LU85423A1

LU85423A1 - Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Info

Publication number: LU85423A1
Application number: LU85423A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1983-06-21
Filing date: 1984-06-20
Publication date: 1985-03-26
Also published as: NL8401932A; IT8448415A0; GB8415523D0; GB2142021B; SE8403268D0; IT1199143B; FR2549058B1; SE8403268L; DK299784D0; DE3421992A1; IL72152A0; WO1985000169A1; BE899937A; AU2956484A; FR2549058A1; ZA844725B; GB2142021A; CH663616A5; DK299784A; JPS6013789A

Description

I * ! *

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 1 ,4-dihydropyridine, leur prépa-tion et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

% * .

5 L'invention concerne en particulier les

^ dérivés de la 1,4-dihydropyridine de formule I

Q

1 R300c—ίΓ^Ίτ" coo~ar4 ( 1} ? c R1 L dans laquelle 15 représente l'hydrogène, un groupe cycloalkyle en C^- C7 ou un groupe alkyle en C-|-Cg éventuellement substi tué, R„ et R représentent chacun , indépendamment l'un de c- 5 l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-j-Cg, 20 R^ représente un groupe alkyle en C1"C12 ou possède, indépendamment de -AR^, l'une des significations ^ indiquées ci-dessous pour -AR^ y compris les condi tions le concernant, _ î R^ représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C^-C^ ,-η 25 ou un reste -OCORg, -NR^Rg ou -N0, dans lesquels

Rg signifie un groupe alkyle en C-j-Cg, un groupe phënyle, phénylalkyle en C^-C^ ou bis-phényl-alkyle en le ou les noyaux benzéniques de ces trois-derniers groupes pouvant éventuellement porter un,deux 30 ou trois substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 53 et les groupes hydroxy, alkyle en C^et alcoxy en C^-C^, un reste hétéroarylique à 5 chaînons contenant 2 \ * ι, i 1 hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est T azote, T oxygène ou le * soufre, ou un reste hëtéroarylique à 6 chaînons 5 contenant de 1 à 4 atomes d'azote, e R7 signifie l'hydrogène ou possède l'une des signi- W fications indiquées ci-dessus pour Rg,

Rg signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cg ou un reste -CORg où Rg a la signification donnée 10 ci-dessus pour R,., b signifie un hétérocycle à 5, 6, ou 7 chaînons qui peut éventuellement contenir, lorsqu'il est 5 saturé et à 6 ou 7 chaînons, un autre hétéro atome choisi parmi l'oxygène, le soufre et =NR-jQ ; 15 où R1q signifie l'hydrogène ou possède l'une des significations indiquées ci-dessus pour R^, A représente un groupe alkylène en C2-C14,et Q représente un système cyclique condensé totalement insaturé à caractère aromatique ayant au total 20 au moins 2 hétéroatomes cycliques différents, A devant représenter un groupe alkylène en C^-C.^ lorsque R^ signifie un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C^-Cg, _ un reste -Ng^ tel que déffni ci-dessus ou un reste -NR^Rg où Ry signifie l'hydrogène, un groupe alkyle * 25 en 0,-0,-, un groupe phênyle non substitué ou un Λ 16 groupe phénylalkyle en C7-C1Q non substitué et Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels est l'un des groupes amino tertiaires définis 30 ci-dessus pour R4 et quaternisé par un groupe de formule A1kY où A1k signifie un groupe alkyle en C -C4 et Y le reste d'un acide.

Pour des raisons de simplification , les 3 | î 9 composés de formule I et leurs sels d'ammonium seront désignés dans la présente description "les composés de l'invention".

Certains composés de 1 ' i nventi on tombent * 5 sous la description très générale de la demande de s brevet européen N° 42 089.

Certains composés de 1 ' i nventi on tombent également sous la description très générale des demandes de brevets européens n0 88 276 et n° 94 1 59. Ces demandes 10 ont été publiées respectivement en septembre 1983 et novembre 1983, c'est-à-dire à une date postérieure à la date de priorité revendiquée pour les composés ί de la présente invention, à savoir le 21 juin 1983.

Aucun des composés spécifiquement décrits : 15 dans les demandes de brevets européens sus-mentionnées ne tombe sous la portée de la présente invention.

D'autres publications concernant des composés apparentés aux composés de l'invention sont par exemple les demandesde brevets européens n° 150, n° 71 819 et 20 n° 80 220, les demandes de brevets allemands DOS n° 29 49 464, n° 29 49 491 et n° 33 20 616 et le brevet belge n° 890 31 1 .

Les publications mentionnées ci-dessus ne suggèrent aucun composé spécifique semblable aux - " 25 composés de l'invention. Les composés de l'invention / possèdent un profil pharmacologique parti culièrement -t intéressant.

Un groupe préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule la

FT

I ψ I * * i i 4

Vy\

, X

(Ia) * 5 R3a00C COO-AaR.a

Ti i **X>h K1 10 dans laquelle R représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou un groupe hydroxy, ^ nitro, trif1uorométhyle, alkyle en C^-C^, alcoxy en C-j-C^, alkylthio en C-j-C^ ou alkylsu!fonyle - j en C,-C-, 9. ' représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C-j-Cg, un groupe alcényle en Cg-Cg dans lequel la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne faisant pas partie 20 de la double liaison, un groupe alcynyle en C^-Cg dans lequel la triple liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne faisant n pas partie de la triple liaison, un groupe cyclo- alkyle en C^-C^, un groupe cycloalkylalkyle en 25 C.-C-, un groupe hydroxyalkyle en C0-Cc dans lequel 4 o c o le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe alcoxy-a1kyle en C2-Cg, un groupe phénylalkyle en C^-Cg ou phénylalcényle en Cg-C12 dans lequel la double 30 liaison est séparée de 1 1 atome d'azote par au moins un atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison, le noyau benzénique de ces deux derniers groupes pouvant éventuellement porter un,deux ou trois substitants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique : 5 9 de 9 à 35 et les groupes hydroxy, alkyle en C-j-C^ et alcoxy en C^, un groupe alkylcarbonyloxy-alkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans cha-, * que reste a 1 ky 1 carbony 1 e et alkylène et dont 5 l'oxygène est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, un groupe dialkyl- aminoalkyle contenant indépendamment de 1 à 6 atomes de carbone dans chaque reste alkyle et de 2 à 6 atomes de carbone dans le reste alkylène 10 et dont le groupe amino est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, ou un groupe morpholinoalky1e contenant de 2 à 6 atomes ~ de carbone dans le reste alkylène et dont le reste morpholino est séparé de l'atome d'azote par 15 au moins deux atomes de carbone, R^ et Rg ont les significations données précédemment,

Ra représente un groupe alkyle en ou P°ssède, indépendamment de -AaR^, l'une des significations indiquées ci-dessous pour -A , 20 Ra représente un groupe hydroxy ou alcoxy en ^i-Ci 2 ou un reste -OCORg, -NRaRg, ou -N^tel que défini ci-dessus, dans lesquels Ra, Ra et Ra ont respecti-* vement les significations indiquées ci-dessus pour

Rg, R7 et Rg, 25 Aa représente un groupe alkylène en C^-C.^, et X représente l'oxygène ou le soufre, * - Aa devant représenter un groupe alkylène en C7~C14 lorsque Ra signifie un groupe hydroxy ou un groupe -Nçj tel que défini ci-dessus, et 30 - Aa"devant représenter un groupe alkylène en C9"C14 lorsque R^ signifie un groupe alcoxy en Ο,-Ο,ρ ou ^ a' a1 lit un reste -NR, R0 dans lequel a ' / o R7 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C.|-Cg, 6 * un groupe phényle non substitué ou un groupe phényl- alkyle en C^-C·^ non substitué et » Ra signifie Γhydrogène ou un groupe aikyle en C-j-Cg, f et les sels d'ammonium des composés dans lesquels ’ 5 R® signifie l'un des groupes amino tertiaires définis <5î ci-dessus pour R^ et quaternisë par un groupe de formule ΑΊ k Y tel que défini ci-dessus.

Dans un sous-groupe de composés de formule la,

Aa signifie un groupe alkylêne en Cg - C -j ^. Dans un autre 10 sous-groupe, R^ a une signification autre qu'un groupe alcoxy. Dans un autre sous-groupe, R° et R. signifient â â ^ _ -NR?R8 ou -N0 tels que définis ci-dessus.

Un groupe préféré de composés de formule la comprend les composés de formule Iaa, 15 W\ N7 (Iaa) 20 R“°0C 'V'O C00-AaaRaa T i

RZ 'aH

ù R] 5 λ 25 dans laquelle R, Ra, Rg, Rg et X ont les significations données ΐ précédemment,

Raa représente un groupe aikyle en

Raa a la signification donnée ci-dessus pour R^> et 30 aa A représente un groupe alkylêne en ^2”C14’ aa - Aaa devant représenter un groupe alkylêne en C^-C^ 1 orsque R^ signifie un groupe hydroxy ou un reste -Nq tel que défini ci-dessus, et 5 7 ί ^ - Aaa devant représenter un groupe alkylëne en C9'C14 lorsque Raa signifie un groupe alcoxy en C-j-C^ ou un reste -NR^Rq' dans lequel Ra' et Ra ont les signi- 9. /O * fications données précédemment, * 5 et les sels d'ammonium des composés dans lesquels

Raa signifie l'un des groupes amino tertiaires définis

ci-dessus pour R^a et quaternisé par un groupe A1kY

tel que défini ci-dessus.

Dans un sous-groupe de composés de formule 10 Iaa, Aaa représente un groupe alkylëne en Cg-C14.

Dans un autre sous-groupe, R^a a une signification autre ^ „aa qu'un groupe alcoxy. Dans un autre sous-groupe, R^ ' représente un reste -NRaRg ou -Nq tels que définis ci-dessus.

L 15 Un autre groupe préféré de composés de formule la comprend les composés de formule Iab R v 20 γΧ l/ R3b°0C / C00-Aab-Rjb Y Y 4 (Iab) R/' R- 2 (a 5

R

* * 25 1 dans laquelle R, Ra, R2> r5 et X ont les significations données précé-30 demment,

Rab représente un groupe alkyle en C-C, Q ou possède, 3 a h λ h * \ ά indépendamment de -A R^ , l'une des significations données ci-dessous pour -AabR^b , 8 P* ^ ΐ , 3

Rab représente un groupe hydroxy ou alcoxy en CrC12 ou un reste -OC 0 Rg ou - N dans lesquels » R®, Ra et Ra ont les significations données ! précédemment et 5 5 Aab représente un groupe alkylène en C2-C^, - Aab devant représenter un groupe alkylène en C7'C14 lorsque Rab signifie un groupe hydroxy, et - Aab devant représenter un groupe alkylène en Cq-C,4 ah «7 ! lorsque A^ signifie un groupe alcoxy en Cl“C12 ou 10 un reste -NRa Ra dans lequel Ra et Ra ont les significations données précédemment, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels Rab signifie l'un des groupes amino tertiaires définis ci-dessus pour Rab et quaternisé par un groupe AlkY 15 tel que défini ci-dessus.

Dans un sous-groupe de composés de formule Iab, Aab signifie un groupe alkylène en Cg-C14· Dans un autre sous-groupe, Rab a une signification autre qu'un groupe alcoxy. Dans un autre sous-groupe, Rgb et R^ 20 représentent un reste -NRaRa tel que défini ci-dessus.

Un autre groupe préféré de composés de formule la comprend les composés de formule Iaaa ' - W·', (Iaaa) ' Rfa00C\ C00-AaaaRaaa

T T

*2 30 R1 ^ * 9 3 dans laquelle R, Ra, Rg et X ont les significations données précédemment, » â â â R3 représente un groupe alkyle en C-j-Cg, * aaa 3 5 représente un groupe hydroxy ou alcoxy en Cl"e!2 ou un reste -OCOR^ ou -NR^Rq dans lesquels Ra, - , 0/0 0

Ra et Ra ont les significations données précédemment, et cl â 3l A représente un groupe alkylène en C^-C,., â. cl d, * * 10 - A devant représenter un groupe alkylène en C7-C14 lorsque R^aa signifie un groupe hydroxy et â cl 3.

- A devant représenter un groupe alkylène en Cg-C^ 3 3 3 lorsque R^ signifie un groupe alcoxy en ci-c,2 OU ~ un reste -NRa Ra dans lequel Ra et Ra ont les signifi- 15 / o /o cations données précédemment, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels 4 i a signifie l'un des groupes amino tertiaires définis ci-dessus pour R^aa et quaternisé par un groupe A1 kY tel que défini ci-dessus.

20 Dans un sous-groupe de composés de formule

Iaaa, Aaaa signifie un groupe alkylène en C 9 " C14 * α o a

Dans un autre sous-groupe, R^ a une signification autre qu'un groupe alcoxy. Dans un autre sous-groupe, - R^aa signifie un reste -NRaRg tel que défini ci-dessus.

25 D'autres groupes et sous-groupes de composés de l'invention comprennent ceux de formules la, Iaa,

Iab et Iaaa dans lesquels R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^, en particulier l'hydrogène ou un groupe méthyle, spécialement l'hydrogène, 30 ceux dans lesquels R2 et Rg signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-, en particulier un groupe méthyle, ceux dans lesquels R signifie l'hydrogène, 3 10 et ceux dans lesquels X représente l'oxygène, ainsi que ceux comportant une combinaison de ces significations, et éventuellement leurs sels quaternaires correspondants comme défini ci-dessus.

5 Un autre groupe préféré de composés de l'in vention comprend les composés de formule Ib b 9 h h (Ib) 10 □ ^ Nxk R2 1 r5 R1 1 15 dans laquelle FL, FL, FL et Q ont les significations données prêcé- 1 Z b demment,

Rb représente un groupe alkyle en C,-C,? ou possède, ο h b île 20 indépendamment de -A°R°, l'une des significations * b b indiquées ci-dessous pour -A°R° , L ^ R“ représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C]"ci2 ou * un reste -0C0Rb, -NRbRb ou -Ng tel que défini ci-dessus, dans lesquels R^, Rb et Rb ont les *- 25 significations données ci-dessus respectivement pour Rg, R^ et Rg, et - Ab représente un groupe alkylène en Cg-C^, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels Rb représente l'un des groupes amino tertiai resdéfinis 30 ci-dessus pour Rb et quaternisé par un groupe AlkY tel que défini ci-dessus.

Dans un sous-groupe de composés de formule Ib, Rb a une signification autre qu'un groupe alcoxy.

* η

K K

Dans un autre sous-groupe , R? et R. signifient un

LL à T

reste -NR°Rg ou -N^ tels que définis ci-dessus.

Un groupe préféré de composés de formule Ib ’ comprend les composés de formule Iba £ 5

Q

, R^a00Cx Λ / COO-A^R^ (Iba) R ^ N ^ n 2 I R5 10 R1 dans laquelle

K K

15 R·], Rg> R^j Rgs Ad et Q ont les significations données précédemment et R^a représente un groupe alkyle en C^-Cg, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels R^ représente l'un des groupes amino tertiaires définis

Τ' L

20 ci-dessus pourR^ et quaternisé par un groupe A1 kY tel que défini ci-dessus.

Dans un sous-groupe de composés de formule Iba, R*? a une signification autre qu'un groupe alcoxy.

Dans un autre sous-groupe,R^ représente un reste -NR^Rg 25 ou -Ng^tels que définis ci-dessus.

Un autre groupe préféré de composés de formule Ib comprend les composés de formule Ibb

Rjjb00CNJL/ C00-Ab-R$b

30 TT

(ibb) R1 12 Γ dans laquelle R., R_, R_, Ab et Q ont les significations données I c b î précédemment,

h K

- R° représente un groupe alkyle en ou possède, O K K K \ \ l.

5 indépendamment de -ADR° , l'une des significations • b b b . données ci-dessous pour -A R? , K K ** r°d représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C,-C19 ou

4 L k k I L I £ L

un reste -OCORg ou -NR^Rg, dans lesquels Rg, R^ et Rb ont les significations données précédemment,

O

10 et les sels d'ammonium des composés dans lesquels R^k représente l'un des groupes amino tertiaires

4 LL

définis ci-dessus pour R^j et quaternisé par un groupe A1k Y tel que défini ci-dessus.

Dans un sous-groupe de composés de formule Ibb,

~ K K

15 R° a une signification autre qu'un groupe alcoxy.

^ r>bb „bb . . .. .

Dans un autre sous-groupe, R., et R. signifient un h h h 3 reste -NR^Rq tel que défini ci-dessus.

Un autre groupe préféré de composés de formule Ib comprend les composés de formule Ibaa 20 ? R3a00CvA^°»Abb (Ibaa)

II

R2 ? R5 25 R1 s dans laquelle R1S R2, Rba, Rbb, Rg, Ab et Q ont les significations données précédemment, 30 et les sels d'ammonium des composés dans lesquels Rbb représente l'un des groupes amino tertiaires 4 L· L· définis ci-dessus pour R° et quaternisé par un groupe AlkY tel que défini ci-dessus.

5 13

Dans un sous-groupe de composés de formule Ibaa, a une signification autre qu'un groupe alcoxy.

Dans un autre sous-groupe , signifie un reste b b ^ -NR°Rg tel que défini ci-dessus.

* 5 D'autres groupes et sous-groupes de composés de l'invention comprennent ceux de formules Ib, Iba,

Ibb et Ibaa dans lesquels signifie tel que défini ci-dessus, en particulier l'hydrogène ou un groupe alkyle, spécialement l'hydrogène ou un groupe 10 méthyle, en particulier l'hydrogène, ceux dans lesquels et Rg représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^, en particulier un groupe méthyle, ceux dans lesquels Q représente un groupe de formule - "ÇÛ dans laquelle R et X ont les significations données précédemment, en particulier ceux dans lesquels R signifie l'hydrogène, et ceux dans lesquels X 20 représente l'oxygène, ainsi que ceux comportant une combinaison de ces significations, et éventuellement leurs sels quaternaires correspondants . comme défini ci-dessus.

Un autre groupe de composés de l'invention * 25 comprend les composés de formule Ip

N

Qp φχ. 1 .C00-APR? ,xc R2 I n R5 14 s dans laquelle RP représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C 1 6’ i Rp et Rp représentent, indépendamment l'un de l'autre, 5 un groupe alkyle en C-|-C^, R^ représente un groupe alkyle en C.|-Cg ou possède, indépendamment de -APR^, l'une des significations données ci-dessous pour -APRP , RP représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C^-Cg ou 10 un reste -0C0RP , -NRPR^ ou -It^p,dans lesquels

Rg signifie un groupe alkyle en C^-Cg, un groupe phënyle, phénylalkyle en CCiq ou bis-phényl-alkyle en C^-C-jg, le ou les noyaux benzéniques de ces 3 derniers groupes pouvant éventuellement porter un,deux 15 ou trois substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 53 et les groupes hydroxy, alkyle en C^et alcoxy en C-j-C^, un reste hëtëroarylique à 5 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène 20 et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou un reste hétéroarylique à 6 chaînons contenant de 1 à 4 atomes d'azote,

Rp signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C-j-C^ 25 ou possède l'une des significations données ci- dessus pour Rg excepté un groupe alkyle en C-j-Cg, RP signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C.|-Cg ou un reste -COR^ dans lequel R^ a l'une des significations données ci-dessus pour Rg, 30 - N signifie un hêtérocycle saturé à 5, 6 ou 7 chaînons qui peut éventuellement contenir , lorsqu'il est à 6 ou 7 chaînons, un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et =NRPq où 3 15

Rp signifie l'hydrogène ou possède l'une des si-I u p gnifications i ndiquées ci-dessus pour Ry,

Ap représente un groupe alkylène non ramifié en Cg-C.^ et

Qp représente un système bicyclique condensé totalement ~ 5 insaturë à caractère aromatique contenant au total au moins 2 hétéroatomes cycliques différents,

Ap devant représenter un groupe alkylène non ramifié en C7-C-|4 lorsque R^ signifie un groupe hydroxy,un groupe alcoxy en C^-Cg , un reste -N^p tel que défini ci- ]0 dessus ou un reste-NRp Rg dans lequel RP signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C g , un groupe phënyle non substitué ou un groupe * phénylalkyle en Cy-C.^ non substitué, et RP signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-j-Cg, ] 5 et les sels d'ammonium des composés dans lesquels

Rp représente l'un des groupes amino tertiaires définis

ci-dessus pour R^ et quaternisê par un groupe AlkY

dans lequel A1k signifie un groupe alkyle en C^-C^ et Y le reste d'un acide.

2o Dans un sous-groupe de composés de formule Ip, RP signifie un groupe alkyle en C^-Cgî dans un autre sous-groupe, il signifie un groupe alkyle en C^-C3; dans un autre sous-groupe, il signifie -APR^ dans lequel AP et Rp ont les significations données précédemment; 25 dans un autre sous-groupe, Rp a une signification autre £ qu'un groupe alcoxy; dans un autre sous-groupe, Ap signifie un groupe alkylène non ramifié en Cy-C^; dans un autre sous-groupe, Ap signifie un groupe alkylène non ramifié en Cg-Cl4; dans un autre sous-groupe, 30 RP signifie un groupe hydroxy ou alcoxy en C-j-Cg ou un reste -0C0Rp ou NRPRP dans lesquels Rg» Rp et Rp ont les significations données précédemment, ainsi que les combinaisons de ces significations , et éventuellement leurs sels quaternaires correspondants 16 comme défini ci-dessus.

Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Is ) 5 J^N/ (Is) r.sooc -/y coo-asr,s 3 I | 4 R S N R s 10 K2 , K5

H

dans laquelle 15 R^ et Rg représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en Rg représente un groupe alkyle en C1_C125 représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C-j-C^ ou un reste -OCORg, -NR^Rg ou -N0S, dans lesquels 20 Rg signifie un groupe alkyle en C^ou phényle, R^ signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe phênylalkyle en C^-C^q dans " lequel le noyau benzénique peut éventuellement porter un ou deux substituants choisis parmi » 25 les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à Ξ 53 et les groupes alcoxy en C1 -, un reste - -CORg dans lequel le reste Rg signifie un groupe alkyle en C-j-C^, ou un groupe phényle ou phênylalkyle en C7'C10 dans lesquels le 30 noyau benzénique peut éventuellement porter un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 53, 3 17 et les groupes hydroxy et alcoxy en C-j-C^,

Ro signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle

O

, en C.J -, ND\S signifie un cycle pi péri di ne ou pipérazine

sr D J

5 substitués en position 4 par un groupe méthyle, par un groupe benzyle ou par un groupe bis-phénylméthyle dans lequel le ou les noyaux benzéniques peuvent éventuellement porter un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un 10 nombre atomique de 9 à 53 et les groupes alcoxy en C]-C^ ,

As représente un groupe alkylëne en Cg-C-j^, A devant représenter un groupe alkylène en Cy-C14 g lorsque signifie un groupe hydroxy, un grouse alcoxy en

15 C -, - C, , un reste -N^\S tel que défini ci-dessus ou un reste 1 ς 4c V

- N R7 Rg dans lequel

Ry signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C-j-C^ ou un groupe phénylalkyle en Cy-C^Q non substitué et Rg a la signification donnée ci-dessus, 20 et les sels d'ammonium des composés dans lesquels R^ représente l'un des groupes amino tertiaires définis ci-dessus pour et quaternisé par un groupe A1kY tel que défini ci-dessus.

Dans un sous-groupe de composés de formule Is, c * 25 A signifie un groupe alkylène en Cy-C^; dans un autre 5 sous-groupe, il signifie un groupe alkylëne en Cg-C^; w dans un autre sous-groupe, il est non ramifié.

Dans un autre sous-groupe de composés de l'invention, Rg , Ry et/ou Rg signifient un groupe 30 phényle substitué, phénylalkyle substitué ou bis-phényl-alkyle substitué.

Dans un autre sous-groupe, R-j signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg; dans un autre sous- 18 r groupe, R2 et R5 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C-j-C^; dans un autre sous-groupe, R3 signifie un groupe alkyle en C ^;

dans un autre sous-groupe, R3 signifie un reste -APR^P

*" 5 tel que défini ci-dessus; dans un autre sous-groupe, A signifie un groupe alkylène non ramifié et R^ a la.

signification donnée ci-dessus pour R^, y compris les conditions le concernant ; dans un autre sous-groupe, R., R., et/ou Rq ont les significations données ci-dessus 10 respectivement pour R^, Rp et/ou Rg, dans un autre sous-groupe, -N-rx a la signification donnée ci-dessus n Λ pour -Ngy ; dans un autre sous-groupe, Q est un système w bicyclique; dans un autre sous-'groupe, R^ signifie un groupe alcoxy en C -j - ; dans un autre sous-groupe, w 15 le groupe phénylalkyle substitué ou non substitué est en Cy—Ciq et le groupe bis-phénylalkyle substitué ou non substitué est en dans un autre sous-groupe,

Ry a l'une des significations données précédemment pour RP. Dans un autre sous-groupe, tous les cycles phényle 20 non condensés sont substitués.

Ri a de préférence la signification donnée pour R^. De préférence, R* signifie l'hydrogène. Lorsqu'il ne signifie pas l'hydrogène, il représente de préférence un groupe alkyle non substitué, cyc1oa 1ky1alkyle, 25 phénylalkyle éventuellement substitué, alcoxyalkyle ou morpholino, de préférence un groupe alkyle non substitué ou alcoxyalkyle, plus préférablement un groupe a alkyle non substitué. Lorsque R-j signifie un groupe alcoxyalkyle, le reste alcoxy est de préférence séparé 30 de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone.

R2 et/ou R5 signifient de préférence un groupe alkyle.

19 R. signifie de préférence un groupe alkyle.

O

Lorsqu'il a la signification donnée pour -AR^, il est i de préférence identique à -AR^.

R^ signifie de préférence un groupe hydroxy ou . 5 un reste -OCORg, -NRyRg ou -Νβ^. Q contient de préfé rence un total d'au moins 3 hétéroatomes, en particulier 3 hétéroatomes. Il s'agit de préférence d'un système bicyclique. Q signifie de préférence un groupe 2,1,3-benzoxadiazolyle ou 2,1,3-benzothiadiazolyle, en parti-10 culier un groupe 2,1,3-benzoxadiazolyle. Lorsque Q est un système cyclique comportant un noyau benzênique, le reste 1,4-dihydropyri diny1e est lié de préférence *· à ce noyau benzênique, de préférence en une position du noyau benzênique qui est adjacente à une jonction de 15 cycles.

A est de préférence non ramifié et contient de préférence de 7 à 14 atomes de carbone, spécialement de 9 à 14 atomes de carbone, en particulier 10 atomes de carbone.

20 A1k signifie de préférence un groupe méthyle.

Y signifie de préférence le reste d'un acide minéral, par exemple un reste mësyle ou un halogène, en particulier l'iode.

R6 signifie de préférence un groupe alkyle, ς * 25 phényle, phënylalkyle ou bis-phënylalkyle, en parti- culier un groupe phényle.

Ry signifie de préférence l'hydrogène ou un groupe alkyle, phënylalkyle ou bis-phénylalkyle.

R0 signifie de préférence l'hydrogène, un

O

30 groupe alkyle ou un reste -CORg.

De préférence, Ry et Rg signifient tous les deux l'hydrogène ou bien l'un des substituants Ry et R_ signifie un groupe alkyle et l'autre un groupe alkyle,

O

phënylalkyle éventuellement substitué ou bis-phénylalkyle 20 0Γ éventuellement substitué.

Rg signifie depréférence un groupe alkyle, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe 0 phënylalkyle éventuellement substitué ou un groupe 5 bi s-phényl al kyl e éventuellement substitué . -N^ tel que défini ci-dessus est de préférence saturé. Il s'agit de préférence d'un cycle à 6 chaînons, spécialement d'un groupe 1-pi pérazi nyl e. Lorsqu'il est à 6 ou 7 chaînons, il contient de préférence un autre hétëro-10 atome =NR^q. est de préférence autre que l'hydrogène. Il signifie de préférence un groupe alkyle, phënylalkyle éventuellement substitué ou bis-phënyl-alkyle éventuellement substitué. X signifie de préférence l'oxygène. R signifie de préférence l'hydrogène.

15 Le reste jpcj est lié de préférence par sa position 4 à la position 20 4 du reste 1 ,4-dihydropyridinyle. Les groupes cyclo- alkyle en Cg-C^ contiennent de préférence 3,5 ou 6 atomes de carbone, spécialement 5 ou 6 atomes de carbone. Les groupes alkyle en C^-C^2 et/ou alcoxy en Ci-Ci2 contiennent de préférence de 1 à 6 atomes de ; * 25 carbone, spécialement de 1 à 4 atomes de carbone, et c- signifient en particulier un groupe méthyle, éthyle ou iso- propyle. Les groupes alkyle en C^-Cg contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, spécialement 1 ou 2 atomes de carbone, et signifient en particulier 30 un groupe méthyle. Lorsque les groupes alkyle en C-j-Cg ou en C-j - sont des substituants d'un noyau benzénique ou d'un groupe amino, ils contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone et signifient en 21 particulier un groupe méthyle.Lorsque les groupes alcoxy en C-|-C^ sont des substituants d'un noyau benzénique, ils con-• tiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone et r signifient en particulier un groupe mëthoxy. Les groupes 5 alcényle et/ou alcynyle contiennent de préférence 3 atomes de carbone. Le reste cycloalkyle des groupes cycloalkylalkyle contient de préférence 3,5 ou 6 atomes de carbone, spécialement 5 ou 6 atomes de carbone. Le reste alkylène des groupes cycl oal kyl al kyl e et/ou des 10 groupes phënylalky1e, contient de préférence 1 ou 2 atomes de carbone et signifie en particulier un reste méthylène. Le reste alcénylène des groupes phényl-alcënyle contient de préférence 3 atomes de carbone.

Le reste alkylène des groupes hydroxya1ky1e en C^-Cg 15 et/ou des groupes alcoxyalkyle en C^-Cg contient de préférence 2 ou 3 atomes de carbone, en particulier 2 atomes de carbone. Le groupe hydroxy des groupes hydro-xyalkyle et/ou hydroxyal coxyal kyl e et/ou le groupe amino des groupes aminoalkyle sont de préférence fixés 20 sur l'atome de carbone terminal le plus éloigné.

Lorsqu'un noyau benzénique est présent dans un substituant, il est de préférence non substitué. Lorsqu'il est substitué, il est de préférence mono-substitué, de préférence en position para. Lorsqu'il 25 est disubstitué, il est de préférence substitué aux posi tions para et ortho ou méta . Lorsqu'il est tri substitué, il est de Dréférence substitué aux positions méta, méta et para. Lorsqu'un noyau benzénique est présent dans un substituant, il est de préférence substitué par des halogènes et/ 30 ou des groupes alcoxy. Lorsqu'un noyau benzénique est polysubstitué, les substituants sont de préférence 22 Γ identiques. Le groupe amino des groupes aminoalkyle i ' est de préférence substitué , en particulier disubsti- tué. Les substituants préférés du groupe amino sont les groupes alkyle et/ou phënylalkyle éventuellement T* 5 substitué . Ce groupe amino est de préférence disubsti-tué par des groupes alkyle et phënylalkyle éventuellement substitué . Dans les groupes bis-phénylalkyle, les deux noyaux benzéniques peuvent être liés au même atome de carbone ou à des atomes de carbone diffê-10 rents. Ils sont liés de préférence au même atome de carbone. Le groupe bis-phénylalkyle signifie de préférence un groupe bis-phénylmëthyle. Un reste hétéro-- arylique I 5 chaînons tel que défini ci-dessus, signifie de préférence un groupe pyrrolyle, furyle ou thiényle.

15 Un reste hétéroarylique à 6 chaînons tel que défini ci-dessus signifie de préférence un groupe pyridyle, en particulier 4-pyridyle. Les groupes phënylalkyle contiennent de préférence de 7 à 10 atomes de carbone. Les groupes bis-phénylalkyle contiennent de préférence 20 de 13 à 16 atomes de carbone . Par halogène ayant un nombre atomique de 9 à 53, on entend de préférence le brome ou l'iode. Par halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, on entend de préférence le chlore.

L'invention comprend également un procédé de « 25 préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel on transforme de façon appropriée un composé

correspondant de formule II

0

30 Z'-0ClVZ

*2 , AR5 <">

Ri 5 i * * 23 dans laquelle , R,, et Q ont les significations données précédemment, Z signifie un groupe réactif et ~ 5 Z' signifie un groupe réactif ou possède l'une des significations données ci-dessus pour -0R3.

Le procédé de l'invention peut être effectué de manière analogue auxprocédés connus.

Le choix de la variante de procédé la plus 10 appropri ée dépend évidemment de la nature par exemple des substituants -AR^ et R^.

Une variante de procédé peut être par exemple une es té ri fi cati on. Un groupe réactif Z ou Z' approprié est, dans ce cas,par exemple un groupe 1 H-imidazole-1 -yle. Cette 15 variante de procédé est indiquée par exemple pour une transformation en substituant hydroxyalkyle, amido-alkyle, alcoxyalkyle, acy1oxyalkyle ou aminoalkyle substitué ou non substitué . Dans ce but, on fait réagir le composé correspondant de formule II avec un 20 diol, un amidoalcool, un ester-alcool ou un amino- alcool correspondant. Comme solvant, on peut utiliser avantageusement le dioxanne ou un excès du produit * participant à la réaction.

Une autre variante de procédé peut être 25 par exemple une amination. Cette variante est indiquée ^ par exemple pour la transformation en un substituant aminoalkyle. Dans ce cas, le groupe réactif Z ou Z' est avantageusement un groupe -0-A-Z" dans lequel A a la signification donnée précédemment et Z" signifie 30 le chlore, le brome ou un groupe Rz-S02~0- où Rz signifie un groupe phényle, tolyle ou alkyle inférieur. Z" signifie de préférence un groupe mésyloxy. L'amination peut être directe, c'est-à-dire que la réaction 24 a lieu directement avec une amine comportant le substituant à introduire, ou indirecte, par exemple en trans-formant.pour introduire un groupe amino primaire, d'abord le composé en dérivé phtalimidoalkylique ~ . 5 correspondant, par exemple par réaction avec le phtali- mide sodique ou potassique, et en faisant réagir ensuite le dérivé phtalimidoalkylique résultant avec l'hydrazine. La méthode indirecte est préférée lorsque le substituant que l'on désire introduire est un 10 groupe aminoalkyle primaire.

Une autre variante de procédé peut être par exemple une acylation d'une amine primaire ou secondaire. Un groupe réactif Z ou Z' est alors avantageusement le groupe aminoalcoxy primaire ou secondaire i 15 correspondant. Dans ce cas, on fait réagir le composé correspondant de formule II avec un dérivé d'acyle correspondant, par exemple un ester du N-hydroxysucci-nimide. Un solvant approprié est par exemple le dioxanne.

Une autre variante de procédé peut être 20 par exemple une acylation d'un alcool. Le groupe réactif Z ou Z' est alors avantageusement le groupe hydroxyalcoxy correspondant. Dans ce cas, on fait réagir le composé correspondant de formule II avec le dérivé d'acyle correspondant, par exemple un halogênure ç * 25 d'acyle.La réaction est effectuée de préférence en présence ^ d'une base forte telle que la N-ëthyldiisopropylami ne.

Un solvant approprié est par exemple le chlorure de méthylène.

Une autre variante de procédé peut être par 30 exemple une éthérification . Le groupe réactif Z ou Z1 est alors avantageusement un groupe -0-A-Z" dans lequel A et Z" ont 1 es significations données précédemment. La réaction est effectuée de préférence sous des conditions fortement alcalines.

25 r

Lorsque Z' est un groupe réactif dans le produit de départ, il peut dans ce cas se former simultanément un groupe -AR^ aux deux positions 3 et 5 du reste 1,4-dihydropyridinyle.

- 5 Les sels d'ammoniumsquaternaires peuvent ^ être préparés de manière analogue, aux méthodes connues, par exemple par réaction avec un iodure d'alkyle (inférieur) correspondant. Comme solvant approprié, on peut citer par exemple un alcool tel que le mêthanol. 10 Lorsque des groupes potentiellement réactifs sont présents, tels que les groupes hydroxy ou les groupes amino primaires ou secondaires, il peut être indiqué d'effectuer le procédé de l'invention avec des produits de départ dans lesquels ces groupes sont ; 15 sous forme protégée, par exemple pour un groupe hydroxy phénolique sous forme de groupe benzyloxy, pour un groupe hydroxy aliphatique sous forme d'un reste tétrahydropyrannyloxy et pour un groupe amino sous forme d'un groupe acylamino ou phtalimido, et de trans-20 former ensuite tout groupe protégé éventuellement présent en substituant désiré, par exemple le groupe benzyloxy en groupe hydroxy, par exemple par hydro-, génolyse, le groupe tétrahydropyrannyloxy en groupe hydroxy, par exemple par hydrolyse , et un groupe - · 25 amino protégé en groupe amino libre , par exemple iti par hydrolyse acide ou par hydrazinolyse.

A partir du mélange réactionnel, on peut isoler et purifier selon les méthodes connues les composés de l'invention ainsi obtenus.

30 Les composés de l'invention peuvent exister sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel. Normalement, les formes libres sont neutres, sauf si des substituants ionisables sont présents. Les composés 26 peuvent exister sous forme de sels, par exemple lorsqu'ils comportent un substituant ionisable tel qu'un groupe ami no ou hydroxy phénolique.. Les composés sous forme libre peuvent être transformés en sels selon les - 5 méthodes connues et inversement. Les acides appropriés + pour la formation de sels d'addition d'acides comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide p-toiuènesulfonique et l'acide méthanesulfonique.

Les bases appropriées pour la formation de selsanio-10 niques comprennent l'hydroxyde de sodium ou de potassium.

Lorsque les substituants aux positions 2 et 6 et/ou aux positions 3 et 5 du reste 1,4-dihydropyridi-nyle sont différents, l'atome de carbone en position 4 est asymétrique. Un tel composé peut donc exister 3 15 sous forme de racêmique ou sous forme d'énantiomères individuels.

Les isomères optiquesindividuel s peuvent être obtenus selon les méthodes connues.

Les produits de départ peuvent être obtenus 20 selon les méthodes connues, par exemple par cyclisation directe en 1,4-dihydropyridine.

Lorsqu'on ne décrira pas en détails la préparation d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé selon c · 25 des procédés connus ou de manière analogue à ceux décrits dans la présente demande.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et 30 sont non corrigées.

27

Exemple 1 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-di hydro-5-i so-propoxy-carbony1-2,6-diméthy1pyridine-3-carboxy1ate de 10-hydroxydécyle (estérification de Γimidazolide avec 5 l'ai cool)

On chauffe pendant 2 heures à une température du bain d'huile de 120° un mélange de 5,2 g de 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-(1H-imidazο1 -1-ylcarbonyl)-2,6-diméthy1pyridine-3-carboxy1ate d'iso-10 propyle et de 44,5 g de dêcane-diol-1,10. Après re-froidissement, on ajoute de l'éther au mélange réactionnel; l'excès de dëcanediol-1,10 se sépare par ? cristallisation. Après filtration et évaporation de l'éther sous pression réduite, le produit est chroma-15 tographié sur gel de silice sous faible pression en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'éther comme éluant. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile.

20 Spectre RMN: (CDCl^) S (ppm) : 0,97(3H,d,J = 6Hz)‘‘, 1,22 (3H,d,J = 6Hz), 1,15-1,65(16H,m), ca. 2,32(6H,2s), 3,63 (2H,t,J = 6Hz), 3,99(2H,m), 4,91(1H ,m,J = 6Hz), 5,48(lH,s), 5,92(lH,s), 7,3(2H,m), 7,62(lH,m).

Exemple 2 __ · 2 5 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-iso- propoxycarbonyl-2,6-dimëthylpyridine-3-carboxylate de 10-(N-benzylméthy1amino)-décyle (amination directe du mêsylate )

Dans 50ml d'éther, on dissout 4,6 g de 4-(2,1,3-30 benzoxadiazol-4-yl )-l ,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl- 2,6-diméthy1pyridine-3-carboxylate de 10-méthanesulfo-nyloxydécyle et 2,2 ml de N-benzylmëthylamine , on évapore la solution à siccitë sous pression réduite 28 et on chauffe le résidu pendant 3 heures à 80°.

On dissout ensuite le mélange réactionnel dans de . l'éther, on lave la solution avec de Γhydroxyde de sodium IN froid, on sèche la phase êthérëe sur 5 sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité sous pression réduite. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange 19:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol comme éluant. On obtient ainsi le 10 composé du titre (base libre:sous forme d'une huile; ch 1orhydrate: sous forme amorphe).

Spectre RMN de la base (CDCl3)£(ppm): 0,98 (3H,d,J = 6Hz),1,25(3H,d,J = 6Hz), 1,15-1,8(16H,m), 2,2(3H,s), 2,34(6H,s), 2,25-2,45(2H,m), 3,5(2H,s), 4,0(2H,t,J = 6Hz), 4 15 4,92(lH,m,J = 6Hz), 5,48(lH,s), 5,98(lH,s), 7,2-7,7(8H,m).

Le mësylate, utilisé comme produit de départ, est obtenu en faisant réagir à 0° 4,3 g du composé de l'exemple 1 et 4,3 ml de N-éthy1diisopropylami ne dans 90 ml de chlorure de 20 méthylène avec 1,0ml de chl orure de mêthanesul fonyle ajouté goutte à goutte et en agitant le mélange résultant pendant 90 minutes dans un bain de glace.

La solution est ensuite lavée avec une solution froide d'acide chlorhydrique 2N et la phase organique 25 est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous & pression réduite.

Exemple 3 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l, 4-dihydro-5-isopropoxy-carbonyl-2,6-di méthylpyri di ne-3-carboxylate de 30 1Q-aminodécyle ( amination du mésylate en passant par le dérivé phtalimido)

Dans 44 ml de dimëthylformamide, on dissout 2,2 g de 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro- 29 5-isopropoxycarbony1-2,6-diméthylpyridine-3-carboxy-late de 1O-mëthanesulfonyloxydécyle, on ajoute 2,2 g de phtalimide potassique et on agite le mélange pendant 3 heures à une température du bain de 80°.

5 On refroidit ensuite la solution , on la filtre, on la lave avec 100 ml de chlorure de méthylène, on purifie le filtrat par 8 extractions avec une solution froide d'acide chlorhydrique 2N et on l'évapore à siccité sous pression réduite. Le produit est 10 Chromatograph!é sur gel de silice sous légère pression en utilisant de l'éther comme êluant.

Dans 40 ml d'éthanol, on dissout le 4-(2,1,3-“ benzoxadiazol-4-y1)-l,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl- 2,6-diméthylpyridine-3-carboxylate de 10-phta!imido-15 décyle résultant (obtenu sous forme d'une huile), on ajoute 1,0 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe la solution àl'êbullition au reflux pendant 30 minutes. Après filtration et lavage avec du chlorure de méthylène, on extrait la solution avec de l'eau 20 refroidie avec de la glace et on évapore la phase organique à siccité sous pression réduite.

Le produit est chromatographie sous légère ^ pression sur gel de silice en utilisant un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et de méthanol (contenant ' 25 de l’ammoniac) comme éluant. On obtient ainsi le r composé du titre (F = 102° après cristallisation dans 11 éther).

Exemple 4 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-i sopropoxy-30 carbonyl-2,6-diméthylpyri di ne-3-carboxylate de 10-[3-(4-hydroxy-3-i odophényl)-l-oxo-propylaminoldécyle (ami dation de 1‘amine)

On chauffe, pendant 30 minutes à une tempéra- 30 ture du bain de 120°, une solution de 0,5 g de 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl- 2,6-diméthylpyridine-3-carboxylate de 10-aminodécy1e et de 0,4 g de 3-(4-hydroxy-3-iodophényl)-propionate 5 de N-hydroxysuccinimide dans 15 ml de dioxanne. On * refroidit ensuite la solution , on la dilue avec du chlorure de méthylène et on l'extrait avec une solution aqueuse froide, saturée en bicarbonate de sodium.

On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, 10 on l'évapore à siccité sous pression réduite et on chromatographie le produit sur gel de silice sous faible pression en utilisant un mélange 49:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol comme éluant.

On obtient ainsi le composé du titre (produit amorphe). ï 15 Spectre RMN (CDClj) S (ppm): 0,99(3H,d,J = 6Hz), 1,1-1,9(19H,m), 2,35(6H,s), 2,43(2H,t,J = 7Hz), 2,9(2H,t,J = 7Hz), 3,23(2H,q,J = 5Hz), 4,02(2H,t,J = 6Hz), 4,96(lH,m,d = 6Hz), 5,53(lH,s), ca. 5,62(lH,large), ca. 6,55(2H, large),· 6,9(lH,d,J = 8Hz), 7,l(lH,2d,J = 8Hz et 2Hz), 7,25 - 7,75(4H,m).

20 Exemple 5 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-i sopropoxycarbonyl -2,6-dimëthylpyri dine-3-carboxyla te de 10-ben-* zoyloxydécyle (acylation de l'alcool) A une solution de 2,2 g du composé ;r ' 25 de l'exemple 1 et de 1,3 g de N-éthy 1 di i sopropyl ami ne ^ dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 20° 1,2 g de chlorure de benzoyle et on agite la solution pendant 1 heure à 40°. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'éther, on le lave successivement 30 avec de l'eau, de l'hydroxyde de sodium IN et de l'acide chlorhydrique IN, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et 3 31 d'éther comme éluant. On obtient ainsi le composé du titre (produit amorphe).

Spectre RMN ( CDC13) fc»( ppm) : 0,99(3H,d,J = 6Hz), 1,02 - 1,9 (19H,m), 2,35(6H,s), 3,99(2H,t,J = 6Hz) ,4-,33(2H,t,J = 6Hz), * . 5 4,93(lH,m,J = 6Hz), 5,5 (lH.s), 6,08(lH,s), 7,15 - 8,15(8H,m).

Exemple 6 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-isopropoxy-carbony1-2,6-diméthylpyridine-3-carboxylate de 10-(N-benzylméthylamino)-décyle (estérification de l'imida-10 zolide avec 1'aminoalcool )

On chauffe, pendant 16 heures au reflux, une solution de 4 g de 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 1,4-di hydro-5-(1H-i mi dazol-1-y1carbony1)-2,6-di méthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle et de 7,0 g de 15 10-(N-méthylbenzylami no)dëcane-1-ol dans 150 ml de dioxanne. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite et on chauffe le résidu pendant 3 heures à 80°. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant 20 un mélange 19:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol comme éluant. On obtient ainsi le composé du titre (base libre : huile; chlorhydrate : produit amorphe). Sprectre RMN : voir exemple 2 .

L'aminoalcool, utilisé comme produit de c 25 départ, est obtenu comme suit : a) A une solution de 20 g de décanediol-1,10 et de 20 ml de N-éthyldiisopropylamine dans 800 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte à 30° une solution de 4,5 ml de chlorure 30 de méthanesulfonyle dans 60 ml de chlorure de méthy lène et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On obtient le méthanesulfonate de 10-hydroxydécyle (F = 48°, après chromatographie 32 sur gel de silice en utilisant un mélange 2:1 de chlorure de méthylène et d'éther comme éluant , et cristallisation dans l'éther).

b) On chauffe à 80° pendant 2 heures un mélange de 5 8,5 g du mésylate obtenu sous a) ci-dessus et de 12,3 g de N-méthy1benzylami ne . On obtient ainsi le 10-(N-méthylbenzylamino)décane-l-ol (huile ; apres chromatoraphie sur gel de silice en utilisant 1'éther comme ëluant).

10 Exemple 7 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-di hydro-5-i sopropoxy-carbonyl-2,6-diméthy1pyridine-3-carboxylate de 10-méthoxy-décy1e (éthérification du mésylate)

On fait réagir 2,3 g de 4-(2,1,3-benzoxadiazol-15 4-yl)-l,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimêthyl-pyridine-3-carboxylate de 10-méthanesulfonyloxydécyle dans 30 ml de méthanol avec 0,5 g de mëthylate de potassium et on chauffe le mélange pendant 4 heures à la température du reflux. Après évaporation à siccité 20 sous pression réduite, on dissout le produit dans de l'éther, on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique IN, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on 1'évapore à siccité. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel 25 de silice en utilisant un mélange à parts égales d'éther et d'hexane comme éluant. On obtient ainsi le composé du titre (huile).

Spectre RMN (CDC13)i>(ppm): 0,98(3H,d,J = 6Hz), 1,1-1,9 (19H, m), 2,32(6H,s), 3,35(3H,s), 3,39(2H,t,J = 6Hz), 4,0 30 (2H,t,J = 6Hz), 4,95(1H,m,J = 6Hz), 5,5(lH,s), 6,3(lH,s), 7,2 - 7,8(3H,m).

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Les composés de l'invention se signalent par * d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.

s 5 Les composés de l'invention exercent des effets caractéristiques des antagonistes du calcium.

Ils exercent un effet myorelaxant prononcé, en particulier sur les muscles lisses, comme il ressort de la vasodilatation et de la baisse de la pression sanguine 10 dans les essais classiques. C'est ainsi par exemple que dans l'essai aux microsphères effectué chez le chat anesthésié selon la méthode décrite par R. Hof et col!., dans Basic Res. Cardiol 75, 747-756 ( 1980) et Tb_ 630-638 (1981) et par R. Hof et col!. dans J. Cardiovasc. Phar-15 macol.4, 352-362 (1982) , on observe une dilatation des vaisseaux coronaires, une augmentation du flux sanguin dans les muscles squelettiques et une baisse de la pression sanguine, après administration des composés de l'invention par voie intraveineuse à des doses 20 comprises entre environ 3 et environ 300 jtig/kg, par exemple d'environ 10 à environ 100 pq/kg.

On observe également une baisse de la pression sanguine chez le rat éveillé spontanément hypertendu selon la méthode décrite par M. Gerold et coll. dans w 25 Arznei mi ttel forschung Jjî, 1285 (1968) après adminis- tration des composés d'e l'invention par voie orale à des doses comprises entre environ 1 et environ 10 mg/kg. C'est ainsi que le composé de l'exemple 2 provoque une baisse de la pression sanguine de 40% 30 après administration par voie orale à une dose de 3 mg/kg. Les composés ont une plus longue durée d'action que les substances de référence connues et sont appropriés, par exemple, pour une seule administration quo- 41 s tidienne. Les composés sont également particulièrement bien absorbés par voie orale.

Grâce à ces propriétés, les composés de « l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique * * 5 comme antagonistes du calcium pour la prévention v et le traitement - des insuffisances coronaires, par exemple de l'angine de poitrine, - des troubles de la circulation, par exemple dans les 10 membres, tels que la claudication intermittente et les spasmes, par exemple des muscles du côlon, - de l'asthme, par exemple de l'asthme consécutif à 1'effort.

» - de 1'hypertension.

15 Les composés de l'invention exercent également une action vasodi1atatrice sur les vaisseaux capillaires de la zone carotidienne; il en résulte un effet antagoniste sur l'effet vasoconstricteur exercé par la sérotonine et une inhibition des troubles qui y sont 20 associés. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement des migraines * et des céphalées vasculaires telles que les algies vasculaires de la face, spécialement pour le traitement u 25 thérapeutique d'intervalle (prévention) de la migraine.

^ Pour cette indication, les composés préférés sont ceux : ayant un effet relativement modéré sur la pression sanguine et sur les vaisseaux sanguins périphériques.

Pour les utilisations thérapeutiques indi-30 quëes ci-dessus, les composés de l'invention seront administrés â une dose quotidienne comprise entre environ 1 mg et environ 200 mg avantageusement administrée, par exemple par voie orale, en doses 42 fractionnées 1 à 3 fois par jour sous forme de doses unitaires comprenant chacune entre environ 0,3 mg et environ 200 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée. Un exemple de dose 4. > 5 quotidienne est compris entre environ 5 mg et * environ 50 mg.

ï» Les composés des exemples 2, 5, 14, 29 et 41 sont préférés, en particulier ceux des exemples 2 et 14.

10 Pour la prophylaxie et le traitement de la migraine et des céphalées vasculaires, les composés préférés sont ceux dans lesquels Q représente un ^ reste 2,1,3-benzothiadiazolyle.

£ Les composés de l'invention peuvent être £ 15 administrés sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, de préférence un sel d'addition d'acide. De tels sels exercent le même ordre d'activité que les formes libres et sont préparés sleon les méthodes habituelles.

20 L'invention comprend donc un composé de l'invention, sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour * l'utilisation comme médicament, notamment pour l'uti- A lisation comme antagoniste du calcium.

w v 25 L'invention comprend également un médicament >_ contenant , comme principe actif, un composé de l'invention sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

En tant que médicaments, les composés de 30 l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement accep- 43 £ table. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles

A

et se présenter par exemple sous forme de capsules, u e 5 appropriées par exemple pour l'administration sublin- x guale, ou de comprimés.

y s* t λ w

V

Claims

44
1.- Les 1,4-dihydropyridinés répondant à la formule I * if5 Q A(I) C00-AR4 4 î' R1 10 dans 1aquel1e û. représente l'hydrogène, un groupe cycloalkyle en Cg- ς 15 Cj ou un groupe alkyle en C-|-Cg éventuellement substitué, R9 et R représentent chacun , indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-j-Cg, R^ représente un groupe alkyle en C1_C12 ou possède, 20 indépendamment de -AR^, l'une des significations indiquées ci-dessous pour -AR^ y compris les conditions le concernant, . R^ représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C1~C12 • ou un reste -OCORg, -NR^Rg ou -Nq, dans lesquels j, " 25 signifie un groupe alkyle en C^-Cg, un groupe phényle, phénylalkyle en ou bis-phényl- alkyle en C^^'C-jg.le ou les noyaux benzéniques de ces trois derniers groupes pouvant éventuellement porter un,deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes 30 ayant un nombre atomique de 9 à 53 et les groupes hydroxy, alkyle en et alcoxy en un reste hétêroarylique à 5 chaînons contenant 45 1 hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est T azote, T oxygène ou le * soufre, ou un res :e hêtéroarylique à 6 chaînons v “ 5 contenant de 1 à 4 atomes d'azote, ^ * ^ signifie l'hydrogène ou possède l'une des signi- - fications indiquées ci-dessus pour Rg, Rg signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cg ou un reste -CORg où Rg a la signification donnée 10 ci-dessus pour Rg, signifie un hétérocycle à 5, 6, ou 7 chaînons qui peut éventuellement contenir, lorsqu'il est “i saturé et à 6 ou 7 chaînons, un autre hétéro- ^ atome choisi parmi l'oxygène, le soufre et =NR^g 15 où R,» signifie l'hydrogène ou possède l'une des w I J significations indiquées ci-dessus pour Rg, A représente un groupe alkylène en ^"C-j^et Q représente un système cyclique condensé totalement insaturé à caractère aromatique ayant au total 20 au moins 2 hétéroatomes cycliques différents, A devant représenter un groupe alkylène en lorsque R^ signifie un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C-j-Cg, , un reste tel que défini ci-dessus ou un reste * -NR^R^ °ù R7 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle * 25 en 0,-0,,, un groupe phényle non substitué ou un groupe phénylalkyle en C7-C10 non substitué et , _ Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-|-Cg> et les sels d'ammonium des composés dans lesquels R^ est l’un des groupes amino tertiaires définis 30 ci-dessus pour R^ et quaternisé par un groupe de formule AlkY où Alk signifie un groupe alkyle en et Y le reste d'un acide, sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel. * A. F ! 46
2.- Le 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl )-l ,4-di hydro-5-i sopropoxycarbony1-2,6-diméthy1pyridi ne-3-carboxylate de 10-(N-benzylmëthylamino)-dëcyle,sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel. b , 5 3.- Le 4-( 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-yl )-l ,4- > di hydro-5-i sopropoxycarbonyl-2,6-diméthylpyri di ne-3- X carboxylate de 10-[4-(diphénylméthyl )pipérazinyl )] dëcyle, sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel. 10 4.- Procédé de préparation des 1,4-dihydro- pyridines définies à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme de façon appropriée un composé correspondant de formule II k Q ζ,'0ε_ίιΓ0'ζ (ii) «1 20 dans laquelle , R^, Rg et Q ont les significations indiquées à la * revendi cati on 1 , $ 1 représente un groupe réactif et /* * 25 Z' représente un groupe réactif ou possède l'une des v significations indiquées à la revendication 1 pour -or3. et on récupère les composés ainsi obtenus sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel. 30 5.- Les 1,4-dihydropyridinés spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 3 sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme Μ i» 47 médi caments. 6. ~ Les 1,4-dihydropyridinés spécifiées à Tune quelconque des revendications 1 à 3 sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceu- 5 tiquement acceptable, pour l'utilisation comme anta- ·. gonistes du calcium.
7. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, une 1,4-dihydropyridine telle que spécifiée à Tune quelconque des revendica- / 10 tions 1 à 3 sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
8. Une composition pharmaceutique, carac- {. tërisëe en ce qu'elle contient une 1,4-di hydropyri di ne telle que spécifiée à Tune quelconque des revendications 15 113 sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable , en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement accep-table.
9. Produits et procédés en substance comme 20 ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités. Λ ' 4