación o comprimidos listos que contienen cualquier mezcla de las modificaciones anhidras mencionadas anteriormente y opcionalmente monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado con un gas húmedo. En la solicitud de Patente WO2002/50076 se desveló un método de preparación de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado cristalino en una reacción de ácido clorhídrico concentrado con base de vardenafilo en una mezcla de acetona/agua con una proporción en volumen de 12:1, y posterior cristalización enfriando y sembrando la solución. El monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado obtenido tiene un punto de fusión de 192 °C.
En la solicitud de Patente WO2013/075680 se describen varios métodos para la síntesis de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado:
- un método basado en precipitación en agua mediante un cambio de pH de una solución acuosa de diclorhidrato de vardenafilo,
- un método basado en precipitación en agua mediante un cambio de pH de una solución acuosa de sal sódica de vardenafilo,
- un método basado en recristalización en agua,
- un método basado en recristalización en solución de acetona/agua (10:1),
- un método basado en cristalización en solución de acetona/agua (15:1) a partir de base de vardenafilo y ácido clorhídrico concentrado.
Los monoclorhidratos trihidratados de vardenafilo preparados mediante cualquiera de estas vías se caracterizan por difractogramas de polvo idénticos de acuerdo con la solicitud de Patente WO2004/006894 (Fig. 8, Tab. 8) y sus puntos de fusión estuvieron en intervalo de 193-198 °C.
La esencia de la presente invención es el método para la síntesis de base de vardenafilo en condiciones anhidras que elimina el riesgo de formación de ácido imidazotriazinonasulfónico indeseado y mejora la pureza y rendimiento del producto final.
En un método de la presente invención, se sintetiza base de vardenafilo en dos reacciones químicas, mientras no se introduce agua hasta que acaba la última reacción y se añaden sustancias que retiran cualquier traza de agua.
En la realización de la invención, la primera reacción es la clorosulfonación de imidazotriazinona con ácido clorosulfúrico en un disolvente de cloración, es decir, cloruro de tionilo. A diferencia de los métodos conocidos en la técnica anterior para la clorosulfonación de imidazotriazinona con ácido clorosulfúrico a temperaturas bajas, una realización preferente de la invención es realizar la reacción a reflujo en el punto de ebullición del disolvente (es decir, aproximadamente 75 °C). La temperatura elevada acelera la reacción, reduciendo significativamente su tiempo a aproximadamente 1,5 horas sin ninguna influencia en el compuesto que se sintetiza. Una variante preferente de la realización de la invención es el uso de imidazotriazinona, ácido clorosulfúrico y cloruro de tionilo en una proporción molar de 1:2,7:11.
De acuerdo con la realización de la invención, el disolvente, cloruro de tionilo, puede retirarse fácilmente cuando la reacción se ha completado por destilación al vacío. En el residuo que contiene sulfocloruro de imidazotriazinona, se retiran las trazas de cloruro de tionilo y agua por destilación adicional con disolventes apróticos. En el método de la presente invención, los disolventes apróticos usados son hidrocarburos aromáticos y éteres, preferentemente tolueno y metiltetrahidrofurano o sus mezclas.
Otro aspecto de la invención es el uso de una base inorgánica en la segunda etapa de síntesis de la base de vardenafilo, es decir, la amidación de sulfocloruro de imidazotriazinona con W-etilpiperazina. En el método de la presente invención, es preferente usar carbonatos de metal alcalino, y el uso de carbonato sódico anhidro en forma sólida es particularmente preferente. El carbonato sódico anhidro como agente alcalinizante suave no conduce a la degradación del sulfocloruro de imidazotriazinona sino que, sin embargo, se une bien a los residuos de ácido clorosulfúrico sin reaccionar, cloruro de tionilo, productos ácidos o los productos de degradación o secundarios de las reacciones.
En la realización de la invención, el sulfocloruro de imidazotriazinona aislado de la mezcla de reacción, después de la destilación del disolvente, experimenta emulsión en un disolvente aprótico, preferentemente tolueno, y a continuación se añade carbonato sódico anhidro. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 1-2 horas para neutralizar los restos ácidos de la reacción de clorosulfonación. Solo entonces se añade el agente de amidación (W-etilpiperazina) a la mezcla de reacción. Durante el proceso de amidación, la suspensión de carbonato sódico anhidro mantiene las condiciones anhidras y se une al cloruro de hidrógeno producido. En una realización de la presente invención, es preferente que el proceso de amidación se realice a reflujo a una temperatura de 70-100 °C, hasta que la conversión de sulfocloruro de imidazotriazinona sea más de un 99 %. Una variante preferente de la realización de la invención es usar un exceso de 2,5 moles de W-etilpiperazina y 5,7 moles de base inorgánica por cada mol de imidazotriazinona de partida.
El aspecto preferente de la invención se presenta en el Esquema 1.
Esquema 1.
Imidazotriazinona Su foc oruro de imidazotriazinona 
Base de vardenafilo
En el método de la presente invención, la base de vardenafilo puede sintetizarse como una solución en un disolvente que se lava posteriormente con agua y el vardenafilo se extrae con ácido clorhídrico acuoso como diclorhidrato de vardenafilo y se convierte en agua en sal sódica de vardenafilo. Finalmente, después de cambiar el pH a 9,0-9,5, cristaliza como base de vardenafilo.
La base de vardenafilo sintetizada de acuerdo con el método de la presente invención tiene suficiente pureza para usarse directamente en la producción de sales farmacéuticamente aceptables con ácidos.
El objeto de la invención también es un método para la preparación de clorhidratos de vardenafilo, especialmente monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado con alta estabilidad y un punto de fusión (234 °C) mayor en comparación con el monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado sintetizado de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica anterior. Ambos monoclorhidratos trihidratados de vardenafilo se caracterizan por difractogramas de polvo idénticos (mostrados en la Figura 1 y la Figura 4 de los dibujos), pero tienen diferentes puntos de fusión (Figura 2 y Figura 5).
La esencia de la invención es un método para la fabricación de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado con un punto de fusión de 234 °C basado en poner en contacto una forma anhidra cristalina específica de monoclorhidrato de vardenafilo con agua en un disolvente orgánico. De acuerdo con el método de la presente invención, la forma cristalina específica, usada para preparar monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado con un punto de fusión de 234 °C, es una modificación anhidra V de monoclorhidrato de vardenafilo (modificación anhidra V).
De acuerdo con el método de la presente invención, el monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado con alto punto de fusión se prepara por solución de base de vardenafilo en un disolvente orgánico, siendo una elección preferente un disolvente orgánico miscible en agua, la adición de una cantidad equimolar de ácido clorhídrico concentrado, y a continuación la precipitación de la modificación anhidra V cristalina por evaporación parcial del disolvente y/o enfriando el disolvente. Se añade agua a la suspensión de la modificación anhidra V y la mezcla se agita durante varias horas. La suspensión de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado resultante se filtra, se lava con disolvente orgánico y se seca al vacío.
Una realización preferente de la invención es el uso de acetona como disolvente.
Debido a que la cantidad de agua introducida en el proceso es un parámetro clave de la invención, la base de vardenafilo no puede contener más de un 1,0 % de agua, y la acetona no puede contener más de un 0,4 % de agua.
En una variante preferente de la realización de la invención, la base de vardenafilo, con un contenido de agua de menos de un 1,0 %, se disuelve en acetona a una temperatura de 40-45 °C, donde la proporción molar de la base de vardenafilo con respecto a la acetona está entre 1:140 y 1:150, se añade una cantidad equimolar de ácido clorhídrico concentrado y se evapora 1/3 del disolvente, y a continuación la suspensión de modificación anhidra V cristalina se enfría a 0-5 °C y se agita durante 2 horas.
La suspensión de modificación anhidra V cristalina se convierte en monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado con un punto de fusión de 234 °C haciendo gotear agua y agitando durante varias horas. En una variante preferente de la
realización de la presente invención, se añade agua a la suspensión de acetona en una cantidad tal que la proporción molar de base de vardenafilo usada para preparar la suspensión de modificación anhidra V cristalina y agua esté dentro de 1:5,3 y 1:6,8, seguido de poner en contacto la suspensión con agua durante 4-12 horas a una temperatura de 0-5 °C. El precipitado de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado se lava con acetona y se seca al vacío a una temperatura que no exceda 35 °C.
Un aspecto preferente de la invención se presenta en el Esquema 2.
La modificación anhidra V cristalina de monoclorhidrato se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo presentado en la Figura 3 y un punto de fusión de 234 °C. La modificación anhidra V cristalina de monoclorhidrato de vardenafilo en forma cristalina se caracteriza por el siguiente conjunto de posiciones de pico en un difractograma de polvo, descritas mediante distancias interplanares d (A) y ángulos de difracción 2© (°) de rayos X de K-Alpha de Cu (1,5418740 A):
En la realización de la invención, la modificación anhidra V se obtiene por disolución de base de vardenafilo en un disolvente orgánico miscible en agua, preferentemente acetona, seguido de adición de una cantidad equimolar de ácido clorhídrico concentrado. La cristalización de la modificación anhidra V se fuerza mediante el aumento de
concentración de la solución y/o la disminución de su temperatura. La suspensión se filtra, se lava con disolvente orgánico y se seca al vacío a una temperatura de 30-35 °C.
La modificación anhidra V cristalina de monoclorhidrato de vardenafilo es un compuesto intermedio útil para la síntesis de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado con un punto de fusión de 234 °C.
En una de las realizaciones de la presente invención, es posible preparar el monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado con un punto de fusión de 234 °C por suspensión de la modificación anhidra V cristalina de monoclorhidrato de vardenafilo que contiene menos de un 1 % de agua en un disolvente orgánico miscible en agua, adición de agua y agitación durante varias horas.
En una realización preferente de la invención, la modificación anhidra V se suspende en acetona, donde la proporción molar de modificación anhidra V con respecto a acetona está entre 1:90 y 1:100, a continuación se añade agua, donde la proporción molar preferente de modificación anhidra V con respecto a agua es de 1:5,3 a 1:6,8, y se agita durante 4-12 horas a una temperatura de 0-5 °C. El precipitado de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado se lava con acetona y se seca al vacío a una temperatura de 30-35 °C.
El método de la presente invención permite una síntesis eficaz de base de vardenafilo con un aumento de un 20-35 % de rendimiento en comparación con los métodos conocidos en la técnica anterior. La eficacia aumentó significativamente por acortamiento de los tiempos de reacción que resultan de la realización de la reacción a reflujo. En la etapa clave de la síntesis de base de vardenafilo, fue posible reducir el agente de cloración, ácido clorosulfúrico, a cantidades casi estequiométricas. El disolvente de cloración usado en esta etapa de síntesis puede retirarse con mayor facilidad del medio de reacción por destilación y reutilizarse. Un aspecto importante de la invención es la eliminación de los residuos acuosos que se producen en cantidades considerables en la etapa de aislamiento del ácido imidazotriazinonasulfónico o sulfocloruro de imidazotriazinona, como ocurre en los métodos de la técnica anterior.
Los requisitos establecidos por la Conferencia internacional sobre armonización (ICH) con respecto a las sustancias farmacéuticas para uso humano imponen la búsqueda de métodos nuevos y más eficaces para la reducción de impurezas en las sustancias activas. El proceso de la presente invención satisface estos requisitos porque permite una síntesis de base de vardenafilo con un contenido de sustancia activa superior a un 99,7 % y un contenido de cualquier impureza particular inferior a un 0,10 %. Una base de vardenafilo de tal pureza es adecuada para uso directo en la producción de una sal farmacéuticamente aceptable con ácidos sin purificación adicional.
De acuerdo con el método de la presente invención, a partir de tal base de vardenafilo pura, puede sintetizarse monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado con parámetros físicos definidos precisamente mediante el uso de una nueva modificación anhidra V de monoclorhidrato de vardenafilo. El cumplimiento estricto del régimen del proceso, de acuerdo con el método de la presente invención, permite obtener monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado caracterizado por un punto de fusión de 234 °C como producto puro sin mezcla con ninguna otra forma polimórfica.
Descripciones de las figuras
La Figura 1 presenta un XRPD del monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado preparado en el ejemplo 3.
La Figura 2 presenta un DSC del monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado preparado en el ejemplo 3.
La Figura 3 representa un XRPD de la modificación anhidra V de monoclorhidrato de vardenafilo preparada en el ejemplo 4.
La Figura 4 presenta un XRPD de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado preparado en el ejemplo 4.
La Figura 5 presenta un DSC del monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado preparado en el ejemplo 4.
Métodos analíticos
La pureza de la base de vardenafilo preparada se determinó mediante UHPLC, realizada con un cromatógrafo líquido capaz de cromatografía líquida de rendimiento ultraalto. La columna se rellenó con C18 con un tamaño de grano de 1,8 |jm y elución en gradiente.
Los patrones de difracción de rayos X de polvo se realizaron con un equipo PANalytical X'Pert PRO MPD con geometría de Bragg-Brentano equipado con una lámpara de ánodo de Cu y un detector RTMS X'Celerator.
El análisis de DSC se realizó con un equipo Mettler Toledo DSC822e con un intervalo de temperatura de 30-270 °C, velocidad de calentamiento de 10 °C/min y atmósfera de nitrógeno con un flujo de 80 ml/min.
Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de base de vardenafilo
(2-[2-etox¡-5-(4-et¡lp¡peraz¡na-1-sulfon¡l)-fen¡l]-5-met¡l-7-prop¡l-3H-¡m¡dazo[5,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-ona)
A un matraz de fondo redondo de 0,1 dm3 equ¡pado con un ag¡tador mecán¡co y un termómetro se añad¡ó lo s¡gu¡ente: 40 ml (0,554 mol) de cloruro de t¡on¡lo, 15,65 (0,05 mol) de ¡m¡dazotr¡az¡nona, y a cont¡nuac¡ón se añad¡eron gota a gota 9 ml (0,135 mol) de ác¡do clorosulfúr¡co durante 5 m¡nutos. La mezcla se calentó hasta el punto de ebull¡c¡ón y se mantuvo en esas cond¡c¡ones durante 1,5 horas. Después de la complec¡ón de la reacc¡ón de clorosulfonac¡ón, la mezcla se enfr¡ó a aprox¡madamente 50 °C y el exceso de cloruro de t¡on¡lo se dest¡ló al vacío. Al res¡duo, se añad¡eron 20 ml de tolueno dos veces y el d¡solvente se dest¡ló al vacío. El res¡duo, que contenía sulfocloruro de ¡m¡dazotr¡az¡nona, se conv¡rt¡ó en emuls¡ón en 500 ml de tolueno y se transf¡r¡ó a un matraz de 1,0 dm3 equ¡pado con un ag¡tador mecán¡co y un termómetro, después de lo cual se añad¡eron 30 g (0,238 mol) de carbonato sód¡co anh¡dro. La suspens¡ón se ag¡tó a aprox¡madamente 20 °C durante 1 hora, y a cont¡nuac¡ón se añad¡eron gota a gota 15,86 ml (0,125 mol) de W-et¡lp¡peraz¡na a temperatura amb¡ente. La mezcla se calentó hasta el punto de ebull¡c¡ón y se ag¡tó en esas cond¡c¡ones durante 2 horas hasta que la convers¡ón de sulfocloruro de ¡m¡dazotr¡az¡nona fue super¡or a un 99 % (HPLC). El producto obten¡do fue base l¡bre de vardenaf¡lo d¡suelta en tolueno.
Ejemplo 2
A¡slam¡ento de base l¡bre de vardenaf¡lo (2-[2-etox¡-5-(4-et¡lp¡peraz¡na-1-sulfon¡l)-fen¡l]-5-met¡l-7-prop¡l-3H-¡m¡dazo[5,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-ona)
A la mezcla de reacc¡ón cal¡ente obten¡da en el ejemplo 1, se añad¡eron 400 ml de agua y la mezcla resultante se enfr¡ó a aprox¡madamente 70 °C. La ag¡tac¡ón cont¡nuó durante 15 m¡nutos, después de lo cual se separaron las fases orgán¡ca y acuosa. La fase acuosa se ret¡ró en los lavados líqu¡dos. La extracc¡ón de fase orgán¡ca con 200 ml de agua se rep¡t¡ó a aprox¡madamente 60 °C. A cont¡nuac¡ón, la fase orgán¡ca se añad¡ó a 300 ml de agua en un matraz de 1,5 dm3 equ¡pado con un ag¡tador mecán¡co, un termómetro y un peachímetro. Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co acuoso al 17 % acompañado por ag¡tac¡ón v¡gorosa hasta que el pH se ajustó al ¡ntervalo de 1,5-2,0. La ag¡tac¡ón cont¡nuó durante 15 m¡nutos, después de lo cual se separaron las fases. La fase de tolueno se transf¡r¡ó para regenerac¡ón y a la fase acuosa que contenía d¡clorh¡drato de vardenaf¡lo se añad¡eron 1000 ml de agua y se calentó a una temperatura de aprox¡madamente 90 °C. A cont¡nuac¡ón, a la soluc¡ón acuosa cal¡ente de d¡clorh¡drato de vardenaf¡lo (d¡clorh¡drato de 2-[2-etox¡-5-(4-et¡lp¡peraz¡na-1-sulfon¡l)-fen¡l]-5-met¡l-7-prop¡l-3H-¡m¡dazo[5,1-f][1,2,4]-tr¡az¡n-4-ona)), se añad¡ó gota a gota soluc¡ón acuosa al 15 % de NaOH hasta que el pH se ajustó al ¡ntervalo de 10,5-11.0. La mezcla se ag¡tó a aprox¡madamente 90 °C hasta que la soluc¡ón se volv¡ó transparente, después de lo cual se añad¡ó gota a gota soluc¡ón acuosa al 17 % de ác¡do clorhídr¡co para ajustar el pH al ¡ntervalo de 9,0-9,5 y prec¡p¡tó la base de vardenaf¡lo. La suspens¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, el pH se corr¡g¡ó a 9,0-9,5 con ác¡do clorhídr¡co y la mezcla se ag¡tó durante 1 hora a aprox¡madamente 20 °C y a cont¡nuac¡ón se f¡ltró. La suspens¡ón se lavó con 300 ml de agua a aprox¡madamente 20 °C y se secó a 70 °C.
Se obtuv¡eron 23,5 g de base de vardenaf¡lo con un rend¡m¡ento de un 96 % calculado respecto a la ¡m¡dazotr¡az¡nona de part¡da.
HPLC conf¡rmó un conten¡do de sustanc¡a act¡va super¡or a un 99,7 %, m¡entras que cada ¡mpureza ¡nd¡v¡dual no exced¡ó de un 0,10 %. El conten¡do de agua fue de un 0,8 %.
Ejemplo 3 (ejemplo de referenc¡a).
Preparac¡ón de monoclorh¡drato de vardenaf¡lo tr¡h¡dratado (monoclorh¡drato de 2-[2-etox¡-5-(4-et¡lp¡peraz¡na-1-sulfon¡l)-fen¡l]-5-met¡l-7-prop¡l-3H-¡m¡dazo[5,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-ona) tr¡h¡dratado) que t¡ene bajo punto de fus¡ón.
A un matraz de 0,5 dm3 equ¡pado con un ag¡tador mecán¡co, un termómetro y un peachímetro, se añad¡eron 300 ml de agua y se suspend¡eron 20 g (0,04 mol calculados respecto a la mater¡a seca) de base de vardenaf¡lo, húmeda o seca, según se obtuvo en el ejemplo 2. Se añad¡ó gota a gota ác¡do clorhídr¡co acuoso al 18 % hasta que el pH se ajustó al ¡ntervalo de 1,5-2,0. A cont¡nuac¡ón, se añad¡eron 15 g de carbón act¡vado y la mezcla se ag¡tó durante 1 hora a aprox¡madamente 30 °C, después de lo cual se ret¡ró por f¡ltrac¡ón el carbón y, a la mezcla remanente, se añad¡ó gota a gota NaOH acuoso al 10 % hasta que el pH se ajustó al ¡ntervalo de 3,8-4,5. La mezcla se calentó a aprox¡madamente 45 °C y se ag¡tó a esa temperatura durante 0,5 horas. La soluc¡ón acuosa de monoclorh¡drato de vardenaf¡lo cr¡stal¡zó enfr¡ando la soluc¡ón a 10 °C, después de lo cual la ag¡tac¡ón cont¡nuó durante 2 horas. El prec¡p¡tado de monoclorh¡drato de vardenaf¡lo tr¡h¡dratado se f¡ltró y se lavó con 40 ml de agua desm¡neral¡zada. El producto se secó en un secador de vacío a una temperatura de aprox¡madamente 30 °C durante 12 horas. Se prepararon 23,2 g (aprox¡madamente un 80 % de rend¡m¡ento) de monoclorh¡drato de vardenaf¡lo tr¡h¡dratado que tenía un punto de fus¡ón de 202 °C.
La d¡fracc¡ón de rayos X de polvo y DSC del compuesto se muestran en la F¡gura 1 y la F¡gura 2.
Ejemplo 4
Preparación de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado (monoclorhidrato de 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona) trihidratado) que tiene un punto de fusión de 234 °C.
En un matraz de 0,5 dm3 equipado con un agitador mecánico y un termómetro, se vertieron acetona (contenido de agua inferior a un 0,4 % KF) y se suspendieron 20,0 g (0,04 mol) de base de vardenafilo seca (contenido de agua inferior a un 1,0 % KF) según se obtuvo en el ejemplo 2. La suspensión se calentó a aproximadamente 45 °C y se agitó hasta que se produjo disolución. A continuación, a la solución transparente, se añadió gota a gota una cantidad estequiométrica (3,78 ml, 0,04 mol) de ácido clorhídrico concentrado (36 %). La solución se agitó a aproximadamente 40 °C durante 2 horas, después de lo cual se destilaron 140 ml de acetona y la mezcla se enfrió a aproximadamente 0 °C. La agitación de la suspensión de la modificación anhidra V continuó a aproximadamente 0 °C durante 2 horas, después de lo cual se añadieron gota a gota 4,0 ml de agua. La suspensión se puso en contacto con agua, agitándose a 0 °C durante al menos 4 horas. La suspensión se filtró y se lavó con 20 ml de acetona, y a continuación se secó al vacío a aproximadamente 30 °C durante 4 horas.
Se prepararon 16,6 g (70 % de rendimiento) de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado que tenía un punto de fusión de 234 °C.
El patrón de difracción de rayos X de polvo de la modificación anhidra V de monoclorhidrato de vardenafilo se muestra en la Figura 3.
El patrón de difracción de rayos X de polvo y DSC del monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado preparado se muestran en la Figura 4 y la Figura 5.
Claims (17)
1. Método para fabricar vardenafilo y/o sus sales, caracterizado por que la clorosulfonación de 2-(2-etoxi-fenil)-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona se realiza en una mezcla de cloruro de tionilo y ácido clorosulfúrico a reflujo en el punto de ebullición del disolvente, el cloruro de ácido 4-etoxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-il)bencenosulfónico sintetizado se aísla de la mezcla de reacción en condiciones anhidras y reacciona con Ñ-etilpiperazina en un disolvente aprótico en presencia de una base inorgánica y después de la compleción de la reacción la base de vardenafilo preparada se aísla usando métodos conocidos y opcionalmente se transforma en sal.
2. El método para fabricar vardenafilo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la proporción molar de 2-(2-etoxi-fenil)-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona con respecto a ácido clorosulfúrico y cloruro de tionilo es 1:2,7:11.
3. El método para fabricar vardenafilo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que la base inorgánica es carbonato sódico anhidro.
4. El método para fabricar vardenafilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el disolvente aprótico es tolueno.
5. El método para fabricar vardenafilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el exceso molar de Ñ-etilpiperazina y base inorgánica con respecto a la 2-(2-etoxi-fenil)-5-metil-7-propil-3Ñ-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona de partida es 1:2,5:5,7.
6. El método para fabricar vardenafilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que las reacciones de clorosulfonación y amidación se realizan a reflujo.
7. El método para fabricar vardenafilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la sal en la que se transforma el vardenafilo es clorhidrato de vardenafilo.
8. El método para fabricar vardenafilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la sal en la que se transforma el vardenafilo es monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado.
9. El método para fabricar monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado caracterizado por que:
a/ se disuelve base de vardenafilo en un disolvente orgánico;
b/ se añade una cantidad de ácido clorhídrico concentrado;
c/ precipita modificación anhidra V de monoclorhidrato de vardenafilo;
d/ se pone en contacto con agua una suspensión de modificación anhidra V de monoclorhidrato de vardenafilo, e/ se filtra, se lava y se seca una suspensión de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 9 caracterizado por que la base de vardenafilo contiene menos de un 1,0 % de agua.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 9 o 10 caracterizado por que el disolvente orgánico es un disolvente miscible en agua con un contenido de agua de menos de un 0,4 %.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 11 caracterizado por que el disolvente orgánico miscible en agua es acetona.
13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado por que la proporción molar de monoclorhidrato de vardenafilo con respecto a agua añadida es 1:5,55 y el tiempo de contacto entre la modificación anhidra V de monoclorhidrato de vardenafilo y el agua es al menos 4 horas.
14. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado por que el monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado se seca al vacío a 30-35 °C.
15. Modificación anhidra V de monoclorhidrato de vardenafilo en forma cristalina caracterizada en un difractograma de polvo por el siguiente conjunto de posiciones de pico, descritas mediante distancias interplanares d (A) y ángulos de difracción 2© (°):
16. Modificación anhidra V de monoclorhidrato de vardenafilo en forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada por que su punto de fusión es 234 °C.
17. Uso de la modificación anhidra V de monoclorhidrato de vardenafilo de acuerdo con la reivindicación 15 o 16 para la preparación de monoclorhidrato de vardenafilo trihidratado.
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