CS232331B1 - Způsob přípravy tricyklických antidepresiv - Google Patents

Description

Autor vynálezu (54) Způsob přípravy tricyklických antidepresiv

Vynález řeší nový způsob přípravy některých antidepresiv vzorce I na základě isolace příslušných karbinolů, které jsou jejich prekursory, ve formě'těžko rozpustných hydrochloridů. Tyto hydrochloridy je možno získat ve velmi čisté formě.

Uvedeného účelu se dosáhne, když se přísluSné tricyklické bazické karbinoly vzniklé reekcí dimethylaminopropylmagnesiumhalogenidu s příslušnou ketonickou komponentou isolují ve formě málo rozpustných edičních solí s kyselinou chlorovodíkovou z fáze vodné nebo ze směsi vody s organickými rozpouštědly a takto získané ediční soli se podrobí dehydrataci za přítomnosti organických rozpouštědel a/nebo vody za přídavku kyseliny chlorovodíkové.

Reakci vyjadřuje vztsh:

+/

HO CH₂CH₂CH₂NH

Cl ch₃

CHj chch₂ch₂nh

Cl (I), (I),

Vynález se týká způsobu přípravy trlcyklických antidepresív obecného vzorce 1

CHCH₂CH₂NH Cl ch₃ ve kterém R₁ - CHg - CH₂~ nebo - CH,,- S ¹ Tyto látky jsou významnými léčivy skupiny psychofarmak a používají se v lékařské praxi jako antidepresiva pod názvy chlorid amitriptylinia a chlorid dosulepinia (čs. pat. 96 387, Hoffsommer R. D. a kol., J. Org. Chem. 27, 4 134 /1962/, RajSner Jí., Protiva Μ., Čs. farmacie 11, 404 /1962/ apod.).

Pro syntézu uvedených látek ve farmaceutické čistotě je zvláště důležité, aby k syntéze potřebné příslušné tricyklické basické karbinoly obecného vzorce II

ho ch₂ch₂ch₂n(ch₃)₂ (II), kde R₁ = - CHg - CHg- nebo - CHg- S -, byly izolovány rovněž ve vysoké čistotě.

Obecnou metodou přípravy karbinolů obecného vzorce II je reakce tricyklického ketonu obecného vzorce III

(III), kde R, = - CH₂ - CHg- nebo - CHg- S -, s dimethylaminopropylmagnesiumhalogenidein obecného vzorce IV (CH₃)₂- N - CH₂- CH₂- CH₂- Mg - Hal (IV), kde Hal značí atom chloru nebo bromu nebo jodu.

Po skončené reakci se organohořečnatý adukt rozloží vodou nebo vodným roztokem chloridu amonného a uvolněný trioyklický karbinol se isoluje ve formě báze obecného vzorce II z vodného prostředí nebo ze směsi organických rozpouštědel (RajSner Μ., Protiva M., Čs. farmacie 11, 404 /1962/, čs. autor, osvědčení č. 187 595). Takto isolovaný trioyklický bazický karbinol se podrobí dehydrataci většinou v organických rozpouštědlech za přítomnosti anorganických kyselin, která jsou v reakční směsi přítomna v nadbytku.

Obecnou nevýhodou těchto postupů je, že připravené tricyklické bazické karbinoly obsahují balastní látky doprovázející výchozí trioyklický keton, mohou obsahovat nezreagované výchozí komponenty a pokud se isolují z organických rozpouštědel, pak i v matečných louzích je obsaženo větší či menší množství rozpuštěného karbinolu, který se musí dalšími operacemi získávat.

Pro ekonomickou přípravu léčiv.je třeba, aby se trioyklický bazický karbinol získával jako chemické individuum, bez doprovodných balastních látek. Ve většině případů se musí karbinol krystalovat, krystalizace často nebývají dostatečně účinné, jsou ztrátové, takže celková ekonomická bilance procesu je poměrně nízká a pracnost vysoká.

Pokrok v tomto směru přináší postup dle ěs. autorského osvědčení č. 206 021, dle kterého je možno isolovat, některé tricyklické bazické karbinoly ve vysoké čistotě ve formě edičních solí s organickými kyselinami z nevodného prostředí organických rozpouštědel, které jsou v tomto prostředí dostatečně stabilní a ani za vyšších teplot nedehydratují.

Obecně se uvádí, že tricyklické bazické karbinoly obecného vzorce II při pracování v prostředí silných anorganických kyselin jsou nestálé a rychle dehydratují. Překvapivě však bylo zjištěno, že je možno tricyklické bazické karbinoly obecného vzorce IX, vzniklé reakcí dimethylaminopropylmagnesiumhalogenidu s ketonickou komponentou obecného vzorce III, isolovat ve formě málo rozpustných edičních solí s kyselinou chlorovodíkovou obecného vzorce V

Cl (V), z fáze vodné nebo ze směsi vody s organickými rozpouštědly a takto získané adiční soli podrobit dehydrataci ze přítomnosti organických rozpouštědel a/nebo vody za přídavku 0,02 sž 1,00 mol kyseliny chlorovodíkové vztaženo na 1,0 mol nasazené adiční soli při teplotě 40 až 120 °C.

Adiční soli obecného vzorce V jsou bílé, krystalické látky a mají v reakčním sledu vysokou čisticí účinnost. Je možno je isolovat přímo z reakční směsi po rozkladu organohořečnatého aduktu okyselením a odsátím nebo z fáze vodně kyselé po oddělení fáze organické pouhým ochlazením na teplotu 0 až 5 °C nebo kombinací obou ř.působů, přičemž balastní látky nebézického charakteru zůstávájí'přítomny v organické vrstvě, ostatní látky pak v matečných louzích. Uvedené adiční soli je možno i krystalovat z vodného prostředí. Nejvýhodnější . je převést adiační sůl obecného vzorce V dehydratací v přítomnosti katalytického množství kyseliny chlorovodíkové ne tricyklické antidepresivum obecného vzorce X ze přítomnosti organických rozpouštědel a/nebo vody.

Příklady provedení ilustrují, nikterak však neomezují předmět vynálezu.

Příklad,

Směs 5,1 g práškovitého hořčíku (0,210 mol), 60,0 ml toluenu a 0,2 g jodu se zahřívá ,5 minut na 55 °C. Pak se přileje směs 1,0 ml ethylbromidu v ,5 ml etheru a suspense se zahřívá 15 minut do ztráty hnědého zbarvení na 55 až 60 °C. K vzniklé šedobílé suspensi se přikape během 45 minut při 60 až 80 °C směs 22,55 g (0,185 mol) dimethylaminopropylchloridu v 60,0 ml toluenu a reakční směs se za míchání zahřívá delších 5 hodin na 60 až 62 °C. Po této době se suspense ochladí ne 20 °C a přileje se najednou roztok 25,6 g dibenzosuberonu (0,123 mol) ve 100,0 ml toluenu. Směs se samovolně zahřeje na 60 až 65 °C a při této teplotě se míchá 2 hodiny.

Pak se ochladí na 25 °C a rozloží roztokem 37,O- g chloridu amonného ve 150,0 ml vody jednohodinovým zahříváním na 60 °C. Po ukončení zahřívání se oddělí vodná fáze a k toluenové fázi se při 10 až 15 °C zvolna přikope směs-13,0 ml 36%ní kyseliny chlorovodíkové v 60,0 ml acetonu. Vzniklá bílá suspense produktu se ochladí na 0 °C, produkt se odsaje a promyje acetonem.

Po vysušení se získá 37,8 g bílého hydroehloridu 5-(3-dimethylaminopropyl)-,0,11-dihydrodlbenzo/a,d/-5-cykloheptadienolu, tj. 92,6 % th. o t.t. 228,0 až 229,0 °C nekor. na sklíčku. Chromatografieky jednotný produkt se podrobí dehydrataci jednohodinovým zahříváním 65,0 ml isopropanolu na 76 až 80 °C za přídavku 1,5 ml 36%ní kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se pak zahustí ve vakuu do vykrystalování suspense, ta se naředí 85,0 ml acetonu, vychladí na 0 °C, produkt se odsaje a promyje 20,0 ml studeného acetonu.

Po vysušení se získá 28,9 g chloridu andtriptylinie, tj. 80,8 % th. o t.t. 196,0 ež 197,0 °C. Produkt vyhovuje farmaceutickým požadavkům. Zpracováním matečných louhů se získá dalších 3,6' g produktu, takže celkový výtěžek vzroste na 90,9 % th.

Příklad 2

Směs 5,1 g préškovitého hořčíku (0,210 mol), 50,0 ml toluenu a 0,2 g jodu se zahřívá 15 minut na 60 °C. K suspensi se přilije 1,0 ml ethylňromidu v 15,0 ml etheru a v zahřívání na 60 °C se pokračuje dalších ,5 minut do ztráty hnědého zbarvení. K šedobílé suspensi se pak přikape během 45 minut při 60 až 80 °C roztok 22,55 g dimethylaminopropylchloridu (0,185 ipol) v 60,0 ml toluenu a směs se za míchání zahřívá na 60 až 65 °C dalších 5 hodin.

Po této době se suspense ochladí na 25 °C, přileje se k ní 110,0 ml toluenu a přidá 27,8 g 6,1i-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-lO-onu (0,123 mol). Směs.se samovolně zahřeje na 50 až 60 °C a při této teplotě se míchá 1,5 hodiny. Pak se ochladí na 20 °C a rozloží roztokem 37,0 g chloridu amonného ve 150,0 ml vody jednohodinovým zahříváním na 70 až 75 °C.

Po ukončení zahřívání se reakční směs zfiltruje s 1,0 g karborafinu, oddělí se vodné fáze, toluenová fáze se vytřepe 75,0 ml vody a přileje se k ní směs 13,0 ml 36%ní kyseliny chlorovodíkové v 80,0 ml vody tak, aby teplota nepřestoupila 30 °C. Po cca 15 minutách počne krystalovat produkt, suspense ve směsi toluen.voda se vychladí na 0 °C a produkt ee odsaje a promyje 100,0 ml studené vody. Po vysušení se získá 40,4 g bílého hydrochloridu 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,1,-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olu, tj. 93,95 % th. o t.t.

204,0 až 208,0 °C nekor. na sklíčku. Chromatogreficky jednotný produkt se dehydratuje dvouhodinovým varem ve směsi 100,0 ml octanu ethylnatého a 35,0 ml ethanolu za přídavku 2,0 ml 36%ní kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se pak přefiltruje s 0,5 g karborafinu, filtrát ae zahustí ke krystalisaci, vzniklé suspense se neředí 90,0 ml acetonu, vychladí na 0 °C, produkt se odsaje a promyje 25,0 ml vychlazeného acetonu.

Po vysušení se získá 32,1 g chloridu dosulepinia, tj. 83,8 % th. o t.t. 221,0 až 224,0 °C, který vyhovuje farmaceutickým požadavkům. Zpracováním matečných louhů vznikne dalších 3,15 g produktu, takže celkový výtěžek vzroste-na 92,0 % th.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (1)

1. Způsob přípravy tricyklických antidepresiv obecného vzorce I

   CHCH₂CH₂NH Cl ch₃ ve kterém R, = - CH,,- CHg- nebo - CHg- Svyznačený tím, že příslušné tricyklické bazické karbinoly obecného vzorce II

   HO ch₂ch₂ch₂n(ch₃)₂ ve kterém R, = - CHg- CHg- nebo - CHg- S -, vzniklé reakcí dimethylaminopropylmagnesiumhalogenidu obecného vzorce IV (CH₃)₂- N - CHg- CH₂- CHg- Mg - Hal (I), (II), (IV), :32331 ve kterém Hel šnečí etom chloru nebo bromu nebo jodu s ketonickou komponentou obecného vzorce III (III),

   Ve kterém R, = - CHg- CH^- nebo - CHg- S -, se isolují ve formě málo rozpustných adičnýeh solí s kyselinou chlorovodíkovou obecného vzorce V _ r„

   C«3

   HO CH₂CH₂CH₂NH Ci ve kterém R^ = - OH?- CHg- nebo - OH,,- S-, z fáze vodné nebo ze směsi vody s organickými rozpouštědly a takto získané ediční soli se podrobí dehydrataci za přítomnosti organických rozpouštědel a/nebo vody za přídavku 0,02 až 1,00 mol kyseliny chlorovodíkové vztaženo na 1,00 mol nasazené adiční soli, při teplotě 40 až 120 °C.